时间依赖性抗茵药及浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化

1、时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化浏览数： 386 更新时间： 2009-6-15 9:52:10【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第 1 类为浓度 依赖性抗菌药， 如氨基糖苷类和喹诺酮类， 其杀菌作用与浓度密切相 关，即血药峰浓度越高杀菌力越强， 氨基糖苷类应用时宜将一日用药 总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第 2 类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如 - 内酰胺类，其杀菌 作用与血药峰浓度的关系并不密切， 而与大于对病原菌最低抑菌浓度 (MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间依赖性抗菌药 抗菌药

2、发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定 时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间 - 浓度曲线 下面积 (AUC)，对 AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即 AUC/MIC 比值(AUIC) ，对于浓度依赖性抗菌药， 由于不易很快与细菌受体结合 达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。因此，预测该类抗菌药疗效的重 要指标是血药峰浓度 (Cmax)与 MIC的比值或 AUC/MIC的比值。临床研 究证实随着 Cmax/MIC的增加，临床有效率增加； Cmax为病原菌 MIC 的 8 一 l2 倍时，可获得 90以上的临床有效率 。有对院内肺炎的 治疗研究表明，在开始治疗后 48h

3、内能使氨基糖苷类 Cmax/MIC>10， 7d 后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达 90。主张根据血药浓 度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的 Cmax/MIC 比值。对于时间依赖性抗菌药， 随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增 大，当浓度增加到一定程度 (4 倍 MIC)时与细菌受体结合很快达到饱 和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效， 将组织浓度保持高 于细菌的 MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物浓度维持在 MIC 以上的时间，即 T>MIC是评价疗效的重要指标。对每一种药物，每一 种细菌 T>MIC 比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球

4、菌 T>MIC期望值分别为 60与 20。- 内酰胺类对常见敏感细菌 T>MIC 预期值一般为：碳青霉烯类 20 25 ，青霉素类 20 35 ， 头孢菌素类 35 55 。- 内酰胺类的临床疗效与 AUIC有关，T>MIC 的时间随着 AUIC的提高而延长。 AUIC 与浓度依赖性抗菌药和时间依 赖性抗菌药均有较好的相关性，因此目前 AUIC 是评价所有抗菌药临 床疗效应用最广泛的指标。1 充分考虑抗菌药后效应 (PAE) 也是评价抗菌药疗效、设计合理给药 方案的重要指标PAE系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于 MIC或消 除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

5、一般情况下体内 PAE明显 较体外 PAE长，因为体内 PAE包含有亚 MIC的抗菌药抑菌作用， 同时 细菌经抗菌药作用后， 白细胞对其杀灭作用增强， 存在抗菌药后白细 胞增效作用 (PAME)。PAE在不同抗菌药，不同细菌持续时间有很大差 别，且受抗菌药浓度、作用时间等影响。 - 内酰胺类对革兰阳性菌 的 PAE为 13 h ，而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有 12 hPAE外，其 余药物几乎无 PAE。因此，一旦药物浓度降低至 MIC以下，有效抗菌 作用消失， 革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。 氨基糖苷类与喹诺酮类 对革兰阳性菌和阴性菌均有 PAE。根据 PAE理论，确定抗菌药的给药 间隔应根据

6、药物浓度越过 MIC 或最低杀菌浓度 (MBC)的时间加上 PAE 的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗 效又可降低药物不良反应的作用。2 根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案 通常浓度依赖陛抗菌药宜每日 1 次给药，如氨基糖苷类一般只需1 日给药 1 次，因一次性较大剂量给药可造成较高的 Cmax(最大血药 浓度) ，从而获得使 Cmax与 MIC的比值达到最大的机会， 产生最佳的 杀菌作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予7 mg/kg的庆大霉素每日 1 次，峰浓度为 20.28 mg/L，即使细菌的 MIC 为 2 mg/L， Cmax与 MIC 的比率

7、可达到 10：1，可达到 90以上的有效率，还可 防止耐药菌的产生。氨基糖苷类抗菌药 1 次 /d 给药方案除了获得最 大的 Cmax，取得最佳疗效外，还具有以下优点： 防止耐药菌株的 产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后， 很快出现对抗菌药的杀菌作 用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴 性杆菌， 尤其是铜绿假单胞菌。 动物及临床试验均显示当革兰阴性菌 暴露于氨基糖苷类时，在给药后 2 h 发生显著的适应性耐药， 616 h 耐药性最高， 24 h 细菌的敏感性部分恢复， 40 h 左右完全恢复。使 用氨基糖苷类采用传统的给药方案， 第 2 次及以后的药物通常以 812

