临床试验分期

1、药 物 临 床 试 验 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统 性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/ /或其他药效学方面的作用、 不良反应和/ /或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和 有效性。药物临床试验一般分为 I I、IIII、山、IVIV 期临床试验和药物生物等 效性试验以及人体生物利用度。 概述 药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临 床试验需要多种专业技术人员的合作。 一个好的临床研究队伍不仅应包括医 学、 药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业 的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥

2、这些人员的作用，他们应当充 分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床 研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临 床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等， 药物临床研究与 一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲, 一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和 正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原 则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。 概括地讲，所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：伦理道德原 则；科学性原则；GCPGCP 与现行法律

3、法规。 分期试验 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期， 又称为早期人体试验。I I 期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一 般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物 代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给 药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验（clinicclinical toleranee testal toleranee test） 是在经过详细的动物实验 研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最 大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验

4、，为确定 IIII 期临床 试验用药剂量提供重要的科学依据。 人体药代动力学研究（clinicalclinical pharmacokineticspharmacokinetics） 是通过研究药物在 人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为 IIII 期临床试验给药 方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人 体内的含量随时间变化的动态过程， 这一过程主要通过数学模型和统计学方 法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的 浓度（如血液中的浓度）有关。 I I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药 物于少数（10?

5、10010?100 例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而 言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益 反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志 愿者在研究期间住院，每天对其进行 24h24h 的密切监护。随着对新药的安全性 了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验 IIII 期临床试验为治疗作用初步评价阶段。 其目的是初步评价药物对目标 适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 IIIIII 期临床试验研究设计和给药 剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采 用多种形式，包括随机

6、盲法对照临床试验。 本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物 作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对 药物疗效的影响进行研究；确定 IIIIII 期临床试验的给药剂量和方案；获得更 多的药物安全性方面的资料。 III期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗 作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分 的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多样本量有助于获取更丰 富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处 / /风险进行评估，为产

7、品 获批上市提供支撑。 该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验(ran dom co ntrol ran dom co ntrol trial, RCT)trial, RCT) 。临床试验将对试验药物与安慰剂(不含活性物质) 或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。 IIIIII 期临床试验的目标是：增加患者接触试验药物的机会，既要增 加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理 想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全 性。 该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。 IV期临床试验 一种新药在获准上市后，仍然需要

8、进行进一步的研究，在广泛使用条件 下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“ IVIV 期临 床试验”。 在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的病人进行的 药品评价，病人是经过严格选择和控制的，因此有很多例外。而上市后，许 多不同类型的病人将接受该药品的治疗。 所以很有必要重新评价药品对大多 数病人的疗效和耐受性。在上市后的 IVIV 期临床研究中，数以千计的经该药 品治疗的病人的研究数据被收集并进行分析。 在上市前的临床研究中因发生 率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。 这些数据将支持临床试验中 巳得到的数据，可以使药厂让医生能够更好地和更可靠地认识到该药

9、品对 “普通人群”的治疗受益- -风险比。 正规的 IVIV 期临床试验是药品监管部门所要求的，其研究结果要求向药品 监管部门报告。但是新药的开发厂商，特别是其市场拓展或销售为了促销的 目的往往会组织一些所谓的播种研究(seedi ng study)seedi ng study)或市场研究 (marketi ng trial),(marketi ng trial), 主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品 并鼓励医生处方，为此，他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较， 这样的研究往往在试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范和 科学，在许多国家是被药品法规明令禁止的。 进行

10、上市后研究的另一目的是进一步拓宽药品的适应症范围。在产品许 可证中清楚地限定了药品的适应症， 该药品也可能用于除此之外的其他适应 症，但必须首先有临床试验的数据。例如，一种治疗关节炎疼痛的新药，可 进行用其治疗运动损伤、背痛、普通疼痛等的临床试验来拓宽其适应症范围。 如果这些试验表明在治疗这些病症时确实有效，那么就可以申请增加该药品 的适应症。这种研究就拓宽了药品的使用范围，从而可以增加该药品潜在的 市场和销售额。在有的国家将这种新适应症的临床研究也归为“ IVIV 期临床 试验”，但也有国家将其称为“IIIIII 期临床试验 B” (Phase IIIB)B” (Phase IIIB), ,

11、 那么 相应的第一适应症的 IIIIII 期临床试验就被称为“ IIIIII 期临床试验A (Phase IIIA)(Phase IIIA)。 生物等效性试验 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物 的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和 速度有无统计学差异的人体试验。 准备条件 进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周 密考虑该试验的目的及要解决的问题， 应权衡对受试者和公众健康预期的受 益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合 科学和伦理要求。 进行临床试验前，必须提供试验药物的临床前研究资

