胰岛素抵抗与代谢综合征

1、疾病名：胰岛素抵抗与代谢综合征英文名：in suli n resista nee and metabolism syn drome缩写:别名：抗胰岛素作用与代谢综合征；胰岛素抵抗力与代谢综合征；胰岛素抵抗与代谢综合症；胰岛素耐受性与代谢综合征ICD 号：E14.6分类：内分泌科概述：胰岛素抵抗是大家关注的热点问题之一。早在观察到糖耐量受损 （IGT）、糖尿病、肥胖、脂代谢紊出现于同一个体，当时有人称其为繁荣综合征，但在相当纪60年代人们便压等常同时寸间内人们并一个体或同一家族，不了解该综合征的各种成分为何先后或同时出因此又称其为X综合征。直至1988en首先提出胰岛素抵抗综合征后，人们才将上述

2、多种表现与胰岛素抵抗联系在一起，认为他们发病的共同病理基础为胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的定义：机体对胰岛素的生理作用的反应性降低或敏感性降彳低。狭义的胰岛素抵抗是指组织细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用的反应性降低。产生胰岛素抵抗的主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织。临床研究发现，约25%的正常人群存在胰岛素抵抗，糖耐量低减（I为右TL人群75%存在胰岛素抵抗，2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生率1995年Stem提出“共同土壤”学说，认为胰岛素抵抗是滋生的共同基础。鉴于胰岛素抵抗综合征与多种代谢相关的疾病有密(metabolic故 1997年Zimmeet等主张将其命名为代谢综合征 syndrome ， MS

3、)。流行病学：目前无相关资料。病因：导致胰岛素抵抗的病因很多，它包括遗传性因素或称原发性胰岛素 抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变 （如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等 ），原发性胰岛素抵抗绝大多数（90%以上）是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之继发性胰岛素抵抗如肥胖（是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，这主要与长期运动量不足和饮食能量摄入过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖）、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些

4、药物激素）、某些微量元素缺乏（如铬和钒缺乏）、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。发病机制：肿瘤坏死因子a(TNF- a )增多，F-F性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素（resist in），抵抗素可降低岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂连素水平的降彳氐或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞积聚过多可造成其内甘油三酯 （TG）含陂认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内临床表现：传统的代谢综合征组成

5、成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受扌 压、脂质异常和心血管疾病，但随着对本综合征的深入研究，成成分不断扩大，现除上述成分以外，还包括多囊卵巢综合岛素血症或高胰岛素原血症、高纤维蛋白原血症和纤溶酶原激活制物-1（PAI-1）增高、高尿酸血症、内皮细胞功能紊乱-微量白蛋白尿和炎症（血CRP IL-6和金属蛋白酶 -9等增高）等。并发症：目前无相关资料。实验室检查：胰岛素敏感性存在生理变异，在同一个体不同组织中胰岛素抵抗发生的时间与程度不同，糖皮质激素和泌乳激素、性激素、性激素结合球蛋白，雄性激素的生理神经内分泌节律与每天的胰岛素敏感性变异有关。胰岛素的作用夜间下降27%，老年人胰岛素外周敏感

6、性下降，在健康人，胰岛素敏感性没有季节性的变化，在一定时间内变化范围很小，个体之间和个体本身的变化也小，2型糖尿病个体与体重相当的没有2型糖尿者比较测量胰岛素抵抗偏高。评价胰岛素抵抗的手段与指标均与糖代谢有 关。1.采用空腹血糖与血浆胰岛素估计胰岛素抵抗状态体胰岛素抵抗状态的评估，可用于群体研究。下述方法不能用(2)稳态模型法：Homa的胰岛素抵抗指数(Homa-IR)=FINSx FPG/22. 1/(F insx FPG)，与经典钳夹法较好的相关性，能反映个体对胰岛素介导糖代谢的敏感性，是群体研究中勺实用有效的指标。2.通过外加负荷检测机体对胰岛素的敏感性的实验血糖高胰岛素钳夹技术曰口口(

