浅谈胰腺癌folfirinox新辅助治疗

1、浅谈胰腺癌的FOLFIRINOX新辅助治疗1胰腺癌的简介2胰腺癌化疗的进展3FOLFIRINOX方案的ACCORD实验4FOLFIRINOX治疗LAPA和BRPA5总结&FOLFIRINOX的临床实验构想内容胰腺癌的简介1胰腺癌的简介 胰腺癌是恶性程度最高的消化系统恶性肿瘤，全世界每年200,000患者死亡，发病率持续上升； 约90%的胰腺恶性肿瘤为胰腺导管癌，75%发生在胰头； 手术是唯一潜在可治愈的治疗手段，但诊断时80%已为局灶晚期癌或转移癌； 肿瘤生活学行为决定其对放化疗敏感性差，治疗缓解率低； 预后极差，能切除的，中位生存时间约15个月，5年生存率6%，不能切除者，中位生存时

2、间约6个月；胰腺癌的化疗进展2胰腺癌的化疗进展 单用吉西他滨曾是转移性胰腺癌的一线治疗方法，但其生存期和治疗缓解率均不理想。 中位生存月数：吉西他滨vs氟尿嘧啶（5.6 vs 4.4，p=0.002）；吉西他滨单药治疗的3期实验，4组中位生存期从5.0到7.2个月不等；联合多种细胞毒性或靶向制剂相比于单用延长生存期，但临床意义甚微，如吉西他滨联合埃罗替尼vs吉西他滨单用（6.24 vs 5.91）。 治疗缓解率：低于9.4%；吉西他滨联合卡培他滨vs吉西他滨单用（19.1% vs 12.4%，P=0.03）。胰腺癌的化疗进展 伊立替康对于晚期胰腺癌有疗效； 伊立替康在氟尿嘧啶和亚叶酸钙之前使用

3、有协同增效； 奥沙利铂仅在与氟尿嘧啶联用时对胰腺癌有疗效； 在体外，奥沙利铂和伊立替康联用有协同增效； 氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂联用不会出现毒性叠加效果； FOLFIRINOX方案（oxaliplatin, irinotecan, fluorouracil, and leucovorin）诞生了。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验3FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 遂继续开展了2，3期临床进一步研究FOLFIRINOX的疗效和安全性。!背景：Conroy等人在2005年开展的一项联合奥沙利铂，伊立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗转移性胰腺癌的1期临床实验共纳入46位

4、受试者，结果显示，总体中位生存期为10.2个月（无病中位生存率是8.2个月），治疗缓解率达到26%（4例患者出现完全缓解）。!反应患者生活质量的EORTC QLQ-C30问卷，FOLFIRINOX组患者评分优于吉西他滨组。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验!ACCORD实验对象纳入标准： 18岁，组织细胞学确诊胰腺癌，未接受过化疗，Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 体能状况评分0到1分，粒细胞计数1500/mm，血小板计数，100,000/mm，胆红素1.5倍正常值上限。!ACCORD实验对象排除标准： 76岁，胰腺内分泌癌或胰腺腺泡癌

5、，之前对病灶进行过放疗，有脑转移，有其他癌症病史，活动性感染，慢性腹泻，心脏疾病史，怀孕或哺乳期。 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验!342名患者随机分配到FOLFIRINOX组（171名）和吉西他滨组（171名）。!FOLFIRINOX组给药：奥沙利铂85mg/，2h静滴；亚叶酸钙400mg/，2h静滴；30min后，伊立替康180mg/，维持90min；氟尿嘧啶400mg/，静滴，氟尿嘧啶2400mg/，持续灌注46小时。治疗周期为2周。!吉西他滨组给药：1000mg/，进行7周的每周30min静脉滴注，休息1周，连续3周治疗，再休息1周。治疗周期为2周。!所有的对治疗有缓解的患

6、者都被建议做6个月的治疗。 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 不良事件控制： 粒细胞500-999/mm或血小板50,000-100,000/mm，吉西他滨剂量减少25%；出现3-4级粒细胞减少或血小板减少时，FOLFIRINOX治疗暂停直至恢复，药物剂量强度减小。!治疗评估： 治疗前评估，血清CA19-9水平，CT，EORTC-QLQ-C30问卷； 治疗中评估，每周期开始前，全身体格检查，ECOGPS评分，全血细胞计数，血液生化检查，EORTC-QLQ-C30问卷；6周一次CT测量肿瘤体积，实验结束后统一阅片；肿瘤缓解情况根据实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）判定。FOLFIRI

