IDO与肿瘤免疫逃逸研究进展

1、IDO与肿瘤免疫逃逸研究进展贾云泷，王郁，刘丽华河北医科大学第四医院 生物治疗科 河北 石家庄 050035按下述格式补充：基金项目 国家自然科学基金资助项目（No. 30901788,No.81272619）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30901788,No.81272619).作者简介（只介绍第一作者）黄邵洪（1976-），男，福建省福州市人，博士，主要从事胸部肿瘤基础及临床研究。E-mail:legendhuang通信作者叶升（Ye Sheng，correspond

2、ing author），E-mail: yes20111212 【摘要】：吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是一种免疫调节酶，能够抑制效应T细胞和NK细胞的增殖与功能，并且与调节性T细胞形成了正反馈调节环路，抑制微环境内的抗肿瘤免疫应答，在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。肿瘤细胞可以募集能够表达IDO的树突状细胞（dendritic cells, DC）进入肿瘤微环境，在肿瘤浸润组织和引流淋巴结中都可以发现高水平表达IDO的DC。IDO的免疫抑制效应可以被其竞争性抑制剂1-甲基色氨酸（1-methyl-tryptophan, 1-MT）所

3、阻断，其异构体D-1-MT在前临床试验中可以干扰肿瘤细胞的免疫逃逸，显著增强放疗、化疗和免疫治疗的疗效，有望成为一种新的抗肿瘤药物。【关键词】：IDO；T细胞；NK细胞；免疫逃逸；免疫治疗Advances of IDO in Tumor Immune EscapeYunlong Jia, Yu Wang, Lihua LiuDepartment of Biotherapy, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Hebei Province Shijiazhuang, 050035, ChinaAbstract: Indoleamin

4、e 2,3-dioxygenase (IDO) is an immunoregulatory enzyme which can suppress anti-tumor immune response. IDO anticipates tumor immune escape through various pathways including inducing effector T cells anergy and natural killer (NK) cells dysfunction, forming a positive feedback circle with regulatory T

5、 cells (Tregs). Tumor cells are competent to recruit dendrtitic cells (DC) expressing IDO into the microenvironment to escape from immune surveillance, thus DC with high level of IDO can be found in tumor infiltrating tissues and draining lymph nodes. 1-methyl-tryptophan (1-MT), can reverse IDOs imm

6、unosuppressive influence as IDOs competitive inhibitor, and its isomer D-1-MT has shown its efficacy when synergizing with radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy in clinical trial, which might be a new promising anti-tumor therapy.Key Words: IDO; T cell; NK cell; immune escape; immunotherapy吲哚

7、胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是机体内一种天然存在的免疫调节酶，能够通过抑制淋巴细胞的功能在微环境内形成免疫抑制状态。肿瘤细胞可以利用这种负向的免疫调节来逃避免疫系统的识别与杀伤,进而不断发展与转移。在肿瘤浸润组织和肿瘤引流淋巴结（tumor-draining lymph node, TDLN）中均存在高水平表达的IDO，且IDO表达水平与患者预后呈明显的负相关关系1, 2， IDO的高表达在临床上可以独立作为提示作为肿瘤预后不良的独立预测指标。IDO与肿瘤免疫逃逸的关系是现今肿瘤学的研究热点之一。本文就近年来IDO与肿瘤免疫逃逸的研究进

8、展作一综述。1、 IDO的生物学特性IDO是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子氧化裂解使其沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶，在正常机体内主要分布于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散在分布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中。人类IDO由403个氨基酸残基组成，相对分子质量约42kD，其基因位于8号染色体，长约15kh，包括10个外显子和9个内含子，为单拷贝基因。IDO还有一种异构体IDO2，尽管它们的基因序列有所不同，但是它们在色氨酸代谢中可以起到完全相同的催化作用。IDO表达于多种细胞内，包括成纤维细胞、巨噬细胞和B细胞等，但是主要表达IDO的细胞是抗原提呈细胞（antigen present

9、ing cell, APC），比如树突状细胞（dendritic cell, DC）。IDO的表达受到多种信号的严格调控，上调其表达水平的细胞因子分子主要是有干扰素-（interferon-, INFN-）、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-, TGF-）Foxp3和Foxp3肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-, TGF-），而下调其表达水平的细胞因子主要为白细胞介素（interleukin, IL）-4。IDO是一种胞内酶，以通过改变微环境内的代谢状态并产生有生物学活性的代谢产物来发挥作用。IDO可以迅速耗竭微环境内的色氨酸，色氨酸是细菌生

