促智药奥拉西坦研究进展

1、 药物介绍促智药奥拉西坦研究进展 卫生部北京医院药剂科 (100730 纪立伟 胡 欣奥 拉 西 坦 (oxiracetam 是 一 种 合 成 的 羟 基 氨 基 丁 酸 (G ABOB 环状衍生物 , 化学名为 2-4-羟基吡咯烷 -2-酮 -1-基 -乙酰胺 , 又称奥拉酰胺 、 羟氧吡醋胺 , 商品名有 neuromet 、 neupan 、 健朗星等 。 首次由意大利史克比切姆公司 于 1974年合成 ,1987年上市 。国外上市剂型有胶囊剂 、 散 剂 、 口服液 、 注射剂等 , 我国 1997年研制成功胶囊剂 。本品 能改善记忆与智能障碍患者的记忆和学习功能 。现就奥拉 西坦的

2、药理学 、 药代动力学研究及临床应用作一综述 。 1 药理作用促智药 (nootropics 是一类能促进学习记忆能力的新型 中枢神经系统药物 , 它能选择性的作用于大脑皮层和海马 , 激活 、 保护或促进神经细胞的功能恢复 ,接的血管活性 , 也没有中枢兴奋作用, 能 改善脑代谢 。 , 透过血 脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用 , 提高大脑中 A TP/ADP 的比值 , 使大脑中蛋白质和核酸的合成增加 。在 Mochizuki 等 3进行的动物试验中证明它增加小鼠的海马部 位 K +介导的乙酰胆碱的释放 , 在各种行为试验中能改善思 维 记 忆 功 能 和 学 习 成 绩 。 For

3、dyce 等 4用 C57b1/2Ibg (c57 DBA/2Ibg (DBA 小鼠进行学习能力和海马蛋白激酶 (P KC 的试验 。 当给予小鼠 9d 的奥拉西坦 50mg/kg 后 , 在 Morris 试验中其空间认知能力有很大提高 ,DBA 小鼠在恐惧 试验中的前后联系能力也有改善 。 Fordyce 认为空间认知能 力的提高与细胞膜上 P KC 含量的增多有关 。 试验表明 P KC 可能与奥拉西坦的作用机制有关 。 奥拉西坦激活腺苷激酶 , 使 A TP 合成增加 , 提高 A TP 转化即葡萄糖代谢率 , 增加磷 酯 、 蛋白质和 RNA 的合成 。 通过多种学习记忆模型实验 ,

4、 可 以看到奥拉西坦能显著促进学习记忆能力 ; 对正常动物和各 种毒性刺激 (电休克 、 神经抑制剂 、 代谢抑制剂及低氧等 引 起的急性脑损伤动物具有显著的提高学习记忆功能 ; 对于老 年大鼠及伴有脑血管损伤的自发性高血压大鼠能增强条件 反射的学习 426。2 药代动力学刘昌孝等 7研究了奥拉西坦在大鼠和小鼠体内的药代 动力学 。 当灌胃给予大鼠 100、 200、 400mg/kg 的奥拉西坦 后吸收速率常数较大 , 吸收速率常数 Ka 在 2h -1以上 , 吸收 相半衰期短 , 吸收半衰期 T 1/2K a <0136h , 达峰时间 (T peak 在 1141h 之内 , 消

5、除半衰期 T 1/2K e 为 34h 。 Vd 值均 < 217L/kg 。 清除率 (CL 值在 01240145L h -1 kg -1之间 , 药物自血清消除较快 。研究结果表明奥拉西坦在大鼠体内为一级一室动力学 过程 ; 半衰期与剂量无关 , 达峰浓度 (C max 和血药浓度 -时 间曲线下面积 (AUC 随剂量增加而增加 。小鼠一次灌胃给 药 100mg/kg 后 ,80%以上药物在给药后 3h 内由消化道消 失 ; 、 肝 、 肾 、 肌 肉 、 脑等 。 , 一次给药后 24h80Perucca 等 8的人 , 平均结合率为 1015%。 9研究了奥拉西坦在鼠 、 犬和

6、人体中的吸 。 他们将已用 14C 标记的奥拉西坦制剂分别给 鼠 (10mg/kg , 静脉注射 , 犬 (10、 50、 3000mg/kg , 口服 , 健 康志愿者 (800mg , 口服 , 吸收率分别为 28%42%、 81% 90%、 56%左右 。 药物消除分为两个阶段 。 血和血浆中总 放射活度迅速减小 , 提示药物消除迅速 。 初始消除半衰期为 13h , 没有代谢的奥拉西坦仍有放射性 。通过静脉注射和 口服给药后 , 对鼠进行放射自显影和各器官含量测定时发现 在肾 、 肝 、 肺 、 皮肤中药物含量高 , 而脑中含量低 。在以 10 mg/kg 给药 8d 后 , 脑中药物

