二甲双胍-项目评估报告

1、项目调研报告项目名称：二甲双胍 报告撰写人：何彧 评估日期： 2016年11月 15日、二甲双胍简介二、国内已上市的二甲双胍制剂、申报注册一）背景二）国内二甲双胍制剂申报注册情况四、二甲双胍制剂的相关临床研究五、不同剂型单方制剂的区别一）已上市剂型对比二）二甲双胍新剂型六、不同组合复方制剂对比七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：.2.3.6.9.1.0.1.112一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用1、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征134、肿瘤145、预防糖尿病19二）文献或网络报道的其他作用191、促进青少年身高增加192、抗衰老193、减轻体重204、促进脑细胞生

2、长20八、总体分析.2.1.一）有利因素21二）不利因素21三）开发建议22九、参考文献：.2.2.、二甲双胍简介1二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年,欧盟正式批准二甲双胍用于治疗 10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物， 具有良好 的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一 线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均 推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。 二甲双胍是第一个被证明能预防糖 尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前

3、期人群发生二型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性， 但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍 的适应症。二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013 AACE旨南推荐有心血管获益证据的降糖药物。甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖； 减 少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物 I和线粒体氧化磷酸化，减少 atp合成，激活AMPK促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸 P氧化，减少脂肪合成， 从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高 P细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。表1共识中对糖尿病外

4、其他疾病获益的推荐:推存内容推 荐 等 级心血 管益 处二甲双胍具有明确的心血管保护作用，二甲双胍的治疗可减少新诊断的二型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病发生风险a降糖 外益 处二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱，主要是改善TG LDL-C及TC水平，对HDL-C改变不明显c二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显c二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（Pcos的适应证，但可以提高 Pcos患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干预

5、（一线治疗）失败或月经不规则且无c法应用避孕药（二线治疗）情况下的一种治疗药物二甲双胍的使用可能与 2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关二甲双胍医保：二甲双胍片（胶囊）甲双胍肠溶片（胶囊）是国家医保注：A：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐，有 证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比甲类品种，二甲双胍缓释片（胶囊）是国家医保乙类品种。复方制剂均未进入国 家医保，部分复方是地方医保品种。二甲双胍基药情况：片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g、0.5g，进入2012版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及

6、与其他口服 降糖药组成的复方制剂，单方制剂包括普通片或胶囊，缓释片或胶囊，肠溶片或 胶囊，复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍，格列奈类+二甲双胍，噻唑烷二酮类+ 二甲双胍，DPP-4抑制剂+二甲双胍四类，相关产品生产企业数量见下表。表2国内已上市二甲双胍制剂通用名1规格生产企业数量国产单方情况二甲双胍原料药17二甲双胍片0.25g1090.5g60.85g1二甲双胍胶囊0.25g2二甲双胍缓释片0.5g430.25g4二甲双胍缓释胶囊0.25g4盐酸二甲双胍肠溶片0.25g8二甲双胍肠溶胶囊0.25g50.5g1国产复方制剂情况磺脲类+二甲双胍二甲双胍格列本脲胶囊250mg/1.25mg17500

7、mg/2.5mg2二甲双胍格列本脲片250mg/1.25mg35250mg/2.5mg7500mg/2.5mg6二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg9500mg/2.5mg2二甲双胍格列吡嗪胶囊250mg/2.5mg3二甲双胍格列齐特片250mg/40mg2格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片15mg/500mg2进口单方情况二甲双胍原料药2二甲双胍片0.5g1二甲双胍缓释片0.5g1进口复方制剂情况噻唑烷二酮类+二甲双胍二甲双胍马来酸罗格列酮片500mg/2mg11g/4mg1DPP-4抑制剂+二甲双胍二甲双

8、胍维格列汀片850mg/50mg11000mg/50mg1西格列汀二甲双胍片50mg/500mg150mg/850mg1格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申报注册（一）背景2014年11月，CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录， 其中有二甲双胍 口服制剂（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂,发布重复药品品种目录是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制 度改革的重要举措，是调整药品审评审批策略的最新成果， 对引导社会投资和医药产业结构优化升级具有重要指导意义。 下一步，国家食品药品监督管理总局将 根据药品注册审批情况，继续完善药品注册信息发布制度

9、，有效引导药物研发的 立项和选题，将有限的资源向具有临床价值的创新药和临床急需仿制药的审评审 批倾斜，避免大量重复研发和资源浪费。申报二甲双胍单方制剂的品种，其承办日期有在2014年11月后的有6个（2010年至今有42个，对应32家企业），这些均未上市。该政策对申报数量未见明显影响。（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况国内新适应症申报情况：CDE上暂未查到二甲双胍用于糖尿病外的其他疾病 的适应症申报。由于二甲双胍制剂申报的信息多，仅查询整理了 2010年1月1日至今（2016年11月7日）的申报注册情况。2010年以来，二甲双胍制剂申报的适应症均为糖尿病，未见其他适应症；尽管已有大量二甲双胍单