10、长过程中的必需氨基酸，因此IDO可以发挥一定的抗炎功能3。更重要的是微环境内的“色氨酸饥饿”状态可以激活与免疫细胞增殖与功能密切相关的GCN2激酶全称途径4。同时色氨酸经犬尿酸途径代谢后产生的代谢产物可以作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）的配体，AHR与犬尿酸代谢产物结合后将具有免疫抑制功能5。IDO能够通过这些途径参与对免疫应答的调控。2、 IDO与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞受到“免疫编辑”的结果6，肿瘤免疫编辑包括3个阶段：清除期，平衡期和逃逸期。在清除期，包括T细胞、B细胞以及天然杀伤细胞（natural killer, NK）细胞在内

11、的免疫细胞受到肿瘤相关抗原的刺激，进入病灶产生特异性抗肿瘤免疫反应，大多数的肿瘤细胞可以在该阶段被清除，但一小部分未被清除的肿瘤细胞会进入平衡期并被赋予新的免疫特性，比如通过改变表型而成为低免疫原性的变异肿瘤细胞，这个过程被称为“免疫塑型”。这些残存的肿瘤细胞难以被免疫系统识别，将与免疫系统长期处于动态平衡过程，在这个过程里它们可以表达多种细胞因子分子抑制抗肿瘤免疫应答，最终进入逃逸期形成可以于临床观察到的原发肿瘤或肿瘤转移灶。IDO是IDO是否是一种细胞因子要确定？这些肿瘤细胞表达的免疫抑制性细胞因子分子中不可或缺的一员7。2.1 IDO与DCDC是人类体内目前已知的抗原提呈能力最强的APC

12、，可以激活初始T细胞的反应，但是在一定条件下也可以通过表达IDO来抑制免疫应答。肿瘤细胞在自身高水平表达IDO的同时，还能够诱导有能力表达IDO的DC向肿瘤微环境聚集8。尽管肿瘤细胞表达的IDO能够起到免疫抑制功能作用，但Treg的全面激活和系统性免疫耐受只有在DC表达IDO时才会发生。因此，这些DC表达的IDO在维持肿瘤的免疫耐受方面起到了主要作用。许多条件制约着DC表达IDO的能力，比如细胞成熟状态和受到的细胞因子刺激等，当处于适当的环境中时，DC表达IDO的能力可以被完全激活，比如当骨髓源性的样DC（myeloid dendritic cell, ，mDC）大量聚集于TDLN时即可高水平

13、表达IDO8。INFN-作为具有最强刺激IDO表达能力的细胞因子，可以通过JAK/STAT1信号转导途径刺激mDC高水平表达IDO2，但Kubo等9在研究中发现，以JAK途径为靶点的分子靶向药物托法替尼可以使DC转化为能够高水平表达IDO的致耐受性DC，他们推测这，可能是由于在正常情况下DC还可以在JAK途径的介导下产生IL-4来下调IDO的表达水平。由此可见，在DC中JAK途径对IDO表达水平的调节是双向的。同时，还有一类有潜在表达IDO能力的DC，即CD19+ 类浆细胞样DC（plasmacytoid dendritic cell, pDC）存在于淋巴结和脾脏中。Munn等2发现，正常淋巴

14、结内的CD19+ pDC不表达IDO，但是在TDLN里的pDC却可以高水平表达IDO。这表明，肿瘤细胞不仅可以向肿瘤微环境内募集表达IDO的DC，还可以通过某种特殊途径来激活微环境内固有DC表达IDO的能力。2.2 IDO与T细胞（分条介绍会更清楚？）肿瘤微环境内抗肿瘤免疫反应的主要机制是T细胞主导的适应性细胞免疫。T细胞包括免疫杀伤性细胞和免疫抑制性细胞，前者主要包括CD4+ T细胞和CD25+ T细胞，后者主要是CD4+CD25+调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）。CD4+ T细胞的主要功能是在识别由MHC类分子呈递的外源性抗原肽后受到激活并分化为辅助性T细胞（

15、helper T cell, Th），Th细胞可以分泌IL-2来激活CD8+ 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL）的功能，促进其增殖并维持其反应性。这种描述不太准确T细胞根据功能可分为效应性T细胞和调节性T细胞。效应性T细胞中包括CD4+ 和CD8+-CTL能够诱导肿瘤细胞凋亡，是杀灭肿瘤细胞的主要效应细胞。而Treg是可以显著抑制Th细胞和CTL的增殖和活化，Foxp3是其表达的特异性分子10。Treg参与了肿瘤的免疫逃逸，与肿瘤发生发展有明确的关系，其数量与肿瘤患者的预后密切相关，是影响生物免疫治疗效果的主要因素之一。IDO能够显著抑制T细胞的增殖与功能，其途径主要

