非综合征性唇腭裂危险因素的病例对照研究

1、非综合征性唇腭裂危险因素的病例对照研究    作者：程宏宇1,万伟东1,周小平2,刘小俊1作者单位：1. 东南大学医学院附属中大医院 整形外科,江苏 南京 210009; 2. 南京医科大学第一附属医院，江苏 南京                             

2、;                        【摘要】目的:探讨非综合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft of lip with or without palate, NSCL/P)发病的危险因素,为制定相应的预防措施提供依据。方法:采用病例对照研究,以2003年9月至2009年6月在东南大学附属中大医院行唇腭裂整形手术的非综合征性唇腭裂患者为病例组

3、(n=159);选取同期在南京市儿童医院、中大医院就诊的非唇腭裂患者为对照组(n=159)。对所有研究对象运用统一调查表进行流行病学问卷调查,对调查结果进行单因素2分析,再将“显著”的变量进行多因素Logistic回归分析。结果:多因素分析显示胎次、先天畸形家族史、孕早期感染、孕早期服药、母亲孕早期补充叶酸、父亲文化与非综合征性唇腭裂有关。结论:非综合征性唇腭裂是多因素综合作用的结果,对其应采取综合性的预防控制措施。 【关键词】  非综合征性唇腭裂; 危险因素; 流行病学     Casecontrol study on risk factors of

4、nonsyndromic cleft of lip with or without palate CHENG Hongyu1 , WAN Weidong1, ZHOU Xiaoping2, LIU Xiaojun1, LIU Jiayin2(1. Department of Plastic Surgery, Zhongda Hospital, Southeast University, Nanjing 210009, China; 2. The the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210036

5、, China) Abstract Objective: To discuss the risk factors of nonsyndromic cleft of lip with or without palate(NSCL/P) and provide theoretical evidence for the disease prevention. Methods： A questionnaire about 22 possible influencing factors relative to NSCL/P was conducted by means of casecontrol st

6、udy on 159 cases, 159 controls and both of their parents. Analysis of variance(ANOVA) study and nonconditional multiplicity logistic regression model analysis were used to analyse the result of the survey. Results： ANOVA study showed that multiple pregnancy, nutritional state(folic acid supplement),

7、 family history of congenital malformation, family education background, trauma during pregnancy, infection history and medication history in earlypregnancy were related with NSCL/P(P<0.05), while only multiple pregnancy, family history of congenital malformation, infection history, medication hi

8、story and folic acid supplement in earlypregnancy, fathers education background entered the regression equation. Multiple pregnancy, family history of congenital malformation, infection history, medication history in earlypregnancy were found to be risk factors of NSCL/P(P<0.05), and fathers educ

9、ation background, folic acid supplement were found to be protective factors in nonconditional multiplicity logistic regression model analysis. Conclusion： Comprehensive measures should be taken to prevent the disease resulted from the multiple influencing factors. Key words nonsyndromic cleft of lip

10、 with or without palate; risk factor; epidemiology 唇腭裂是一种最常见的先天性颜面部缺陷,在世界不同地区、不同种族发病率有较大差异,平均发病率约为1/700,其中亚洲发病率较高约1/500,欧洲居中约1/1 000,非洲最低约1/2 5001。非综合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft of lip with or without palate, NSCL/P)是指单发的唇裂、腭裂或唇裂合并腭裂,它是一种排除了其它系统畸形和综合征的唇腭裂。流行病学调查显示,出生时患唇腭裂的患者成年后女性有较高的乳腺和颅脑肿瘤发病风险,男性有较高的肺

11、癌发病风险2。为了探讨本地区唇腭裂发病的危险因素,我们采用病例对照研究,寻找和评价本地区唇腭裂高发的危险因素,并为制订相应的预防措施提供科学依据。 1 对象与方法 1.1 研究对象 本研究病例组来源于2003年9月至2009年6月在东南大学附属中大医院进行唇腭裂整形手术的非综合征性唇腭裂患者159例,均为汉族人,不伴有其它系统器官的先天性疾病或畸形,无其它遗传病家族史,年龄018岁;对照组159例来源于同期在南京市儿童医院、东南大学附属中大医院就诊的非唇腭裂患者,均为汉族人,性别比、年龄与病例组相近,无全身系统器官的先天性疾病或畸形,无家族遗传病史(调查遵循东南大学附属中大医院伦理委员会标准,

12、且征得患者及父母知情同意)。 1.2 调查内容与方法 对研究对象运用同一先天性唇腭裂相关因素调查表(问卷)进行问询调查,共调查相关因素22项,主要包括患儿及其父母亲一般情况、家族史、吸烟、饮酒、药物、放射性接触情况,重点调查母亲孕早期感染(病毒性感冒等)、使用药物(抗感冒药、止吐药)、妊娠反应、叶酸补充、全身性疾患、孕早期是否发生创伤、先兆流产以及家庭突发不良事件等情况。 1.3 统计学处理 全部调查资料用EPIdata 3.0软件双机录入,经逻辑检查后,应用SAS 8.1软件进行统计分析,首先进行单因素2分析,计算各因素与NSCL/P间的OR及95%可信区间,去除没有意义的因素数据,再将有意

13、义的变量进行多因素Logistic回归分析,检验水准=0.05。 2 结 果 2.1 一般情况 该研究共发放325份先天性唇腭裂相关因素调查表(问卷),全部收回,去除填写不规范的问卷7份，纳入研究318份。159例唇腭裂患者,男99例,女60例，男女比为1.641;均为汉族人;年龄最小4个月,最大18岁,平均3.45岁;单纯唇裂63例占40%,单纯腭裂19例占10.7%,唇腭裂77例占49.3%;农村140例,城镇19例。对照组为门诊或病房就诊的呼吸道感染患者,无先天性疾病或畸形,共159例,男100例,女59例，男女比为1.691;均为汉族人;年龄最小5个月,最大17岁,平均4.20岁;农村

