流行病学实验

1、流行病学实验研究 是以确定范围的人群为研究对象，按照随机的原则分组，对其中一组施加某种干预措施作为实验组，同时给予其他研究对象相应的对照措施，在相同的环境中随访观察并比较组间某预期事件的发生率及其差别，以验证研究假设或评价干预措施效果的研究设计。 定义 Definition研究对象评估指标逻辑顺序时间方向接受干预措施的研究组和对照组前瞻性（纵向）（人为施加的）因 果预期事件的发生率或类似指标+ + 研究因素研究因素试验组试验组+ + 对照措施对照措施对照组对照组N研究对象研究对象疾病事件疾病事件+ - -a bc d过去过去基本原理基本原理现在现在Rnn同步观察随访同步观察随访干预实验干预实验

2、均衡性检验均衡性检验 对照对照 Control 盲法盲法 Masking 重复重复 Repeatability 标准化标准化 Standardization 随机随机 Randomization现场实验现场实验 社区试验社区试验干预措施干预措施特征 Characteristics1. 有对照组2. 参与实验的所有成员必须是来自一总体的抽样人群并且是随机分配到各组的 3. 由研究者施加干预措施4. 在严格的控制条件下，随访观察并比较实验组与对照组某预期疾病事件发生率的差别现场实验Field Trials社区实验Community Trials临床实验Clinical Trials未患病的个体一般

3、人群某未患病人群或其亚群现患某病的个体病人分类 Classification处理因素的性质基本研究单位受试对象的状态随机对照实验 Randomized controlled trials, RCT类实验 Quasi-experiments预防性试验Prophylactic Trials治疗性试验 Therapeutic Trials 又称准试验或非随机试验，是一类没有随机分配或没有对照组的实验设计类实验 Quasi-trials局限性： 组间数量不等；基线情况不均衡 易受时、空环境及人为因素的影响 研究结果的可信度低应用： 多用于要求样本数量大，研究范围广，随机分组不可能实施的情况下类型： 1

4、. 无对照组 2. 有对照组，但不是随机对照现场实验与社区试验一.实验研究的准备二.研究现场的确定三.研究三要素的确定与测量四. 随访及效应资料的收集人群 A人群 B基线调查研究对象调查内容： 疾病的发病或患病水平 暴露因素的分布现状 影响因素、KAB、等社区实验 community trials人群 A人群 B随机分配干预措施实验人群对照人群基线调查研究对象干预措施对照类型： 空白对照 前后对照 历史对照社区实验 community trials人群 A人群 B随机分配干预措施实验人群对照人群基线调查效应测量效应测量研究对象疾病事件干预措施社区实验 community trials效应资料的

5、获取： 人群随访调查、测量 人群监测 常规登记记录资料、等监监 测测 随随 访访一. 实验研究的准备研究目的实验设计实施实验分析数据研究结论假设的说明 Specific Hypothesis书面方案 A Written Protocol妥善组织、监控统计描述、假设检验发表结果文献检索历史及现状设计方案 Design Protocols1. 题目（题目和立题理由）2. 目的和目标、背景（有关资料的结果和可能的危害）3. 研究对象和场地4. 试验设计（随机、对照、盲法、重复等）5. 受试者的选择标准和步骤6. 受试因素的规定标准和测量方法7. 效应因素的选择与评价标准8. 随访观察9. 分析与评价

6、计划内容:二. 研究现场的确定4. 具备实施干预、随访的基础条件的人群1. 符合实验基本条件的人群有足够数量人口相对稳定，流动性较小依从性好、便于随访疫苗效果评价时，应选择近年内未发生所研究疾病流行的人群或地区 2. 预期疾病的发病率高而且稳定的人群基本医疗卫生条件良好管理机构健全、基本设备完善适当的人文环境 3. 能从干预措施中获得较大利益的人群对干预措施敏感干预措施不会导致伤害筛选标准：用公认、确切的标准选择研究对象 易感年龄段人群 近期内未接受与本病有关的其它措施合格性评价标准：(纳入 / 排除 inclusion / exclusion) 对干预措施有禁忌症者 已经出现所研究的疾病事件