10、方制剂上市，但 2010年以来仍有新申报的单方制剂获批临床，至今未见其产品上市；2010年以来，二甲双胍制剂的申报注册以复方制 剂为主，从作用机制上看包括 DPP-4抑制剂+二甲双胍、a -葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍、噻唑烷二酮类+二甲双胍、SGLT-2抑制剂+二甲双胍、磺脲类+二甲双 胍和格列奈类+二甲双胍等。恩格列净二甲双胍片只有进口申报，没有国内仿制。江苏恒瑞申报1.5类新药瑞格列汀二甲双胍片，2014年8月完成审评，未获 批临床；沈阳药科大学申报1.5类新药二甲双胍牛磺酸胶囊，2012年6月完成 审评，未获批临床。日本武田的阿格列汀二甲双胍片于 2013年2月获批临床，2015年10月

11、完成三期临床，但尚未见申报生产。从复方的组成类别上看DPP-4抑制剂+二甲双胍和磺脲类类+二甲双胍的数量 较多，从申报企业的数量上看格列奈类+二甲双胍（瑞格列奈+二甲双胍，产品已 有进口和国产上市）的数量最多，简单情况见下表，详细情况可点击表头超链接 进行查看。表3 2010年至今二甲双胍制剂申报注册情况类别名称国内是否已 有产品上市受理号数量申报企业数 量审评结论二甲双胍单 方制剂二甲双胍+硬 脂酸镁否21基本都已批 准临床控释片否11普通片疋106肠溶片44肠溶胶囊43缓释片1613缓释胶囊22肠溶缓释片否32DPP-4抑制 剂+二甲双胍阿格列汀二 甲双胍片否116日本武田已 批准临床，并

12、 完成三期，其他均为申报 临床，均已获 批利格列汀二 甲双胍片否183勃林格殷格 翰生产批件 在审评；其他 已批临床沙格列汀二 甲双胍片否83AstraZe necaAB生产在审 评，其他已批 临床维格列汀二 甲双胍片是125南京优科生 产批件在审 评，其他临床 已审评完毕， 但未见结论西格列汀二 甲双胍片是125广东东阳光 药业和北京 万生药业生 产批件已制 证完毕，但未 见是否批准，其他临床已 获批瑞格列汀二 甲双胍片否21恒瑞1.5类新 药未获批临 床a -葡萄糖苷 酶抑制剂+二 甲双胍阿卡波糖二 甲双胍片否53拜耳已批临 床，海正临床 未批准，哈尔滨科信必成 结论未见噻唑烷二酮 类+二

13、甲双胍吡格列酮二 甲双胍片是54均为申报临 床，均已获批SGLT2抑制剂+二甲双胍恩格列净二 甲双胍片否101勃林格殷格翰2013年获得临床批件，目前验证性 临床在审评坎格列净二 甲双胍片否621家临床获 批，1家临床 在审评磺脲类+二甲 双胍格列本脲二 甲双胍片是11书面发补格列吡嗪二 甲双胍片是43均已批准临 床格列美脲二 甲双胍片否116赛诺菲已批 生产，但未见 上市，其他已 批临床格列奈类+二 甲双胍瑞格列奈二 甲双胍片是6033除江苏恒瑞 外,基本均获得临床批件二甲双胍牛 磺酸胶囊否11沈阳药科大 学1.5类新药未获批临床四、二甲双胍制剂的相关临床研究在CDE登记的与二甲双胍相关的临

14、床试验共 36个，其中有13个是以二甲 双胍或其复方为试验药物，其他 23个是以二甲双胍为对照药开展的临床研究。表4以二甲双胍为试验药物开展的临床研究序号登记号试验状态药物名称试验通俗题目申报单位第一例受试者入组日期试验终止日期对应产品是否已在国内上市二甲双胍单方制剂的临床研究1 CTR20150886已完成盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-12-152016-01-07是2 CTR20150371已完成盐酸二甲双胍缓释片（悦达宁）盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-11-032015-11-19是3 CTR201

15、40002已完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司2013-10-082013-12-05否4 CTR20131607进行中 招募完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司2013-10-08未填写否5 CTR20160145进行中尚未招募盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片临床试验研究石药集团欧意药业有限公司2016-05-25否6 CTR20132364进行中尚未招募盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验北京赛诺源制药有限公司未填写未填写否7 CTR20132223进行中 招募中盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍肠溶片临床试验