12、料， 包括处方组成、 制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床 试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验 有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合药品生产质 量管理规范。 所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经 过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽 查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议 4 ? ?。 药物临床试验的准备条件概括如下： 获得 CFDCFD/ /审批的药品临床试验批件 符合规范的药检报告 内容齐备的研究者手册 具有资格的药物临床研究机构 合格的研究人

13、员 规范化设计的新药临床试验方案 制定可操作的标准操作规程（简称 SOPSOP 规范内容 法规规范 为了促进各国临床试验规范化的发展，19961996 年在日本召开的 ICHICH 会议制 订出了第一个 ICHICH 文件，这个文件不仅将美国、欧洲和日本的法规结合在一 起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。ICH ICH 文件是全球性的临床试验指导原则。在规范化法规的指导下，临床试验既保 护了受试者的安全，又科学地证明了新药的有效性。 19981998 年 3 3 月 2 2 日，中华人民共和国药品临床试验管理规范（试行）出 台，于 19991999 年 9 9 月

14、1 1 日正式实施。又于 20032003 年 9 9 月 1 1 日重新颁布并改名为 药物临床试验质量管理规范。我国药品临床试验管理规范的制定，也参 照了 WHOWHO 世界卫生组织）和 ICHICH 的临床试验指导原则，其中各项要求基本实 现与国际接轨。这一规范的颁布，必将促进我国药品临床试验尽快达到国际 水平，推动我国的新药尽快走向世界。 程序规范 1.1. 新药临床研究必须由国家食品药品监督管理总局（简称 CFDACFDA 审查 批准。 2.2. 必须在国家食品药品监督管理局认可的“药物临床试验机构”进行。 3.3. 必须由有资格的医学专家主持该项临床试验。 4.4. 必须经独立伦理委

15、员会的审查批准， 确认该项研究符合伦理原则，并 对临床试验全过程进行监督以及确保受试者的合法权益。 5.5. 所有患者参加新药临床研究前，都有充分的知情权，并签署知情同意 书。 6.6. 抗肿瘤药物的临床研究，通常选择经常规标准治疗无效的患者。 7.7. 进行临床研究的新药应免费提供给受试者。 受试者保障 为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家 食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药 专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别 的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。 试验方案需经伦理委员会审议同意并

16、签署批准意见后方可实施。在试验 进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不 良事件，应及时向伦理委员会报告。在药物临床试验的过程中，必须对受试 者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权 益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意 书是保障受试者权益的主要措施。 重要意义 对于药品来说，临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床 前研究也很重要，因为他们都是新药开发中不可缺少的环节），因为药品的 最基本属性-有效性及安全性最终都是靠它检验的。据统计，国外研究一个 一类新药从基础研究开始直到获得承认、生产上市，一般需要

17、 1010 年以上的 时间，每个新药的平均开发费用约为 1212 亿美元，而其中，所花的费用及时 间 70%70%以上是花在临床研究上，可见临床试验的重要性。 新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验动物不同有 所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面，在动物 和人体上的毒性反应亦有所不同。可以说，无论从有效性和安全性，还是从 资金投入上讲，临床试验都非常重要。一个新药的确定，最终还是需要依靠 人做试验。所以，临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防 止生产无效甚至有害的药品。 存在问题 体制改革 从上世纪中叶起，随着医学和行为学研究中许多问题的不断发现

18、，保护 医学研究受试者逐渐进入公众视野。 其中最着名的莫过于美国“塔斯基吉梅 毒试验”。自 19321932 年起，美国公共卫生署以免费治疗梅毒为名，将 500500 名 完全不知情的非洲裔黑人当做试验对象，秘密研究梅毒对人体的危害。实际 上，这些受试者没有得到任何治疗。这一项目直到 19721972 年被媒体曝光才终 止。当时，参与试验的患者中已有 2828 人直接死于梅毒，大约 100100 人因梅毒 并发症而死亡，4040 人的妻子受到传染，1919 名子女在出生时就染上梅毒。 19641964 年公布的赫尔辛基宣言则被视为临床研究伦理道德规范的基石。 其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进 行。” 中国现状 从世纪 9090 年代开始，中国药物临床试验项目剧增，一项研究涉及的受试 者少则几十名，多则上万名。数据显示，我国每年有 800800 多种新药进行人体 试验，涉及人群约 5050 万人。 而中国没有试药方