7、NOX方案的ACCORD实验!A.总体中位生存期，FOLFIRINOX组为11.1个月。!B.无病中位生存期，FOLFIRINOX组为6.4个月，吉西他滨组为3.3个月。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验!纳入了88人的2期实验，FOLRINOX组44人出现14例治疗缓解，吉西他滨组有5例；!纳入了342人的3期实验，FOLFIRINOX组171人的缓解率为31.6%，吉西他滨组缓解率为9.4%；FOLFIRINOX方案的ACCORD实验!不良事件发生情况：3-4级中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症，血小板减少症，腹泻和感觉神经病变在FOLFIRINOX组明显更高

8、；FOLFIRINOX组非格司亭使用率为42.5%，吉西他滨组为5.3%；FOLFIRINOX组1位患者死于发热性中性粒细胞减少症，吉西他滨组1位患者死于心功能不全； FOLFIRINOX方案的ACCORD实验!生活质量： FOLFIRINOX组患者出现生活质量明显退化的时间（TUDD）更晚；采用的是EORTC-QLQ-C30问卷，采用10分最小临床意义变化制。 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验!其他人的尝试：!一项研究FOLFIRINOX治疗转移性胰腺癌对生活质量影响（EORTC-QLQ-C30问卷）的研究证明其在改善患者生活质量方面明显优于吉西他滨。!一项纳入61位美国患者的研究

9、认为，尽管其不良事件(3-4级中性粒细胞减少症19.4%)出现率高，剂量调整率也高（58.3%），但对于转移或非转移的病人疗效很好，其毒性不能掩盖总体缓解率（25%）和生存期（总体生存期13.5个月，无病生存期7.5个月）方面的优势。!一项纳入36位日本患者的研究认为，FOLFIRINOX疗效好（总体生存期10.7个月，无病生存期5.6个月，缓解率38.9%），治疗毒性可接受，可考虑作为转移性胰腺癌的标准治疗方案。 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC4FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPCFOLFIRINOX可成为局灶晚期胰腺癌治疗的一种合理选择根据ACCORD实验，FOLFIRI

10、NOX对于转移性胰腺癌有效影像学是判定胰腺癌是否可切除的重要依据，然而其精确性；FOLFIRINOX新辅助治疗对胰腺切除的手术效果和临床病理学结果FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!局灶晚期胰腺癌：长段的肠系膜静脉/门静脉狭窄、扭曲或闭塞，侵犯肠系膜上动脉180度以上，或者肝动脉或腹腔干的侵犯。!可能切除的胰腺癌：肿瘤桥接，肠系膜静脉/门静脉的短段狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建，胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉但未扩散至腹腔干，或侵犯肠系膜上动脉血管周径小于180度。 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!实验者：MDT团队诊断，评级，治疗建议。!对象：2011年4月至2014年

11、2月份接受过或未接受FOLFIRINOX新辅助治疗的外科胰腺癌手术病人。!数据：CA19-9水平基线，术前CT的肿瘤体积和血管侵犯情况，术中出血量的估计，手术种类（胰十二指肠切除术，远端胰腺切除术，全胰腺切除术），住院时间，Clavien-Dindo术后并发症，术中放疗，术后化疗，肿瘤病理分级，TNM分期，手术切缘，淋巴结阳性率。 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!人群特点：FOLFIRINOX组患者的ECOG评分更好，更年轻，BMI更低。 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!FOLFIRINOX组患者治疗后，CA19.9水平显著下降，肿瘤体积显著减小；影像学认为：治疗后仅有

12、12例符合可切除条件。FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!手术时间延长主要因为增加了比如SMA这样的重要血管的解剖；!术后并发症更少，没有病人出现胰瘘； FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!肿瘤分期明显下降；!淋巴结阳性率更低；!R0切除率92%高于直接切除患者86%；!4名患者诊断是微小癌，2名患者病检未发现癌细胞 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!FOLFIRINOX组生存情况优于直接手术组； FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC!放射影像分辨不了纤维化和癌细胞，影像学结果仍无法判断接受新辅助治疗的患者能否切除，有手术探查必要；!FOLFIRINOX组患R0

13、切除率高，术后并发症更少，没有胰瘘，有15%的病例最后诊断为微小癌或无瘤。 总结&FOLFIRINOX临床实验构想 5总结&FOLFIRINOX临床实验构想!FOLFIRINOX疗效令人满意，毒性反应可控制，可延长患者生存期，提高生活质量，目前已成为转移性胰腺癌的一线治疗方案。但适用条件严格：76岁以下，体能状况良好（ECOGPS评分0或1分），没有心脏缺血，正常或接近正常胆红素水平 总结&FOLFIRINOX临床实验构想!FOLFIRINOX新辅助治疗对于局灶晚期胰腺癌有效，传统的影像检查不再适合作为评判可切除的标准；!FOLFIRINOX新辅助治疗后患者手术探查中需