16、研究深圳市中联制药有限公司未填写未填写否二甲双胍复方制剂的临床研究8 CTR20132231已完成利格列汀盐酸二甲双胍复方制剂评价利格列汀复方作为糖尿病初始治疗的有效性和安全性勃林格殷格翰2012-10-152014-06-03否9 CTR20140374已完成Empagliflozin12.5 mg/二甲双胍 850mg固定剂量复方片Em pagliflozin/二甲双胍复方片与单药联合服用的相对生物利用度研究勃林格殷格翰2014-06-042014-09-30否10CTR20130254已完成SYR-322MET Tablets阿格列汀和二甲双胍合用对糖尿病患者安全性有效性研究日本武田20

17、13-08-272015-09-02否11CTR20132709进行中 招募中盐酸二甲双胍格列本脲胃肠复合型胶囊肠复合型胶囊人体生物等效性研究方案北京华安佛医药研究中心有限公司未填写未填写否12CTR20131721进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否13CTR2013172C进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否五、不同剂型单方制剂的区别（一）已上市单方制剂剂型对比各种剂型制剂的主要区别在于:1、给药后溶出释放行为不同：普通片在胃内崩解释放，肠溶片

18、（胶囊）1；次胃排空到肠道后崩解释放，缓释片（胶囊）在胃肠道内缓慢地溶出、释放2、药代动力学行为不同：普通片在胃内溶出速度较快，肠溶片（胶囊）之，缓释片（胶囊）最慢，因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰 期等参数存在一定差异1；3、缓释片（胶囊）或肠溶片（胶囊）相对于普通片而言可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的依从性1;20%但吸收程度相50%食物对缓释片4、普通片与食物一起服用，吸收程度会降低，峰浓度下降，达峰时间延迟。口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低 似。盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用，吸收量大约增加 的血浆峰浓度和达峰时间无影响3。表5不同剂型制剂药代动

19、力学参数对比参数普通片2缓释片肠溶片生物利用度（50-60较普通片相对生物利 用度为：114.6 ± 8.15达峰时间（h）23.4 ± 0.853.13 ± 0.787峰浓度（ug /ml ）21.18 ± 0.3262.61 ± 0.857吸收半衰期（h）0.9-2.6消除半衰期（h）1.7-4.55.79 ± 3.0563.80 ± 0.997排泄肾肾3肾4日服用最大剂量2g2g32g4通常日服用次数2-3次1 次32-3 次4服药时间餐中或餐中即刻随晚餐单次服药3餐前4注：普通片的药代动力学参数来源于药品说明书，缓释

20、片和肠溶片源于文献。甲双胍新剂型二甲双胍本身生物利用度低，半衰期短，普通片需要大剂量反复给药，蓄积 可能会引起乳酸中毒。可以提高生物利用度、延长半衰期的剂型有1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的 316%，说明滴丸剂能提高苯巴比妥的生物利用度 37 。2、双层片：王素云等以HPMC作为骨架材料，制备不同释放速度的颗粒，利用双层压片技术将二甲双胍制成双层片，速释层能在1h内完全溶出，迅速达到有效的血药浓度，缓释层能够持续10h以上，兼得速效与长效的双重效果。二甲 双胍格列吡嗪双层缓释片， 二甲双胍体外释放符合 Higuchi 方程，而格列吡嗪的 体外释放符合零级方程 38 。六、不同组合复

21、方制剂对比1 、磺脲类 +二甲双胍：二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低肝糖输出，磺脲类 药物可促进胰岛素分泌， 两类药物联合， 作用机制互补 ，具有更全面针对二型糖 尿病病理生理缺陷的特点 1。可能也是这一原因，此类组合已上市和申报的数量较多。国内已上市的该类复方有 3 种组合， 对应多家生产企业， 该类组合无进 口品种。2、噻唑烷二酮类 +二甲双胍： 对于严重胰岛素抵抗， 二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低 HbAlc，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗，且有剂量依赖性趋势，但不良反应（体重增加、升高LDL-C）高于二甲双胍单用；罗格列酮/ 二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较，复合制剂降低 H

22、bAlc和空腹血糖更显著。故在 胰岛素抵抗严重，且排除两药的使用禁忌证时，可考虑二甲双胍联 合噻唑烷二酮类药物的治疗方案（I级）1。国内已上市的该类复方有吡格列酮+ 二甲双胍和罗格列酮 +二甲双胍，对应 2 家国产和 1 家进口。3、格列奈类 +二甲双胍： 格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂， 与二甲双 胍联用具有协同作用。 在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时， 可考虑选用格列奈类 +二甲双胍 1。国内已上市的该类复方只有瑞格列奈+二甲双胍， 1 家进口， 1 家国产。4、a -葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍：二甲双胍与a -糖苷酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖， 一项在中国二型

23、糖尿病人群中的对照研究显示， 二甲 双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用， 这两种药物都有一 定的胃肠道不良反应，联合用药有可能增加胃肠不适 1。拜耳申请的阿卡波糖 二甲双胍片于2013年12月获批临床，在CDE上未查到其临床研究的登记信息， 至今未见申请上市。浙江海正 2015 年申请阿卡波糖二甲双胍片临床研究未获批 准。国内无该类复方上市。5、DPP-4抑制剂+二甲双胍：二甲双胍联合 DPP-4抑制剂在降低空腹血糖、HbAlc、体重的幅度均强于两药单用，但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道 作用无统计学意义。二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的降糖疗

