风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用东莞

1、风湿病相关骨质疏松与双膦风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用东莞酸盐应用东莞继发骨质疏松的常见结缔组织疾病继发骨质疏松的常见结缔组织疾病 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 干燥综合征 皮肌炎 强直性脊柱炎 混合性结缔组织病2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南 结缔组织病引发骨质疏松的因素结缔组织病引发骨质疏松的因素 细胞因子 性激素水平 制动作用 应用糖皮质激素治疗Clin Rheumatol(2003)22:213-217炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大 Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationRo

2、ss, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formationRA和SLE通过多个途径引起骨量的流失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨细胞： 聚集 、分化骨形成骨吸收Oxidized LDL明显增高明显增高骨量骨量丢失丢失SLERAIL-17 升高升高OPG下降下降 对对RANKL的活化的活化TNF-、 IL-1对破骨

3、细胞的直接作用对破骨细胞的直接作用破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化 结缔组织疾病导致骨密度下降结缔组织疾病导致骨密度下降Clin Rheumatol(2003)22:213-217结缔组织病人骨形成标志物结缔组织病人骨形成标志物血清骨钙素下降血清骨钙素下降Clin Rheumatol (2003) 22:213-217强直性脊柱炎病人骨形成标志物强直性脊柱炎病人骨形成标志物 骨保护素骨保护素(OPG)(OPG)水平下降水平下降The Journal of Rheunatology 2004;31:11类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高骨代谢标志物类风湿性关节炎N=1

4、84健康对照组N=118P值吡啶诺林52430.002脱氧吡啶诺林16130.001N-端肽 44370.009C-端肽I型胶原 1901510.024Rheumatology 2000;39;742-744糖皮质激素性骨质疏松症糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)(GIOP)v 1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1v 1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响21. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795.2.

5、 Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.糖皮质激素性骨质疏松症糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)(GIOP)1999年在Gardone Riviera举行的第一届国际GIOP会议才真正对GIOP有了一个总体的重视GIOP是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。2006年10月在Napolis举行的第五届国际GIOP会议上，对GIOP的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。糖皮质激素所致骨质疏松的

6、机理 早期造成骨形成减少的机制: 激素使RANKL活性增加; 补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加； 晚期造成骨形成减少的机制: 通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。 通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。 皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。Copyright 2006 American Society for

7、Clinical InvestigationKrishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209Elements of Wnt/beta-catenin signalingCopyright 2006 American Society for Clinical InvestigationKrishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209Wnt/beta-catenin signaling regulates osteogenesis through multiple mecha

8、nisms糖皮质激素所致骨质疏松的机理 Bone. 2001;29(6):498-505 Bone. 2001;29(6):498-505 性激素合成和分泌性激素合成和分泌钙重吸收钙重吸收PTHPTH敏感性敏感性钙吸收钙吸收吞噬吞噬代谢代谢增殖增殖增殖增殖骨吸收骨吸收骨质疏松骨质疏松GIOPGIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 胶原 I -1整合

9、素 胶原酶 3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1： 核心结合因子Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax： Bcl-2相关X蛋白u糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成骨吸收骨骨量量丢丢失失GIOPGIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力u糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成骨吸收骨骨量量丢丢失失GIOPG

10、IOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF： 胰岛素样生长因子；IGFBP： IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF： 肝细胞生长因子RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 护骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类 IGF-1 IGF-II 受体 IGFBPs-3,4,5 IGFBP-rPs HGF骨粘连蛋白(oste

11、onecti) PGE2 RANKL CSF-1 OPG PGHS-2u糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成骨吸收骨骨量量丢丢失失GIOPGIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响 肠钙吸收 尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢（ iPTH）骨钙丢失骨钙丢失Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.u长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素GIOPGIOP的骨骼外机制：对体内

12、激素的影响的骨骼外机制：对体内激素的影响1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61. u性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1u糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3 促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH） 雌二醇 睾酮雄烯二酮 睾酮 雌酮糖皮质激素糖皮质激素通过多个途径引起骨量

13、的流失糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡影响骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨细胞：聚集 、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径骨骨外外主主要要途途径径骨量骨量丢失丢失主要内容主要内容 风湿病相关风湿病相关OP的发生机制及流行病学的发生机制及流行病学 GIOP防治指南解读及防治现状分析防治指南解读及防治现状分析 双磷酸盐进化与应用评价双磷酸盐进化与应用评价糖皮质激素治疗的常见并发症Ann Rheum Dis. 2002