14、进行血管切除时，须行快速病检，如无法达成R0切除，则考虑姑息治疗；!FOLFIRINOX新辅助治疗延长了患者的总体和无病生存期；!FOLFIRINOX新辅助治疗后使LAPC和BRPC肿瘤分期下降，其手术R0切除率可观。 总结&FOLFIRINOX临床实验构想!临床实验背景：大部分研究表明新辅助治疗可提高BRPC的R0切除率，改善患者预后，并且不增加围手术期合并症的发生率。然而相关研究多为回顾性研究，样本量较小，一些多中心、大样本量的前瞻性研究正在进行之中，尚缺乏高级别的循证医学结论，具体的新辅助治疗方案也未达成一致。总结&FOLFIRINOX临床实验构想!根据PICOS提出问题

15、!P：Patient/ participation!I: Intervation/ exposure!C: Control!O: Outcome!S: Setting/ Study总结&FOLFIRINOX临床实验构想!P：Patient/ participation!实验对象：2016.6.1起我院收治的可切除、可能切除的和局灶晚期胰腺癌患者。!FOLFIRINOX组（实验组）：包括局灶晚期胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中经MDT诊断倾向不可切除的160例。!直接手术组（对照组）：包括可切除胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中经MDT诊断倾向可切除的80例。总结&FOLFIR

16、INOX临床实验构想!P：Patient/ participation!纳入条件：18岁，ECOG体能状况评分01，实验组还需满足以下条件，细胞学确诊胰腺癌，无远处转移，未接受过化疗，粒细胞计数1500/mm，血小板计数，100,000/mm，胆红素1.5倍正常值上限。!排除条件：76岁，胰腺内分泌癌或胰腺腺泡癌，之前对病灶进行过放疗，有脑转移，有其他癌症病史，活动性感染，慢性腹泻，心脏疾病史，怀孕或哺乳期。总结&FOLFIRINOX临床实验构想!I: Intervation/ exposure!干预措施：实验组患者进行FOLFIRINOX治疗。!具体治疗：FOLFIRINOX组治疗8

17、个周期，4周根据实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）进行评估。如患者治疗8个周期后肿瘤稳定、部分缓解、完全缓解，则进行手术探查：逆行根治术。如患者出现进展，则选择其他治疗，不再纳入最终比较。!数据采集：患者治疗前后基本资料（年龄、性别、家族史），血液检查（CA19-9、CEA，胆红素、alb），影像学资料（体积、血管侵犯情况），化疗药疗效（缓解率），不良反应（粒细胞减少症，腹泻），患者手术效果评估（肿瘤病理学、手术时间、出血量、并发症出现率、围手术期死亡率），随访数据（生存期、生活质量）。总结&FOLFIRINOX临床实验构想!C: Control!处理方法：直接进行手术治疗。!数据采

18、集：患者治疗前后基本资料（年龄、性别、家族史），血液检查（CA19-9、CEA，胆红素， alb），影像学资料（体积、血管侵犯情况），患者手术效果评估（肿瘤病理学、手术时间、出血量、并发症出现率、围手术期死亡率），随访数据（生存期、生活质量）。总结&FOLFIRINOX临床实验构想!O: Outcome!实验组：1. 化疗疗效：缓解率，安全性2. 手术效果：肿瘤病理分期，R0切除率，并发症3. 远期效果：总体生存率，生活质量!对照组:1. 手术效果：肿瘤病理分期，R0切除率，并发症2. 远期效果：总体生存率，生活质量总结&FOLFIRINOX临床实验构想!S: Setting/

19、 Study!简易技术路线前瞻性队列研究对象实验组对照组MDT诊断FOLFIRINOX治疗病情进展CR、PR、SD手术治疗手术治疗其他治疗方案随访随访总结&FOLFIRINOX临床实验构想!S: Setting/ Study!与基础实验联合进行的前瞻1. 保证病人资料资料（手术标本，影像学）方便后续基础研究；2. 做患者全基因组测序或组织芯片或长链非编码RNA，探索某些基因或蛋白与新辅助治疗缓解情况和疾病进展的关系；3. 梅奥基因文库：全基因组测序，收集表达异常的基因。通过检索文库，发现表达异常的基因与药物敏感性关系；或与疾病发生发展的关系；所有资料可用于肿瘤基础研究发病机制，病理生理过程及诊治。EndThank