24、效相当， 但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物。由于DPP-4抑制剂上市时间较短，关于二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合用药的疗效和安全性， 还需要更多的研究验证 1 。目前国内上市和在研以 DPP-4抑制剂为基础的复方制剂，共有9种组合，其中6种是DPP-4抑制剂+二甲双胍,6 种中 2 种已上市（进口），分别为二甲双胍维格列汀片和西格列汀二甲双胍片。4种在研的分别为阿格列汀二甲双胍片、利格列汀二甲双胍片、瑞格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片。 非二甲双胍的组合为依帕列净利格列汀片， 恩 格列净利格列汀片，西格列汀辛伐他汀片，目前国内均未上市。6、SGLT-2+二甲双胍

25、：一项Meta分析结果显示，SGLT-2抑制剂联合二甲双胍组较单用二甲双胍组能更有效地改善糖化血红蛋白水平、 空腹血糖水平， 减轻 体重，降低收缩压水平、舒张压水平；增加了发生生殖系统感染的风险，但在发 生低血糖的风险、 泌尿系统感染的风险、 常见不良反应的风险及至少发生一次严重不良事件的风险方面差异无统计学意义。说明SGLT-2抑制剂联合二甲双胍是一种安全且有效的治疗二型糖尿病的降糖方法， 但上述结论尚有待开展更多大样 本、高质量的研究予以证实8。经查询，国内已上市的和申报的SGLT-2复方制 剂都是加的二甲双胍。七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：关于二甲双胍，网络报道了很多降糖外的其他作

26、用， 现将这些作用整理如下：(一)二甲双胍专家共识中提到的其他作用1、高脂血症有利观点:(1)国外多项研究显示，二甲双胍可显著降低二型糖尿病患者TG LDL-C及水平，对HDL-C改变不明显1。(2)二甲双胍可降低TC LDL-C TG及体重，升高HDL-C肥胖组患者在使用二甲双胍后，TC LDL-C的降低幅度与非肥胖组相比，无统计学差异(P>0.05),但TC的降低有统计学差异(P<0.05) 9。不利观点:(1) 二甲双胍专家共识中推荐等级为 C级(2) 以上国外几项研究中病例数不多，4项研究中涉及的病例数最多 196例，最少22例。国内相关的研究质量更低。(3)二甲双胍对照辛

27、伐他汀联合二甲双胍治疗二型糖尿病高脂血症的研究,两组在降血脂方面，差异有统计学意义(P<0.01) 10。二甲双胍在高脂血症方面，只有一定的改善作用，而无治疗作用。2、非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病是一组与胰岛素抵抗和肥胖有关的，以肝细胞内脂质过 度沉积为主要表现在综合征。近 20年亚洲国家非酒精性脂肪性肝病增长迅速且呈低龄化发病趋势，上海、广州和香港等发达地区成人的发病率在15%左右。有利观点:(1) 共识中：二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显(2) 2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 中指出：合并肥胖的非酒精 性脂肪性肝

28、患者如果改变生活方式 6-12个月体质量未能降低5%以上,建议慎重选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预(证据等级n-1:非随机对照试验，n -2 :分组或病例对照分析研究)；除非存在明显的肝损伤，肝 功能不全或失代偿期肝硬化等情况，非酒精性脂肪性肝病患者可安全使用血管紧 张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。（推荐等级m级：专家、权11。威的意见和经验，流行病学描述）不利观点:（1）二甲双胍专家共识中推荐等级为 C级（2）目前尚未有大型的随机对照临床试验能说明二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病有效。（3）项荟

29、萃分析结果显示：二甲双胍联合饮食控制对非酒精性脂肪性肝病患者肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制，并不能明显降低肝脏炎症评分和肝脏纤维化评分12。（4）2014 WGg球指南：患有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝病危险因素的患者，应先进行饮食和运动治疗，可给这些患者添加维生素E或己酮可可碱，只有经改变生活方式6-12个月后体重减少仍未达5-10%的患者，才考虑实验性治疗，治疗药物有胰岛素抵抗药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类、抗氧 化剂、抗纤维化药物和己酮可可碱，这种治疗是实验性治疗，因为他们的使用并 没有双盲对照试验的充分数据支持13 0二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病患者， 只有一定的改善

30、作用，作用有限，且 缺乏随机对照临床研究证据。3、多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（PCOS是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异 常所致的疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症（妇女体 内男性激素产生过剩）为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和 /或座疮，是最常见的女性内分泌疾病。有利观点:（1）二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（PCOS的适应证，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS 合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干预（一线治疗）失败或月经不规则且无法 应用避孕药（二线治疗）情况下的一种治疗药物不利观点