14、Jan;61(1):32-6. 糖皮质激素提高骨质疏松的发病率徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.糖皮质激素应用者糖皮质激素应用者BMDBMD低于同龄和低于同龄和同性别人群的预计值（荟萃分析）同性别人群的预计值（荟萃分析）GC使用者的BMD占预计值百分比（%）van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.(50项研究,n=2305)(37项研究,n=1955)(15项研究,n=591)糖皮质激素治疗导致骨量流失糖皮质激素治疗导致骨量流失van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77

15、787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%31020mg/天天腰椎腰椎BMD流失流失(%)1210864200369121518212427303336(月月)最初6个月，剂量越大越明显骨折发生率与糖皮质激素用量成正比0.990.991.551.

16、551.771.772.592.592.272.275.185.180 01 12 23 34 45 56 6髋骨髋骨 椎骨椎骨骨折危险系数骨折危险系数2.5mg/2.5mg/日日2.5-7.5mg/2.5-7.5mg/日日7.5mg/7.5mg/日日J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000 必须重视必须重视GIOPGIOP的防治的防治糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗1 1年以上的骨质疏松发生率达年以上的骨质疏松发生率达30-50% 30-50% 糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1

17、.3-1.3-2.62.6倍倍然而：然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.中国中国GIOPGIOP诊治指南诊治指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每对于长期应用糖皮质激

18、素治疗的病人应每6-126-12月检测月检测BMDBMD一般措施：一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：基础药物治疗：钙剂和维生素钙剂和维生素D D联合使用联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRTHRT、降钙素、降钙素美国风湿病学会美国风湿病学会(ACR)GIOP(ACR)GIOP防治建议防治建议治疗治疗3

19、3个月个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）量）适当负重体育运动适当负重体育运动补充钙剂和维生素补充钙剂和维生素D D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值0T值 01.5T值-1.52确定一般措施的实施一般措施一般措施建议治疗方案3：阿仑膦酸盐（L）阿法骨化醇降钙素骨化三醇氯屈膦酸盐依替膦酸盐（L）激素替代治疗帕米膦酸盐利塞膦酸盐（L）无需重复检查BMD，除非需要使用非常高剂

20、量的糖皮质激素如果长期服用糖皮质激素，每隔1-3年检查1次BMD年龄65岁使用或计划口服糖皮质激素3个月无脆性骨折史BMD检查(DXA扫描，髋部椎骨)日本骨和矿物质研究学会GIOP诊治流程Nawata H, et al. J Bone Miner Metab, 2005, 23:105-9.一般措施 按照原发性骨质疏松症所推荐的生活方式、营养调整及运动随访观察 定期（每6个月或1年）进行BMD检查和胸椎、腰椎的X线检查药物治疗 1. 二膦酸盐为一线治疗药物 2. 活性维生素D3和维生素K2为二线治疗药物1 YAM：年轻人（20-44岁）平均骨密度2 使用10mg剂量激素的骨折危险性高，即使骨密

21、度较高（阈值,YAM90）3 老年人的骨折危险更高使用或计划口服糖皮质激素3个月脆性骨折史或治疗期间发生骨折否是BMD占YAM1比例80BMD占YAM比例80激素剂量相当于强的松龙5mg/d激素剂量相当于强的松龙5mg/d2一般措施随访3一般措施治疗ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d5md/d）并且）并且预计疗程预计疗程33月月 1 1 改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒烟和限制饮酒 2 2 参加负重锻炼参加负重锻炼 3 3 开始补钙

22、开始补钙 4 4 开始补充维生素开始补充维生素D D（活性或无活性形式）（活性或无活性形式） 5 5 在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女） ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d5md/d）的患者）的患者 14 14同前同前 5 5 如果性激素不足或临床需要，可进行性激素如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代治疗替代治疗 6 6 测量腰椎和测量腰椎和/ /或髋骨或髋骨BMDBMD BMD BMD不正常者（不正常者（T T值值1 1）应在医师指导下）