7、1)钳夹技术(包扌瘡钳夹技术、正常血糖高胰岛素钳夹技术前检测胰岛素敏感性的金标准。可用于判断个体的胰岛素抵抗耳状态(1)FINS/FPG , INSIh/PGIh 及胰岛素曲线下抵抗的存在。抵抗状态。HDL旦耳小模型法：取血繁琐、耗时、应用推广受到限制。可用于判断个体临床上可使用六种参数一一高血压、腰臀比、甘油三酯和2型糖尿病的家族史、血糖控制情况简单估计糖尿病患者中胰岛素其他辅助检查：目前无相关资料。诊断:1.WHO 关于代谢综合征的诊断(1)基本条件：糖调节受损或糖尿病和(或)胰岛素抵抗(正常人群高胰素血症正常血糖钳夹试验中，葡萄糖摄取率低于四分位数以下)。(2)附加条件：同时具备下列2个

8、或更多成分： 血压增高140/90 mmHg。 血浆 TG 1.7mmol/L 和(或)HDL-C 男性 v 0.9mmol/L ，女性v 1.0mrL。中心性肥胖腰臀比：男性F列3个或更多条件o0.9，女性0.微量白蛋白尿( 20卩g/min或尿白蛋白/肌酐2.NCEP-ATP山关于代谢综合征的诊断标准可临床诊断:(1)o血压130/85 mmHg。空腹血糖 5.6 mmol/L(100 mg/血浆 TG 1.69 mmol/L(150 mg/dl)(4)HDL-C男性v 13. 美国内分泌中心性肥胖mmol/L(40 mg/dl)依据，审口 (或)BMI 300mg/g)。,女性v 1.2

9、9 mmol/L(50 mg.内脏性肥胖)：腰围男性102 cm，女性88cm(ACE)和美国临床内分泌协会(AACE)关于代谢综合;对危险因素的评定而作出诊断：超重或肥胖BMI诊断标准 25;1.70 mmol/L(150 mg/dl).29 mmol/L(50 mg/dl)mol/L(140 mg/dl);HDL-C :男 v 1.04 mmol/L(40 mg/;血压130/85 mmHg ;糖负荷后 2 h,空腹血糖 6.1 7.0 mmol/L(110126 mg/dl因素：2型糖尿病，高血压或CVD家族史，多囊卵巢综合征，坐式生活方式，老龄，具2型糖尿病或心血管疾病高危性的种族。4

10、. 中国诊断代谢综合征的标准(1)超重或肥胖：体重指数25。高血糖：空腹血糖6.1mmol/L（110mg/dl） 和（或）糖负荷后血浆糖 7.8mmoL/L（140 mg/dl） ;和（或）已确诊为糖尿病并治疗者（3） 高血压：收缩压/舒张压140/90mmHg，和（或）已确诊为高血压并治疗者血脂紊乱：空腹TG 1.70mmol/L(50mg/dl);和（或）空腹血HDL男性v 0.9mmol/L(35 mg/dl) ，女性v 1.0mmol/L(39mg/dl)具有上述4项中任意3项即可诊断。鉴别诊断：目前无相关资料。治疗：TZD主要包括罗格列酮和吡格列酮，现已在临益泛应用，罗格列酮或吡格

11、列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药，同时对寸，且对许多心血管疾原和炎症因子等也有有胞也具较好的保护作用，其不仅可较好地改善糖代病的危险因子如高血压、脂代谢紊乱、高纤纟益的作用。1.TZD 与胰岛素抵抗目前； 有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二刊。曾安慰剂比较，酮药物是强效的胰岛素增敏TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%（提高HOMA-IR指数评价），肌肉葡萄糖摄取率增加38%（高胰岛素.-正常葡萄糖钳夹试验评价），全身葡萄糖摄取增加44%。在联合治疗中，二甲双胍和磺酰脲类药物联合罗格列酮后，胰岛素TZ21%和32%,而且其持续时间至少达24个月或更长。与糖代谢异常TED类药

12、物通过直接或间接的机制改善胰岛素抵抗，同时保护 B细胞，对改善糖代谢有良好的作用。小样本的研究初步显示，TZD如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等，可显著降低IGT、向糖尿病转化的危险性达56%88.9%，大范围多中心的前瞻性评价罗格列酮对糖尿病的预防研究正在进行中。目前大量的中-短期的临床研究已证实TED如罗格列酮等单药治疗或与磺酰脲类药物或双胍类药物或胰岛素联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖尿病药物（如磺酰脲类药物、双胍类药物或胰岛素等 ）随着糖尿病病程的延 长均不能阻止糖尿病病情的恶化和血糖的长期稳定控制，多数患者在 ： 年后随着病程的延长， HbAlc