31、:（1）二甲双胍专家共识中推荐等级为 C级2）二甲双胍可调整多囊卵巢综合征患者的月经周期，促进排卵，提高妊娠率，并改善脂质代谢， 降低患者超促排卵过度刺激及妊娠糖尿病的发生， 但其 长期疗效、个体剂量和可能的不良影响尚待研究 14 。（3）二甲双胍治疗多囊卵巢综合症的常用剂量为0.5g 或 0.85g ，其不良反应主要为胃肠道反应， 发生率为 5-20%，大约有 5%的患者不能耐受。 此外二甲双15 。胍用于多囊卵巢综合症仍需大量随机对照的临床研究来证实（4）二甲双胍在治疗多囊卵巢综合征的过程中可起到一定作用，且由于已应用多年， 不良反应小， 无致畸作用， 但就目前的研究结果很难对二甲双胍治疗

32、 多囊卵巢综合征的效果做出定论， 因为多数研究为观察性、 无对照和短期的结果， 缺乏设计科学合理的随机对照临床试验 16 。5）多囊卵巢综合症女性应用二甲双胍可以降低空腹血糖水平，但并不能显著改善体质量指数（BMI）或腰臀比。在诱导排卵方面，两项随机对照实验表 明二甲双胍的效果不如单用氯米芬， 而且联合应用氯米芬和二甲双胍并不能获得 更高的活产率，也不会降低流产率。不过对于 BMI>35kg/m2以及有氯米芬抵抗 的患者，联合使用二甲双胍有助于改善治疗结局。 而对于噻唑烷二酮类药物也并 无证据表明其作用优于二甲双胍。 因此胰岛素增敏剂不是多囊卵巢综合症促排卵 治疗的首选，仅适用于有糖耐量

33、异常的患者。 二甲双胍属于B类药物，对于妊娠 期是否继续应用应根据患者的具体情况慎重决定 17 。二甲双胍用于多囊卵巢综合征不是首选方案，使用过程中应慎重选择。4、肿瘤二甲双胍的使用可能与 2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关： 推荐等级二甲双胍在降低肿瘤风险方面的研究较多， 肿瘤类型也多种多样， 主要包括： 肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等。二甲双胍与肺癌：Noto等的一项纳入了 2个随机对中试验、6个队列研究、2组病例对照，共 201892例病例的Meta分析认为服用二甲双胍的患者发生肺癌的风险明显低于未 服用二甲双胍的患者 18 。Iliopoulos 等研究二甲双胍可体提高化

34、疗药物的效果，将肺腺癌A549细胞 移植到裸鼠身上， 对比单用阿霉素与阿霉素联合二甲双胍治疗后肿瘤体积。 发现 联合二甲双胍组肿瘤体积减小更明显， 消退更快；在试验终点， 单用组观察到肿 瘤复发，联合组肿瘤无复发 18 。李丹明等回顾性分析同步放化疗的 97 例病理确诊的小细胞肺癌患者，依据 病史分为无糖尿病组、 糖尿病未用二甲双胍组和糖尿病二甲双胍组， 结果显示二 甲双胍的使用与行同步放化疗的伴有糖尿病小细胞肺癌患者的局部复发率、总 生存率、远处转移率和无进展生存率没有关系 19 。Sakoda 的一项回顾性队列研究结果显示， 虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无 关，然而我们的研究结果表明， 肺

35、癌风险的差异可能是由吸烟史不同造成的， 甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险， 增加吸烟者的风险 。不过还需要额外的大 型的、设计科学的研究， 以阐明二甲双胍是否可用于预防肺癌或其他癌症， 特别 是在特定的亚群如吸烟者中 20 。一项 Meta 分析显示，二甲双胍能显著降低小细胞肺癌的全因死亡率，而 对 非小细胞肺癌和混合型肺癌的死亡率无显著影响 。根据种族进行的亚组分析显示 在亚洲人群中二甲双胍显著降低肺癌的全因死亡率， 而在非亚洲人群未观察到二 者存显著相关。表明二甲双胍可显著改善小细胞肺癌患者的预后， 而对非小细胞 肺癌的预后无显著改善 21 。小结：二甲双胍可降低糖尿病患非吸烟患者患肺癌的

36、风险，其他结论要么相互矛盾、要么是动物试验， 仍缺乏科学的随机对照临床试验来证明二甲双胍与肺 癌的预防、治疗和预后的相关性研究。二甲双胍和前列腺癌Preston 等研究发现二型糖尿病患者中，二甲双胍组较未用药组前列腺癌发病风险明显降低， 且二甲双胍降低前列腺癌的发病风险与用药时间长短相关。 用 药时间超过 6年的患者发病风险明显降低， 但用药时间少于等于 6年的患者两组 间无明显差异 。可能与其抑制前列腺细胞的生长和增殖有关 22 。甲双胍与乳腺癌He等的研究共入组临床分期在二期及以上的HER2乳腺癌患者1983例，其中糖尿病 154例，结果显示，服用二甲双胍的患者有更长的生存时间和较低的乳