16、有四4个：下面四个途径描述的不清楚？（1）GCN2激酶诱导真核起始因子2（eukaryotic initiation factor 2, eIF2）磷酸化。eIF2是IDO的下游靶蛋白之一，参与真核翻译起始进程，当其发生磷酸化时，大多数mRNA的翻译过程会被阻断，蛋白质的合成因此受到影响，最终导致细胞周期停滞和反应性减弱。与其他细胞相比，T细胞更容易受到GCN2激酶的影响4，该途径激活后T细胞只能滞留于G1期中间而无法通过G1S限制点，因此其增殖过程会显著受到抑制7；（2）GCN2激酶可以抑制CD4+ T细胞向Th17细胞分化的过程11，Th17细胞可以通过分泌IL-17参与效应T细胞的活化，

17、是该过程的重要环节之一，其数量减少会导致T细胞活化过程受限。GCN2途径虽然会使效应T细胞的增殖与活化受到抑制，却可以增强Treg细胞的活化12；（3）GCN2途径在抑制大多数mRNA的翻译过程的同时增强了与转录激活因子4（activating transscription factor 4, ATF4）相关的mRNA的翻译过程13。ATF4是静息Treg细胞活化过程中不可缺失的细胞因子，因此当IDO表达水平提高时肿瘤微环境内原有的静息Treg细胞更容易被激活；（4）AHR中英文全称？与犬尿氨酸或犬尿酸结合后可以抑制T细胞的激活14。另外，IDO还能够诱导产生新的Treg细胞。IDO可以诱导初

18、始CD4+ T细胞上调Foxp3的表达水平，使其具有免疫抑制功能并进一步分化为Treg细胞15，这是mDC和pDC诱导产生Treg的主要途径之一16, 17。同时肿瘤细胞还能够表达IDO来诱导机体内固有存在的天然Treg细胞向肿瘤微环境内聚集以进一步造成免疫抑制状态18。Munn等19通过研究发现Treg细胞表面可以持续表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA4），CTLA4能够以高亲和力与DC表面的B7-1或B7-2结合，结合后通过DC内的信号转导途径上调IDO的表达水平。同时Treg表达的Foxp3可

19、以上调其mRNA的转录水平，直接提高IDO的表达水平。这表明IDO与Treg间存在着正反馈调节环路，可以相互促进彼此的功能共同诱导肿瘤免疫逃逸（图1）。图1 IDO与Treg之间存在相互作用的正反馈环路。肿瘤细胞自身表达IDO的同时可以募集表达IDO的DC进入肿瘤微环境。Treg细胞可以通过表达CTLA4和Foxp3上调DC表达IDO的水平。IDO则可以通过消耗微环境内的色氨酸并产生犬尿酸代谢产物来抑制T细胞功能并增强Treg功能。最近Wang等20发现在TDLN内Treg细胞并不会影响CD8+ T细胞的增殖，而且Sharma等1发现在肿瘤浸润组织中Treg具有重组为Th细胞不好理解重组的含义

20、并参与活化CD8+ T细胞的能力，DC分泌的IL-6在这个过程中起到了重要作用。然而肿瘤细胞却可以通过表达IDO来抑制DC分泌IL-6并激活GCN2途径以抑制该重组过程，因此TDLN内的CD8+ T细胞虽然数量正常却无法有效发挥其杀伤功能。同时Spranger等21在实验中观察到当肿瘤微环境内CD8+ T细胞数量增加时，IDO的表达水平会随之提高，由此他们认为CD8+ T细胞也能够促进IDO表达，并认为这可能是一种机体内天然存在的负反馈机制，可以防止免疫反应过强而损伤组织，肿瘤只是利用了该机制来抑制抗肿瘤免疫应答。由此我们认为肿瘤微环境中的CD8+ T细胞既可以杀伤肿瘤细胞抑制其进展，也可以通

21、过诱导IDO表达来促进其进展。2.3 IDO与NK细胞NK细胞是固有免疫系统的重要组成部分，在杀伤靶细胞时无需提前致敏且无MHC限制性，参与了对肿瘤的免疫监视过程，因此当NK细胞的机能出现障碍时，肿瘤更容易发生免疫逃逸，有利于肿瘤的发生、浸润与转移22。Li等23研究证实肝癌浸润组织中的成纤维细胞可以通过表达IDO降低NK细胞的细胞毒效应性，并使其无法产生有效的抗肿瘤免疫应答。Sato等24在宫颈癌中也发现IDO可以诱导NK细胞机能障碍，在干预性下调IDO表达水平后NK细胞对肿瘤细胞的敏感性明显得到增强，NK细胞可以快速地在肿瘤基质内聚集并杀伤肿瘤细胞。Della等25研究认为IDO诱导NK细