23、应在医师指导下应用二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作应用二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作为二线药为二线药 BMD BMD正常者，每年或每正常者，每年或每2 2年测量一次年测量一次BMDBMD主要内容主要内容 继发性骨质疏松的概要继发性骨质疏松的概要 风湿病相关风湿病相关OP的发生机制及流行病学的发生机制及流行病学 GIOP防治指南解读及防治现状分析防治指南解读及防治现状分析 双磷酸盐进化与应用评价双磷酸盐进化与应用评价主要内容主要内容 继发性骨质疏松的概要继发性骨质疏松的概要 风湿病相关风湿病相关OPOP的发生机制及流行病学的发生机制及流行病学 GIOPGIOP防治指南解读及防治

24、现状分析防治指南解读及防治现状分析 利塞膦酸盐应用评价利塞膦酸盐应用评价依替膦酸第一个上市的双磷酸盐依替膦酸第一个上市的双磷酸盐 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病 不足： 抗骨吸收活性弱； 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； 长期使用导致骨软化。Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264双膦酸盐的研发方向双膦酸盐的研发方向 抗骨吸收活性更强； 剂量更小，不良反应更少； 给药更方便。双膦酸盐的发展进程双膦酸盐的发展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、

25、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302双膦酸盐的化学结构决定活性强度双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHOlP-C-PP-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构l侧链侧链 R1 R1为为OHOH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强lR2R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T. John Marti

26、n,et al. Aust Prescr 2000;23:1302Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BPBP体内效力与其在体外的效力具有相关性）体内效力与其在体外的效力具有相关性）Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强唑来膦酸抑制

27、骨吸收的活性最强伊班膦酸盐伊班膦酸盐帕米膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的氯屈膦酸的16,70016,700倍倍帕米膦酸的帕米膦酸的850850倍倍伊班膦酸的伊班膦酸的4444倍倍羟乙二膦酸盐羟乙二膦酸盐利塞膦酸盐利塞膦酸盐双磷酸盐是双磷酸盐是FDA批准具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松药物批准具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松药物Graphic courtesy of Dr. E. M. Lewiecki.风湿性疾病患者骨质疏松症的诊疗流程分类分级治疗风湿性疾病患者骨质疏松危险因素及相关骨折咨询绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及7.530风湿病的初始治疗大剂量30100

28、亚临床型风湿性疾病的初始治疗超大剂量100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗冲击剂量250(1次或连续多日)危重或有生命危险的风湿病治疗糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及适应证3ACR：美国类风湿学会1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 1441532. Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 3.薛愉, 等. 上海医药.2012, 33(19): 25-31.45GCs在各种疾病中的应用25.821.417.216.17.35

29、.94.83.43.21.30.5051015202530COPD 哮喘哮喘 RA风湿性风湿性多肌痛多肌痛IBD器官器官移植移植关节炎关节炎结缔结缔组织病组织病SLE 结节病结节病 MS患者比例（患者比例（%）COPDCOPD： 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病RARA： 类风湿性关节炎类风湿性关节炎IBDIBD： 炎性肠病炎性肠病SLESLE： 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮MSMS： 多发性硬化病多发性硬化病美国健康管理组织（美国健康管理组织（HMOHMO）数据库，）数据库，30313031例使用相例使用相当于强的松当于强的松5mg5mg以上的糖皮质激素剂量至少以上的糖皮质激素剂量至少9090天

30、的天的患者患者2010ACR GIOP指南：对任何剂量、疗程3个月GC治疗的患者均需进行生活方式改善的建议和评估“因为不存在不增加骨质流失和骨折风险的因为不存在不增加骨质流失和骨折风险的GCGC剂量，所以建议对任何剂量，所以建议对任何剂量、预计疗程超过剂量、预计疗程超过3 3个月的患者进行生活方式改善的建议和评估个月的患者进行生活方式改善的建议和评估”*：钙和维生素D补充适用于任何疗程激素使用患者，而不仅仅是疗程3个月患者Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 推荐内容推荐内容证据水平证据水平

31、开始使用GC的建议和评估负重活动C戒烟C避免过量饮酒（2次/d）C钙和维生素D摄入的营养咨询C跌倒风险评估C基线双能X线吸收法（DXA）测量C血清25羟维生素D3水平C基础身高C现行脆性骨折评估C对开始或现用泼尼松5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C钙摄入（补充+饮食）1200-1500mg/d*A维生素D补充*AGC治疗中的监测考虑序列BMD检测C考虑每年血清25-OH-D3测定C每年身高测量C突发脆性骨折评估C骨质疏松药物依从性评估CGIOP：糖皮质激素性骨质疏松A A级：数据来源于多个随级：数据来源于多个随机对照研究（机对照研究（RCTRCT）或）或MetaMeta分析；分析；B