37、腺癌相关死亡率 23 。Bayraktar 等对接受辅助化疗的三阴性乳腺癌患者共 1448 例进行随访，中位 随访期 62 个月，与二甲双胍组比较，服用其他降糖药的糖尿病乳腺癌患者和非组患者在 5 年无转移生存、无复发生存和总生存上差异无统计学意义糖尿病乳腺癌患者，有更高的 远处转移风险 ，但无统计学意义 ；生存分析显示 323 。Jiralerspong 等回顾性分析了 2592 例乳腺癌（其中糖尿病 157 例）新辅助 化疗后肿瘤缓解情况， 结果显示服用二甲双胍的患者新辅助化疗效果最好， 肿瘤 病理完全缓解率达 24%，无糖尿病乳腺癌患者完全缓解率为 16%，使用其他降糖药的患者完全缓解率

38、为 8%23。Bodmer等的研究发现，长期应用二甲双胍治疗（5年）的女性二型糖尿病患者与从未用过二甲双胍治疗的女性患者相比，乳腺癌的发生风险降低56%，但24 。在服用其他降糖药物或是短期应用二甲双胍的患者中未观察到此保护作用二甲双胍与结直肠癌Currie 等对 62809例糖尿病患者进行了回顾性队列研究， 结果显示用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者实体组织肿瘤（乳腺癌，结、直肠癌，胰腺癌 或前列腺癌）的发生风险增加， 而单独或联用二甲双胍治疗的糖尿病患者胰腺癌 或结肠癌的发病风险降低， 乳腺癌或前列腺癌的罹患风险无明显改变 24 。一项二甲双胍联合 Folfox6 治疗结直肠癌合并二型

39、糖尿病的临床研究显示， 二甲双胍能提高治疗的总有效率、 5年生存率，差异有统计学意义 25 。回顾性分析糖尿病同时合并原发性结直肠癌患者 140例，依据其应用二甲双胍与否分为二甲双胍组和对照组，结果n期结直肠癌生存10年以上人数二甲双胍组（39.02%）和对照组（ 15.38%）的比较,差异具有统计学意义（ P0.05） ,生存期二甲双胍组 （10.37±4.34）年和对照组（8.46±4.06）年的比较, 差异具有统计学意义（P 0.05）； m期结直肠癌生存 5年以下人数二甲双胍组39.29%）和对照组（ 71.88%）的比较 ,差异具有统计学意义（ P0.05 ）,

40、生存5-10 年人数二甲双胍组（ 39.29%）和对照组（ 15.63%）比较, 差异具有统计学意 义（P 0.05）,二甲双胍组（7.24 ± 5.90 ）年生存期与对照组（5.37 ±4.35 ） 年比较,差异无统计学意义（ P0.05） 26 。Lee等的研究发现，患有结直肠癌的糖尿病患者，在结肠癌术后口服二甲双 胍与其他降糖方案比， 总的死亡率及结直肠癌相关的死亡率均显著降低； 二型糖 尿病患者结直肠癌发病率是非糖尿病患者的 2 倍，而口服二甲双胍的糖尿病患者 结直肠癌的发病率与非糖尿病患者相近 27 。甲双胍和胰腺癌Sadeghi 等对 362例合并胰腺癌的糖尿病

41、患者进行了回顾性研究， 结果显示， 使用二甲双胍可提高患者 2 年生存率及中位生存时间，二者有显著性差异(PV0.01)且在单变量模型中，使用二甲双胍患者的死亡风险降低32%28。Li D等进行的对胰腺癌和糖尿病关系的病例对照研究中，比较了各种治疗糖 尿病药物对胰腺癌的影响，包括胰岛素、磺脲类、二甲双胍和噻唑烷二酮类，结果发现，与正常人相比，糖尿病患者中胰腺癌的风险是正常人的 2.37 倍，糖尿 病患者中， 以不使用药物作为参照， 磺脲类药物和噻唑烷二酮类不增加胰腺癌的 风险，二甲双胍能明显降低胰腺癌风险， 二甲双胍联合磺脲类或噻唑烷二酮类则 无降低胰腺癌风险作用 29 。二甲双胍抗肿瘤作用机