14、140例,城镇19例。两组患者主要来自中国江苏、安徽地区。 2.2 唇腭裂的单因素危险因素2分析 用四格表2分析,按=0.05标准,分别筛选出胎次、遗传因素、父亲文化、母亲文化、母亲孕早期感染史、母亲孕早期服药史、母亲孕早期补充叶酸、母亲孕早期创伤与NSCL/P有关(P<0.05,表1)。表1 NSCL/P环境因素单因素的2分析 2.3 唇腭裂的多因素Logistic回归分析 对2分析“显著”的单因素作为自变量进行Logistic多因素回归分析,按Sle=0.05、Sls=0.05的标准用逐步法引入变量,最后有胎次、先天畸形家族史、孕早期感染、孕早期服药、母亲孕早期补充叶酸、父亲文化进入

15、回归方程(P<0.05,表2)。表2 NSCL/P环境暴露的多因素Logistic回归分析 3 讨 论 国内外研究认为，NSCL/P的发病与遗传、环境及两者的相互作用相关3-4,广大学者倾向于认为NSCL/P是多基因遗传病,符合多基因阈值模式,即此病发生受许多微效基因的作用,任一基因的多态性对疾病发生仅起微弱的作用,相互协同方可致病。多基因主要通过使胚胎在l2周内胎儿的唇腭部组织发育暂停,致使球状突、上腭突、侧鼻突、中鼻突不能融合而发生唇腭裂5。国内学者认为唇腭裂患者阳性家族遗传史一般为4%10%。本组病例159例,有家族遗传18例,占13.3%,比国内报道稍高,可能与地区差异有关,有待

16、于进一步研究。 目前国内大部分资料显示，母亲孕早期感染疾病中以病毒性感冒发热为主。已经证明,巨细胞病毒与唇腭裂发生有关。病毒感染致畸形机制：感染母体病毒由胎盘进入胚胎,使胚胎血管结构发生异常,致使胚胎发生异常而导致唇腭裂畸形。本组159例患者母亲孕期前3个月有84例患者母亲有感冒史,对照组只有31例患者母亲有感冒史,差异有显著意义。同时本资料显示,孕早期感染以流感病毒为主,因此应加强孕早期预防感染性疾病以减少唇腭裂发生。 母亲妊娠期间用药对胚胎发育有很大影响,特别是胚胎发育的前3个月为器官高度分化、发育、形成阶段,极易导致先天性唇腭裂的发生。Ericson等6的调查发现,母亲妊娠期间服用非甾体

17、抗炎药和止痛药均可使畸形发生率明显上升。Czeizel等7的研究认为,某些抗生素如土霉素也可诱导唇腭裂的发生。本研究显示母亲孕早期用药存在显著性差异。母亲孕期服用药物,以解热镇痛药、抗生素(甲硝唑、头孢菌素、磺胺药、青霉素等)、清热解毒药(双黄莲、快克、板蓝根等)为主,其中两位母亲因出现先兆流产使用硫酸镁,这些药物是否具有致畸作用,仍需要进一步研究探讨。孕期避免或者减少服用可能具有致畸作用的药物,对降低非综合征性唇腭裂的发病率可能有积极的意义。 本研究显示胎次与NSCL/P发病相关,第一胎发病34%,第二胎19%。而丁艳等8调查则认为，NSCL/P患者为第一胎者占16%,第二胎者占25%,这可

18、能与样本数量不同有关。同时本研究显示胎次危险因素仅次于母亲孕早期感染史,应引起足够的重视,但具体是何原因与NSCL/P发病相关有待于进一步研究。 本资料显示父母亲吸烟、饮酒等对非综合征性唇腭裂的发生没有显著影响,这与马坚等9研究父亲吸烟、母亲被动吸烟与NSCL/P发病相关不一致。可能与本地区生活习惯不同有关。 父亲学历在2检验、Logistic多因素分析中对唇腭裂发生率的影响有统计学意义,而母亲学历未进入条件Logistic多因素回归模型,提示父亲文化程度越高其子女患NSCL/P的风险越低,与丁艳等8调查结果基本一致,这可能与孕期接受优生优育知识和孕期条件有联系。 本研究中“母亲孕期维生素叶酸

19、补充”经Logistic多因素分析显示有统计学意义,提示母亲孕期维生素叶酸补给能减少非综合征性唇腭裂发生风险,这与马坚等9研究结论一致。目前认为孕早期叶酸缺乏将影响5甲基四氢叶酸的形成,继而影响细胞代谢。而胚胎的营养状况完全取决于母亲营养摄入以及代谢状况,因此,可以认为孕早期母亲摄入包含叶酸的多种维生素可降低胎儿唇腭裂的发生风险。 【参考文献】   1 WARRINGTON A, VIEIRA A R, CHRISTENSEN K, et al. Genetic evidence for the role of loci at 19q13 in cleft lip and palat

20、eJ. J Med Genet, 2006，43(6):e26. 2 BILLE C, WINTHER J F,BAUTZ A, et al. Cancer risk in persons with oral cleft： a populationbased study of 8,093 casesJ. Am J Epidemiol, 2005,161(11):10471055. 3 PHILIP S,MOORE G E. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of nonsyndromic cleftsJ. Hum Mol Genet, 2004,13(Review Issue 1):R73R81. 4 KANNO K, SUZUKI Y, YANG X. Lack of evidence for a significant association between nonsyndromic cleft lip