7、者 有特殊处理（治疗）需要者 有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等） 因其它因素可能对措施效果造成明显影响者 根据研究目的和要求筛选的，符合一定标准的人群三. 研究三要素的确定与测量1. 研究对象 subject实验组与对照组随机的原则对照的原则随机抽取研究对象随机分配研究对象随机对照（安慰剂）非随机对照 空白对照（测量、检诊机会?） 历史对照 自身对照1.受试成员与研究人群的基本特征相同2.比较组成员对预期疾病事件的易感性可比3.比较组成员发生预期疾病事件的机会可比4.比较组成员接受的干预措施与随访程序相同2. 处理因素 treatment费用效益比费用效果比安全性评价：有效性评价：能产生

8、相应的抗体、预期的临床及人群效果较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料不能导致感染或疾病无剧烈反应或副作用经济学评价：科学性评价：客观、明确、公认准确性、可靠性、区分度可行性评价：实施条件、过程的可操作性可能监控的程度3. 试验效应 end-point (outcome)效应指标的确定：具备优良的特性：与重大事件有关的综合指标（如死亡、发病、致残、治愈等）定量、客观、明确；特异、敏感；损伤小）关联性：能反映问题的实质普遍性：能估计所有病例的变化正确性：灵敏，而且能被准确的测量依从性：患者和医生都容易接受主要效应指标 Primary end-point 能反映干预措施的效应特征 确定样本量 确定

9、统计分析方法观察期限及测量方法研究目的处理因素的效应规律和作用特点四. 随访及效应资料的收集1. 对照观察：2. 盲法观察：3. 质量控制：失访 Loss to follow-up表现：组间失访率的差异 组间失访原因的不同后果：使原定样本量减少降（低研究效率） 组间样本比例失调（引入新的偏倚）在研究者控制的标准环境下对实验组和对照组进行对等的随访和观察测量根据实验要求和具体研究环境选用单盲或双盲法标准化、均衡性、失访、依从性、等五. 实验资料的归纳与分析1.基本特征的描述与均衡性检验2.免疫学效果评价3.流行病学效果评价4.安全性评价 发病率的比较 率的 95% C.I. pSp96. 1 流

10、行病学效果评价累积发病率人年发病率 保护率 protective rate, PR%100010PPPPR人群中受到疫苗保护而免于发病者所占的比重P1 接种组的发病率P0 对照组的发病率 效果指数 efficacy index, EI10PPEI 是对照组的发病率相当于实验组发病率的倍数 相对危险性的倒数P1 接种组的发病率P0 对照组的发病率临床试验 系指任何一种有病人（受试者）参加的、有计划的试验，其目的是寻求在相同条件下，对未来病人的最适治疗方法。 是以病人为对象，以符合科学原则规定的方法来比较或评价某种医学处理的效果及其临床价值的一类实验性研究一. 定义m+NNeRBAM+emeMEm

11、EM随机同期对照试验 Randomized Concurrent Control Trials 临床试验、现场实验和社区试验的基本特征比较二. 临床实验设计的科学原则 随机的原则 对照的原则 盲法的原则 重复的原则 标准化的原则 每一实验单位都有同等的机会被分配到任一组中, 分组过程及结果不受人为因素的干扰和影响。 每个受试者进入各组的机会均等 各种非处理因素在比较组间的分布基本均衡 资料统计分析方面的考虑 1. 随机分组 Randomized Allocation 2. 设置对照 Controlled Observation 比较研究是临床试验的重要方法，为了说明某种处理的疗效和安全性，必须

12、提供可靠的比较基准。 - 抵消非处理因素的干扰- 消除自发性变化的影响- 提供比较与参照的基准，突出处理的净效应- 安慰剂对照 Placebo Control- 空白对照 No - Treatment Control- 剂量组对照 Dose - response Control- 阳性药物对照 Active Control- 外部对照 Historical Control对照的类型3. 盲法观察 Blinding (Masking)- 保证测量的一致性- 避免测量过程中的主观干扰 是临床实验中十分重要的设计原则和质量控制措施。所谓盲法观察即不让受试者、相关研究工作人员知晓受试者的分组和接受干预