42、制抑制肿瘤细胞增殖和相关信号通路 ：(1)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK信号通路：体外试验表明，二甲双 胍通过激活AMPK&号通路可以抑制乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌细胞的增殖，还 可客服乳腺癌对原癌基因人类表皮生长因子受体抑制剂(抗肿瘤药)的耐受性30 。(2) 抑制胰岛素样生长因子信号通路：二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂， 通过降低胰岛素和胰岛素结合蛋白来间接降低胰岛素样生长因子 -1 水平，从而 逆转高胰岛素血症，此外还可以通过抑制素受体底物 -1 的酪氨酸激酶和干扰胰 岛素IGF受体和G蛋白受体信号系统之间的连接来下调IGF蛋白介导的信号通路31 。(3) mTO信号通路：研究发现

43、，多数肿瘤患者体内的 mTO表达增强，功能 亢进，多数研究认为由于二甲双胍对胰岛素样生长因子受体的负性调节作用， 间 接抑制了 mTOR勺表达，从而发挥了其抗肿瘤作用31。(4) HER-2介导的信号通路：HER-2在超过大约20%勺乳腺癌中过度表达,是肿瘤细胞增殖的主要驱动因子，二甲双胍通过抑制mTO降低HER-2蛋白在乳腺癌细胞中的表达 31 。抑制肿瘤新生血管生成和炎症效应：体外试验证明，二甲双胍可能通过下调 mTO信号通路来抑制调节器如 HIF-1 a、TNF-a等，从而抑制肿瘤血管生长和炎症反应，此外，也有研究报道过相反的结论，在乳腺癌细胞株的裸鼠模型中， 二甲双胍可以诱导新生血管的

44、表达， 促进肿瘤生长。 但由于这项研究采用了雌激素受体这一比较特殊的细胞株型，且用 于小鼠模型的二甲双胍剂量为临床推荐使用剂量的 40 倍，所以结果具有争议31 。导致细胞周期停滞、细胞凋亡和 p53 表达：细胞周期停滞是二甲双胍抗肿瘤的潜在机制，通过减少细胞周期 D1 蛋白的31 。表达抑制肿瘤细胞的增殖，并且这种抑制作用呈剂量依赖性二甲双胍与化疗敏感性：体外试验证实联合应用二甲双胍和化疗药物可以抑制各种表型的乳腺癌细 胞增殖；动物试验中， 二甲双胍与化疗药物阿霉素联用可以达到非常显著的杀灭 肿瘤干细胞的作用，且比单用化疗药物更加有效 31 。杀灭肿瘤干细胞：体外试验中经流式细胞术分选证实，

45、 二甲双胍对四种乳腺癌细胞株形成的干 细胞均具有选择性杀灭作用， 动物试验也证实， 乳腺癌移植瘤小鼠模型经二甲双 胍处理后干细胞含量显著减少， 与化疗药物联用时可以抑制肿瘤生长， 延缓肿瘤 发生 31 。二甲双胍的抗肿瘤研究目前处于实验室细胞、动物模型及流行病学研究阶 段，并没有进入临床试验阶段， 已有多项注册的前瞻性临床试验正在进行 （但均 为完成，国外研究，如果不是突破性的结果可能会看不到结果） ，研究以乳腺癌 居多。目前已有的一些研究虽然提示二甲双胍能够降低糖尿病肿瘤患者和肿瘤相 关疾病是死亡率， 但这些研究均为设未治疗组做对照， 所以不能确定二甲双胍控31 。制了糖尿病的病情而使肿瘤发

46、生好转，还是二甲双胍可以直接作用于肿瘤5、预防糖尿病二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有利观点：美国糖尿病预防计划（DPP）显示二甲双胍干预治疗3年可使糖尿 病的发生率降低31%，且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳（I级）。印度 糖尿病预防计划（IDPP）研究显示二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用 均能降低发生糖尿病的危险（n级）。2012年IDF全球2型糖尿病指南推荐, 预防糖尿病最好起始选择生活方式干预， 对于空腹血糖受损（IFG）、年龄V 60岁的肥胖人群，可给予二甲双胍干预。DPP随访显示生活方式干预和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，10年内糖尿病的发生率

47、分别降低了34%和18% （ I级） 1。不利观点：对于二型糖尿病的药物干预预防，中国糖尿病防治指南不推 荐使用药物干预的手段预防糖尿病32 0（二）文献或网络报道的其他作用1、促进青少年身高增加没有检索到有相关文献报道。2、抗衰老有利观点:（1）二甲双胍能促进秀丽隐杆线虫（一种研究衰老进程的理想模型）虫体的长期强壮和长寿33 0（2） 二甲双胍可以延缓转基因小鼠和大鼠的衰老并延长寿命，它可以通过 激活腺苷酸化蛋白激酶、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其下游相关分子发挥其 抗衰老作用33 0（3）生物谷信息：FDA已经批准二甲双胍在2016年冬天进行临床试验，计划招募3000位70-80岁受试者，