7、浓度较单剂量给药稍有增加 , 但仍很低 。 Gschwind 等给予怀孕母鼠以 14C 标记的奥拉西 坦 , 只有少量通过胎盘屏障 。於东晖等 10进行国产奥拉西坦胶囊的药代动力学研究 中 , 选取 10名健康受试者单次口服奥拉西坦 2000mg 的胶 囊剂 。 其中 4名符合一室模型 :平均 C max 为 (48±18 mg/L 、 T peak 为 (110±016 h 、 T 1/2K e 为 (313±116 h ,AUC 为 (276±120 g h -1 L -1; 6名符合两室模型 :平均 C max 为 (55±35 mg/L

8、 、 T peak 为 (019±012 h 、 T 1/2K e 为 (417±114 h 、 AUC 为 (198±72 mg h -1 L -1。 试验说明奥拉西坦吸收迅 速 , 入血后能迅速分布到全身体液中 。药物消除半衰期一 室 :(313±116 h , 二室 T 1/2(417±114 h , 说明奥拉西坦在 人体内消除较快 。 试验还发现奥拉西坦药代动力学参数在 不同个体间具有较大差异 。他们同时进行正常中青年和老 年受试者的尿药代谢动力学研究 。从尿药浓度求得的消除 参数说明正常健康的老年人与中青年人 , 奥拉西坦的体内消 除

9、规律基本一致 。 老年组和青年组排泄率常数分别为 (0111±0103 h -1和 (0113±0104 h -1, 消除半衰期分别为 (618±210 h 和 (519±210 h 。 高连用等 11进行两种奥拉西坦 胶囊在人体生物等效性研究中 , 将 8名受试者随机分为两453 中国药物与临床 2003年 8月第 3卷第 4期 Chinese Remedies &Clinics ,August 2003,Vol 3,No. 4组 , 每组 4人 , 交叉服用天津和石家庄生产的含奥拉西坦 2g 的胶囊 。 在单次口服给药后 1h 达峰 ,C m

10、ax 在 4060g/ml 之间 , T 1/2介于 58h 。3 耐 受 性於东晖等 10进行的奥拉西坦人体耐受性试验中 , 以国 外奥拉西坦成人最常用剂量 (2000mg/d 的 1/10(200mg 为初始剂量 , 以国外常规剂量 2000mg 为最大剂量 , 其间设 置 400、 800、 1200、 1600mg 共 6个剂量组 。耐受性试验按 照剂量递增的顺序进行 , 每名受试者只接受一个剂量的试 验 。 耐受性试验记录受试者服药前 、 后以下指标的变化 , 包 括 :生命指征 、 神经系统功能 、 不良反应 、 化验检查 。试验后 采用 t 检验对服药后的各项指标的改变与服药前比

11、较 , 一次 口服不同剂量的 22名受试者 , 特别是一次口服 2000mg 奥 拉西坦后 , 未出现任何不良反应 , 受试者均能良好地耐受 。 以上观察的指标除血甘油三酯 (TG 值在 800、 1200、 1600、 2000mg 剂量时有所下降 (P <0105 外 , 其他指标统计学差 异均无显著性 (P >0105 。 Rozzini 等 12将 96例患有认知 障碍的病人随机分为两组 , 分别用奥拉西坦 (1600mg 慰剂进行 26周的治疗 , 验证实奥拉西坦在此剂量耐受性好4 临 床 应 用411 等 。若对正常 老鼠应用奥拉西坦 (30mg/kg , 没有观察到治

12、疗效果 。当他 们用东莨菪碱 (012mg/kg 建立小鼠模型进行试验时 , 使用 奥拉西坦后其健忘的程度减弱了 。Preda 等 14将奥拉西坦治疗以东莨菪碱所致的健忘症 。 12名健康志愿者通过随机交叉方法被分为 4组 。经过基本 神经生理检查后 , 每人都分别接受两个不同阶段的治疗 :奥 拉西坦 800、 1600、 2400mg 或安慰剂 。接受治疗后 1h 每 人皮下注射 015mg 东莨菪碱 (东莨菪碱可以引起口头记忆 、 语意记忆和注意力的减弱 。在服药前和服药后 1、 2、 3、 25 h , 对志愿者进行认知测试 。 与安慰剂相比 , 奥拉西坦可以明 显改善以上症状 。 在语