32、 B级：数据来源于单个级：数据来源于单个RCTRCT或非随机对照研究或非随机对照研究C C级：数据来源于共识、级：数据来源于共识、专家意见或病例研究专家意见或病例研究2010ACR GIOP指南：对预计疗程3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松药物治疗Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 任何剂量GC3个月有脆性骨折史高危中危低危任何剂量和疗程的GC5mgGC，1-3个月*；或任何剂量#，3个月骨质疏松药物治疗7.5mgGC3个月绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及50岁的男性有妊娠可能的

33、女性，*1-3个月和#3个月使用者的推荐尚无一致意见.双膦酸盐类是预防和治疗GIOP的一线药物 阿仑膦酸钠是骨质疏松治疗金标准，具有最高级别循证 抗骨吸收，对GCs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡也起到一定的抑制作用1 维生素D的补充是必要的但不足够 同时补充维生素D,可使阿仑膦酸钠获得更好的疗效2 单纯补充维生素D不能提高骨密度1. Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.2. 朱汉民,等.中国实用内科杂志, 2012,32（8）増录-9对于任何需要抗骨松治疗的患者，阿仑膦酸钠均具有A类推荐证据对预期使用或已接

34、受GC治疗的绝经后女性和大于50岁的男性的药物治疗推荐对具有脆性骨折史的绝经前女性及50岁的男性的药物治疗推荐推荐推荐证据级别证据级别推荐推荐证据级别证据级别低危患者低危患者阿仑膦酸钠，对于阿仑膦酸钠，对于7.5mg/d泼尼松泼尼松或或利塞膦酸钠，对于利塞膦酸钠，对于7.5mg/d泼尼松泼尼松或或唑来膦酸，对于唑来膦酸，对于7.5mg/d泼尼松泼尼松AAB1-3个月糖皮质激素个月糖皮质激素无生育力无生育力阿仑膦酸钠，如果接受泼尼松阿仑膦酸钠，如果接受泼尼松 5mg/d或或利塞膦酸钠，如果接受泼尼松利塞膦酸钠，如果接受泼尼松 5mg/d或或唑来膦酸，如果接受泼尼松唑来膦酸，如果接受泼尼松7.5m

35、g/d有生育力：（无充足数据支持推荐）有生育力：（无充足数据支持推荐）AAB中危患者中危患者阿仑膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素阿仑膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或或利塞膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素利塞膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或或唑来膦酸，对于唑来膦酸，对于7.5mg/d泼尼松泼尼松AAB3个月糖皮质激素无生育力阿仑膦酸钠，对于任何剂量或利塞膦酸钠，对于任何剂量或唑来膦酸钠，对于任何剂量或特立帕肽，对于任何剂量有生育力阿仑膦酸钠，如果泼尼松7.5mg/d或利塞膦酸钠，如果泼尼松7.5mg/d或特立帕肽，如果泼尼松7.5mg/dAABBACC高危患者高危患者阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠或或

36、利塞膦酸钠利塞膦酸钠或或唑来膦酸唑来膦酸或或特立帕肽特立帕肽AABBMazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.长期使用GC的风湿病患者，阿仑膦酸钠可显著增加各部位骨密度Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998; 339(5):292-299.48周、随机、双盲、安慰剂对照研究：477名需要接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗至少1年的17-83岁男性和女性患者，随机接受阿仑膦酸钠5mg或10mg或安慰剂治疗48周，主要研究终点为治疗48周后各组间腰椎骨密度自基线的变化百分率P0.00

37、1，与基线比较；P0.001，与安慰剂组比较；*P0.01，与基线比较；P0.01，与安慰剂组比较对长期使用GC治疗的各类人群，阿仑膦酸钠均显著增加其骨密度注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年阿仑膦酸钠对无长期激素使用史患者同样有效显著增加其骨密度腰椎

38、骨密度，g/cm2随机对照研究：将42例RA伴骨质疏松或骨量减少，且无GC服用史的患者随机分为2组，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、叶酸5mg/d和钙尔奇D600mg/d，治疗组加用阿仑膦酸钠70mg/w，2组共服用6个月。许蓓,等. 中国实用医药, 2011, 6(14): 9-11.无论何时介入，阿仑膦酸钠同样有效Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异阿仑膦酸钠对骨密度正常的高危人群同样有效治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1