48、以研究二甲双胍是否能够抗衰老，试验可能需 要5-7年。但在FDA官网或CTHom上没有查询到相关信息。不利观点(1) 受试动物仅有啮齿动物和线虫，并未在人体有研究33(2) 在CTHom上检索到2项关于二甲双胍抗衰老的研究，其中1项尚未开始，1项为抗衰老机制的研究，但未显示结果。3、减轻体重二甲双胍对于二型糖尿病患者体重的影响是正面的，单药治疗不增加体重,与其他药物联用时可减轻其他药物对体重的不良影响。对于肥胖糖尿病前期患者：DPF研究显示，干预组、安慰组和二甲双胍组在随访2.8年后，患者体重分别下降5.6,0.1和2.1kg (P<0.01)，其他一些较小规模的研究也得到类似结论34

49、0甲双胍对于肥胖成人：一项选入 324名腹型肥胖患者的研究中，随访 1年，二甲双胍与安慰剂组体重分别下降2.0kg和0.8kg(Pv0.06)。目前的证据34 0二甲双胍对于肥胖儿童和青少年：二甲双胍在用于减轻肥胖儿童和青少年胰还不足以推荐二甲双胍用于非糖尿病肥胖患者的减重治疗岛素抵抗和体重方面是有前途的，但目前的研究尚缺乏科学性34 0二甲双胍对于多囊卵巢综合征患者：尚不能证实二甲双胍对该类患者的减轻体重作用，目前仍以生活方式干预为其减轻体重的主要方法34 0二甲双胍对于使用精神药物所致的体重增加：对成年精神分裂症患者使用二甲双胍辅助治疗可能对治疗由氯氮平引起的体重增加和BMI指数上升是有效

50、的。然而，有关该治疗安全性的证据质量很低，现有研究的随访时间比较短，有半的研究并没有对结果的进行盲法评估。我们需要进行更大样本量的研究，控 制安慰剂效应并随访患者至少24周，且对一系列相关结果要进行盲法评估(体 重、BMI指数、血脂、胰岛素抵抗等)，从而来证实这些结果35 04、促进脑细胞生长合并有二型糖尿病和阿尔茨海默症的患者， 使用二甲双胍较不使用二甲双胍 的化妆认知功能降低的速度更快，一项流行病学研究表明，二甲双胍和磺脲类药物能够使糖尿病患者发生阿尔茨海默症的风险降低38%然而英国的一项包含了 7086例阿尔茨海默症患者和相同例数的非痴呆患者，表明二甲双胍增加二型糖尿病患者发生阿尔茨海默

51、症的风险 36 。八、总体分析一）有利因素1、安全性高：二甲双胍已临床应用多年，有良好的安全性和耐受性2、二甲双胍已进入国家医保和基药目录3、受上市时间或专利保护因素等影响，DDP-4抑制剂+二甲双胍和SGLT-2抑制剂 +二甲双胍目前处于研发阶段，这类复方制剂时目前糖尿病复方制剂研发的重点4、 糖尿病复方制剂以二甲双胍 +其他降糖药物为主5、甲双胍治疗糖尿病处于一线治疗地位二）不利因素1、 国内已有大量二甲双胍单片制剂和磺脲类 +二甲双胍复方制剂上市2、二甲双胍口服制剂在2014年CFDA发布的过度重复药品品种目录中3、国内自主研发的两个 1.5 类复方瑞格列汀二甲双胍片和二甲双胍牛磺酸胶囊

52、临床均未批准4、从目前申报情况看，市场竞争激烈5、二甲双胍一些新适应症的研究基本都是回顾性队列研究、细胞或动物试验，没有随机、对照临床研究，治疗效果存在争议，尤其是研究最多的肿瘤治疗方面。6、二甲双胍对于高脂血症，有一定的改善作用，但无治疗作用7、二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病的治疗是实验性治疗，它的使用并没有双盲对照试验的充分数据支持，并且分析显示，对肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制8、二甲双胍用于多囊卵巢综合征不是首选方案，仅适用于有糖耐量异常的9、患者。甲双胍抗肿瘤：流行病学研究提示，二甲双胍能降低二型糖尿病患者的肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的发病率，但也有的

53、研究提示：二甲双胍对小细胞肺癌的预后没有影响；二甲双胍会增 加吸烟患者罹患肺癌的风险； 二甲双胍对小细胞肺癌和混合型肺癌的死亡率无显著影响；与服用其他药物和非糖尿病患者相比，二甲双胍对三阴性乳腺癌的远处转移风险、 5 年无转移生存、无复发生存和总生存上，无统计学差异；二甲双胍对乳腺癌或前列腺癌的罹患风险无明显改变。暂时未查到结果结论矛盾的原因，文献中提到，可能是与二甲双胍的使用时间长短有关，但查询了这些反面文献的原文，发现其用药时间也有在5-6 年以上的。10、甲双胍预防糖尿病：预防糖尿病或延缓糖尿病发生，但中国糖尿病防治指南不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病11、目前查到的资料，二甲双胍促进脑细