13、措施的具体状态，以避免他们的行为或决定对信息测量、反馈及效果评价等的干扰和影响安慰剂 Placebo安慰剂是指感官性状与实验药物完全相同，但不含实验药物有效成分的制剂。使用安慰剂的目的主要是为了避免主观偏见和心理暗示对研究结果的影响。4. 重复性 Repeatability 临床实验应在足够数量的人群中进行，以确保研究结果的可重复性和可靠性。 所谓样本量即根据实验设计的要求，获得有意义结果所需的最小观察人数需要多少病人参加试验？ 实验的主要目的 主要疗效指标 主要数据处理分析方法 要求检出的最小疗效差别 其他（可利用的病人、经费、伦理、等） 用常规药物治疗消化性溃疡的愈合率一般为60，现采用新

14、疗法, 要求愈合率达到80以上,如= 0.05, = 0.2, 要得出两组疗效有差别的结论, 每组各需要多少病人进行试验?两组率的比较22122211ppqpqpUPQUNP =（P1P2）/2 Q =（1P）226 . 08 . 02 . 08 . 04 . 06 . 084. 03 . 07 . 0645. 1N用单侧检验, 查 U 值表 U0.05 = 1.645 U 0.2 = 0.84P = (0.6 0.8)/2 = 0.7 Q = (1.0 0.7) = 0.3= 42医学研究三要素 的标准化5. 标准化 Standardization测量与随访过程 的标准化研究对象的选择研究因

15、素的规定研究效应的判断 采用随机分配的方法, 将一组符合要求的（Eligible）研究对象分别分配到试验组与对照组, 然后安排相应的处理措施, 在一致的条件下或相同的环境里同步观察试验效应, 并用客观的标准对结果进行实事求是的衡量、比较和评价。随机同期对照试验 Randomized Concurrent Control Trials 历史对照实验 Historical Control TrialsNeM+eMEM+NeemmEm 将新疗法组病人的疗效与过去接受标准疗法病人的经历进行比较。 多用于预后较差、无特效治疗手段疾病新疗法疗效的初步评价 通过同一组病人治疗前后症状和体征暂时缓解的程度来衡

16、量疗法效果的一种常用实验研究方法。其具体做法是以相同的时间间隔，系列地给予每个病人两种或两种以上的处理，通过比较得出疗法间效果差别的大小或疗效优劣的顺序。病人内对比设计 Within-Patient Comparison交叉实验的特点 在几个连续、相等的实验期内，每个病人顺序接受两种或两种以上的处理 随机安排疗法顺序 病人内对比自身前后对照实验 Self - Controlled TrialsNeM+memEmeMEM第一阶段第二阶段 将同一组病人在前、后两个相等时段顺序接受两种疗法的效果进行比较, 以评价处理方法优劣的实验设计+四. 临床试验的伦理原则 Ethnics 自愿参加原则 对参加者

17、无害的原则 Nuremberg 1949 Helsinki 1964 Tokyo 1957 匿名和保密原则 普遍性道德行为准则 特殊性道德行为准则 涉及人体的生物医学研究伦理审查办法 卫生部 1998五. 主要影响因素失访 Lost to follow-up 表现： 组间失访率的差异 组间失访的原因不同 后果： 使原定样本量不足 组间样本比例失衡 降低研究效率 引入新的偏倚现场实验Field Trials社区实验Community Trials临床实验Clinical Trials未患病的个体一般人群某未患病人群或其亚群现患某病的个体病人分类 Classification处理因素的性质基本研究

18、单位受试对象的状态随机对照实验 Randomized controlled trials, RCT类实验 Quasi-experiments预防性试验Prophylactic Trials治疗性试验 Therapeutic Trials设计方案 Design Protocols2. 处理因素 treatment费用效益比费用效果比安全性评价：有效性评价：能产生相应的抗体、预期的临床及人群效果较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料不能导致感染或疾病无剧烈反应或副作用经济学评价：科学性评价：客观、明确、公认准确性、可靠性、区分度可行性评价：实施条件、过程的可操作性可能监控的程度临床试验- 安慰剂对照 Placebo Control- 空白对照 No - Treatment Control- 剂量组对照 Dose - response Control- 阳性药物对照 Active Control- 外部对照 Historical Control对照的类型安慰剂 Placebo安慰剂