22、胞机能障碍的机制可能为犬尿酸能够下调NK细胞受体的表达水平，NK细胞的增殖能力及细胞毒性因此而降低。近年来研究26, 27发现IDO还可以诱导产生活性氧簇（reactive oxygen species, ROS），在实验中可以观察到随着IDO代谢产物浓度的提高，细胞内抗氧化剂（如过氧化氢酶和谷胱甘肽）的浓度会逐渐下降，而ROS的浓度会逐渐上升。ROS是一种可以促进淋巴细胞凋亡并抑制其功能的物质，NK细胞对于ROS的敏感性比其他淋巴细胞更高，因此当ROS浓度升高时NK细胞功能受到的抑制尤其显著27。另外，Song等的研究27证实胞内的ROS在犬尿酸诱导NK细胞凋亡的过程中起到了关键作用，但并未

23、对其具体机制作详细的报道。鉴于NK细胞在肿瘤免疫方面有着重要地位，对IDO诱导NK细胞机能障碍的详细机制有必要进行更深入的研究。3、IDO抑制剂及其应用1-MT可以通过与底物色氨酸竞争性结合体内Fe2+-O2酶及其体外模拟物Fe2+-CO酶来抑制IDO的功能。在体外实验中，1-MT能显著增强T细胞对肿瘤抗原的敏感性，有效延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的效果，更重要的是它在几乎所有类型的肿瘤中都可以发挥作用28。1-MT有两种异构体，即L-1-MT和D-1-MT，它们有着截然不同的生物学特性：L-1-MT在使用肿瘤细胞株的实验中可以更有效地抑制IDO表达，而D-1-MT在使用小鼠模型时表现出了

24、更强的效力29。在动物模型内D-1-MT比L-1-MT具有更好效果的原因可能为D-1-MT能够间接性地抑制IDO2的活性30。这也表明D-1-MT不仅可以用来治疗过表达IDO的肿瘤，还可以用来治疗过表达IDO2的肿瘤31。在临床可操作性方面，Jia等32已经在前临床试验中证实D-1-MT有较好的口服生物利用度且毒性较小，其药物半衰期适合每日口服1到2次，适合在临床上使用。这些优势使得D-1-MT于2007年秋在美国成功进入期临床试验，有望于近期进入临床应用。Muller等33在实验中将D-1-MT与放疗联合应用，发现其在机体内可显著增强放疗的治疗效果，并且发现D-1-MT可以显著增强环磷酰胺、

25、吉西他滨、顺铂和紫杉醇等化疗药物的杀瘤活性。在小鼠黑色素瘤模型里，若在肿瘤疫苗接种阶段同时给予D-1-MT，则小鼠对肿瘤疫苗的反应性可以明显得到增强1, 8，其机制可能是IDO的功能被抑制后，宿主Treg细胞可以转化为Th17样细胞进而增强疫苗引起的CD8+ T细胞免疫应答1。Gu等34在4T1乳腺癌模型上的实验发现D-1-MT还可以显著增强IL-12的抗肿瘤免疫治疗效果。这些研究提示D-1-MT可以与化疗、放疗、肿瘤疫苗和免疫生物治疗联合应用，使患者获得更佳的临床收益。但也有学者提出不同的意见。Christiane等35在实验中发现D-1-MT反而可以通过p38 MAPK和JNK信号转导途径

26、来上调IDO mRNA的表达水平、提高IDO活性并增加犬尿酸代谢产物，最终起到抑制抗肿瘤免疫应答的作用。因此有必要在临床试验中进一步评估其风险与疗效。4、总结与展望 尽管近年来治疗肿瘤的手段已经发生了日新月异的进展，但治疗效果依然无法让人满意。免疫逃逸是影响各种肿瘤治疗手段疗效的重要因素之一。IDO作为一种免疫调节酶，可以有效地抑制T细胞功能、增强Treg细胞功能和诱导NK细胞机能障碍。肿瘤细胞可以利用这种机体固有的免疫调节机制来逃避免疫系统的识别与杀伤。为了使肿瘤患者能够从治疗中获得最佳收益，针对肿瘤免疫逃逸来合理地调整治疗策略已经变得势在必行。随着分子生物学和免疫学的不断发展，学者们对ID

27、O发挥免疫抑制功能的途径已经有了比较清晰的认识，将IDO作为靶点的治疗策略也逐渐被提上了日程，D-1-MT是其中较有可行性的代表性药物。D-1-MT可以显著增强放疗、化疗和免疫生物治疗的效果，具有良好的临床应用前景。待IDO的作用机制以及D-1-MT的疗效被研究得更加清楚后，以IDO为靶点的药物将有望进入临床以给肿瘤患者带来福音。参考文献：1Sharma M D人名缩写字母间不留空格, Hou D Y, Baban B, et al. Reprogrammed foxp3(+) regulatory T cells provide essential help to support cross

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