13、意记忆和注意力上 , 奥拉西坦显示出 剂量相关性 。 此项试验提示奥拉西坦对提高人类认知能力 有一定作用 。412 治疗痴呆 (老年痴呆 、 血管性痴呆 :Rozzini 等 12将 96例患有进行性痴呆的认知障碍病人随机分为两组 , 分别用奥 拉西坦 (1600mg 和安慰剂进行 26周的治疗 。在双盲研究 中 , 定期进行神经生理检查及评分 。与对照组相比 , 接受奥 拉西坦治疗的患者的认知能力和单纯反应时间有了显著提 高 。 而安慰剂组其测试分数则无明显变化 。威胁老年人生活三大疾病之一的老年性痴呆发病率近 年来迅速上升 。 奥拉西坦是美国 FDA 批准的用于治疗老年 痴呆的药物 (如他

14、克林 、 尼莫地平 、 奥拉西坦 、 艾地苯醌 、 塞利 吉林 之一 15。 50%70%老年性痴呆为阿尔茨海默病 (Alzheimer s disease , AD 。奥 拉 西 坦 也 可 用 于 治 疗 AD 。 Villardita 等 15进行了关于奥拉西坦提高认知 、 行为作用及 安全性的研究 。此项研究是在患有 AD 病型老年性痴呆和 轻中度多处梗死性痴呆患者中进行的 。 60例患者参加了有 安慰剂对照 、 随机的双盲试验 。 在首次 90d 中分别服用 800 mg 奥拉西坦或安慰剂 , 每日 2次 。在 90d 后 , 接受小型脑 状态测试 (mini 2mental sta

15、te examination ,MMSE 、 听觉注意 测试 、 Rey s 15词实验等一系列检查 。在各项测试实验中 , 用奥拉西坦治疗的病人取得了好成绩且与安慰剂组相比差 异具有显著性 。 随后 , 这些病人又继续接受为期 1年的开放 性实验 (奥拉西坦 800mg , 每日 2次 。 在 1年后的各项测试 中 , 病人仍取得好成绩 (除 Rey s 15词实验 。赵桂萍等 16对中国生产的奥拉西坦进行了临床评价 。 研究方法是将北京医科大学第一医院等几所医院 327例患 有痴呆的病人运用随机双盲阳性药物 对照进行开 放试验 。 3次 , 每次 800 mg , 程 60效 用 低 下

16、状 态 检 查 ( 。 5813%, 总有效率为 8110%。 (P >0105 。此研究证 。5 剂量与用法常用剂量 :口服 , 每次 400mg , 每日 23次 , 或按病情 可给每日 28g ; 静脉注射 , 每次 24g , 每日 1次 ; 静脉滴 注 , 每次 48g , 每日 1次 (用 019%氯化钠注射液稀释至 100200ml 。6 毒 理 学长期毒性研究表明 , 奥拉西坦小鼠和大鼠的静脉注射 LD50为 10g/kg 体重 , 动物长期毒性 、 急性毒性 、 生殖毒性 、 致突变以及依赖性试验研究证明奥拉西坦毒性极小 、 安全可 靠 。7 不 良 反 应据报道 17

17、,18奥拉西坦的不良反应较少 。可有焦虑不 安 、 皮肤搔痒 、 皮疹 、 恶心 、 胃痛等 , 停药后可自行消退 。少数 患者出现精神兴奋和睡眠异常时应减量 。对本品过敏及肾 功能不全者慎用 , 必须用本品时应降低剂量 。在 赵 桂 萍 等 16对 327例病人进行临床观察时 , 未发现上述药物不良 反应 。 於东晖等 10进行奥拉西坦胶囊人体耐受性试验时 , 发现一次口服最大剂量 2000mg 奥拉西坦后未出现任何不 良反应 , 受试者均能良好接受 。在 Villardita 等 15应用奥拉西坦对患有轻 、 中度痴呆的 60例患者为期 1年的治疗中 , 他们未发现严重的副反应 , 并 认

18、为每天服用奥拉西坦 1600mg 是安全的 。8 小 结奥拉西坦仅作用于中枢神经系统 , 能改善脑代谢 。临床 上主要用于防治老年性痴呆 。 不良反应较少 。参 考 文 献1 Nicolaus BJ R. Chemistry and pharmacology of nootropics. Drug Dev 553中国药物与临床 2003年 8月第 3卷第 4期 Chinese Remedies &Clinics ,August 2003,Vol 3,No. 4Res ,1982,2(6 :463246712 Soldtos CTM. CNS effects of ISF2522,a n

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22、ation in healthy volunteers. Eur J Drug Pharmacokinet ,1984,3(5 :327233019 Gschwind HP , Schutz H , Wigger14 C 2labelled Drug Metab Pharmacokinet (1 1 10 於东晖 , 焦效兰 , 周玉娟 . 国产奥拉西坦胶囊的人体耐受性及药 代动力学研究 . 中国临床药理学杂志 ,1997,13(1 :112161 11 高连用 , 顾以保 , 李全胜 , 等 . 两种奥拉西坦胶囊在人体生物等效 性研究 . 中国药学杂志 ,1999,34(7 :4742477

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