8、h间隙给药，而在此时正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不 仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用日 1 次的给药方案，在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复， 此时再次给药可获 得良好的疗效；延长 PAE。氨基糖苷类具有确切的 PAE，其 PAE是 浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的 PAE时间延长。奈替米星 在 0.5、1、2、8 mg/L时， PAE分别为 1.0 、 2.4 、3.9 、6.1 h。处于 PAE下的细菌明显地更易受到人体白细胞的吞噬， 更利于提高杀菌率； 降低耳肾毒性。氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性 的原因。耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程是一个

9、饱和过程， 在低浓度 时耳肾组织对氨基糖苷类已饱和，增加药物浓度摄取不会增加。 1 次 /d 给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇 低水平药物氨基苷类药物在肾、 内耳的蓄积是产生肾、 耳毒性的原因。 时间更长，有利于药物从耳肾细胞排出。所以 1 次/d 给药方案可获 得高的血清峰浓度， 但并不会增加还有可能减少耳、 肾细胞的药物积 累。氨基苷类抗生素的肾毒性和耳毒性与肾皮质及内耳淋巴液中的药 物浓度高低及维持时间长短有关。 与其他组织相比较， 耳蜗中存在由 微血管内皮细胞为主构成的血 - 迷路屏障结构，该屏障限制了氨基苷 类抗生素通过的速度， 致使内耳外淋巴液中药物浓度上升

10、及药物消除 缓慢。具有重要意义的是可造成药物半衰期显著延长， 同血浆消除半 衰期相比， 药物在内耳外淋巴液中的半衰期长 56 倍，当用药剂量的 增加和用药时间延长，药物在内耳蓄积的浓度会远远高于其他组织。 每日一剂给药方案，可减少内耳药物蓄积，降低AAID（中毒性耳聋 ）的发生率。现已知氨基糖苷类抗生素在肾的蓄积部位为近曲小管上皮 细胞质的溶酶体内，该处药物蓄积超过一定限度时，溶酶体膜破裂， 使药物释出而影响其他细胞器功能，导致细胞死亡。1 次/d 给药，肾皮质药物蓄积量最低，且 10d 后肾功能无变化， 而 3 次/d 给药 2d 后肾皮质的药物蓄积量即比 1次/d 给药高两倍，并 伴有明显

11、的肾功能损害。 此外，从给药患者切除的肾也证明每日量一 次短程(30 min) 输注庆大霉素较之长程 (24h) 输注可减少药物在肾脏 的蓄积。产生这一现象的原因是由于肾皮质对氨基苷类的摄取具有可 饱和性，当 Cmax相对较高时，肾皮质对药物的摄取并无明显增加， 所以 1 次 /d 给药时肾皮质药物的蓄积较少；持续静脉给药时，尽管 血清药物浓度相对较低， 但因维持时间长而有较高百分比的药物被肾 皮质所摄取， 造成蓄积中毒。 以上说明给药方法对氨基苷类的肾毒性 作用影响很大， 1 次/d 给药可明显降低肾毒性。1 次 /d 给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少， 在给 药间歇，低水平药物

12、时间更长，利于药物从耳肾细胞排出，有利于药 物返回血液中。所以 1 次 /d 给药方案可获得高的血清峰浓度，但并 不会增加还有可能减少耳、 肾细胞的药物累积故可降低肾毒性和耳毒 性。应用时间依赖性抗菌药应争取在感染部位的药物水平持续 >MIC。 理想的方法之一是采用持续静脉给药，其 T>MIC大于静脉分次给药， 更大于单次给药。头孢他啶对大鼠革兰阴性菌感染 ED50，单次给药 所需剂量为持续静脉滴注的 65 倍才达到持续静脉给药的效果，原因 在于后者 T>MIC的时间远较前者长。 可见时间依赖性抗菌药持续静脉 给药的疗效优于分次给药， 更优于 1 次给药，还能减少治疗所需的药

13、物用量，对于治疗免疫抑制患者或高 MIC 病原菌感染的意义尤其重 要。采用持续静脉给药效果虽好，但医患双方都不好接受，那么 1d 多次（46 次） 给药不适为一种较好的方法。3 合理的给药方案，对于预防耐药性有着重要的意义 抗菌药药物浓度低于 MIC 时只能对病原菌产生干扰作用而不能将之 清除，并可能产生以变异耐药菌株为主的菌群， 并容易从这些具有低 水平耐药性的茵群中选择产生高度耐药菌株。 因此，应认真考虑采取 适当的给药间隔以尽量缩短低于有效浓度的时间，防止产生耐药性。 氨基糖苷类适当给药间隔应能使血清峰浓度与 MIC 的比值维持在高 水平，理想的 Cmax/MIC比值应大于 10 倍。- 内酰胺应争取延长高 于 MIC 浓度的时间，以防止产生耐药性。半衰期较短的药物，增加给 药次数或采取持续静注可取得比 MIC高 45 倍的血清药物浓度。因此， 一个合理的给药方案 （包括剂量 ）是预防耐药菌产生的关键。 总之，根 据抗菌药药效学指标 AUIC、Cmax