13、渐升高。前瞻性的多中心的 ADOPT(adiabetes outcome progressi on trial)拟比较评价长期单一药物罗格列酮治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖55%60%,伴有加速糖尿病大血有学者前瞻性O尿者（微量或大量白蛋白尿）可达80%90%,比较2型糖尿病患者罗格列酮治疗组和格列本脲（优降糖）治疗组，52周后，罗格列酮组（8 mg/d）舒张压和收缩压明显降低脲（优降糖）治疗组舒张压无明显变化,收缩压升高；在一项对（与基线比较），格列24例非尿病原发性高血压患者均存在胰岛

14、素抵抗）的研究显示，应用罗格列酮mg/d）可明显增加非糖尿病高血压患者的胰岛素敏感性，降低收缩压和舒张压，并且可使其宜险因素向良性方面转化。为此，一些学者认为今后胰岛素增敏剂可能在伴有胰岛素抵抗的原发性高血压患者(约50甲双胍和格列本脲（优降糖）对2型糖尿病血糖控制和终点试验的研究正在进行中。3.TZD与高血压2型糖尿病患者高血压的发生率为管并发症的发生，同时也促进微血管并发症的发生和发展治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖可能存呂素抵抗）的治疗将占据一定位置。下转化为纤溶酶，分解血管内的纤维蛋

15、白-血小板凝块，而PAI-1是体内与脂代谢紊乱一些大样本、多中心的临床试验显示，罗格列酮d）可使HDL-C升高10%14%,甚至达20%, LDL-水平降低9%）。多数研E）（尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致动脉硬化的成分究报告罗格列酮对空腹TG无明显作用。TZD 与血浆PAI-1水平在血管内，纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用乙升高。一些前瞻的是心血管疾病的危之一。性临床研究报告，CRP不仅可作为预测心血管疾病勺标志物，同时还直接或间接地参与了血管损伤，水平的高低与血管病变的后果有关，尚可诱导胰岛素抵抗和血脂紊乱。格列酮通过改善胰岛素抵抗可明显卩平。基质金属蛋白酶-9(MMP-9) 口

16、H应标志物如L-克是CRP的重要调节因子，同时其等研究显示，与安慰剂比较，罗CRF和 IL-6 水降解基质，使单核细胞更容易浸润血管壁，使动脉粥样斑块纤维帽不稳定或更容易受损或使斑块更容易破裂，增加心血管事件的危险性。文献报告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明显升高,而罗格列酮在治疗2型糖尿病时可明显降低血清织型纤溶酶原激活物的主要生理性抑制剂，以保持体内凝血和纤溶系统处 于相对平衡状态。PAI-1水平升高的人群发生动脉硬化的危险性显著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病变者血PAI-1明显升高。一些研究报告，与安慰剂或双胍类药物相比，罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合应用可明显降低2型糖尿

17、病患者血浆PAI-1水平。5. TZD与抗炎症作用近年来研究显示，炎症反应在血管病变，尤其是大 血管病变的发生和发展过程中也起了重要作用，血管发生病变时，全身性标志物如C-反应蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6降低心血管疾病的发生率和病死率。Bakris等报告，在为期52周的研究期MMP-9水平，提示该药可能对动脉粥样斑块纤维帽起一定的稳定作用，但现确切的证据证明该药可防止动脉粥样斑块的破裂，有待进一步观TZD 与白蛋白尿微量白蛋白尿和代谢综合征常伴随存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不仅反映糖尿病肾脏损害，且反映广泛的血管病变，与 心血管病变和死亡的危险性增加密切相关，有效控制微量白蛋白尿可明显间，与磺酰脲类药物相比，在血糖控制程度相似的情况下，罗格列酮更加54%基础之一。一些小样本的临床研究报告TZD如罗格列酮或吡格列酮可诱发显著地减少微量白蛋白尿，与基础值相比，尿微量白蛋白排泄减少其减少尿白蛋白排泄的机制不明，可能与其改善胰岛素抵抗，降低血压或改善血脂谱等有关，也可能通过PPARs直接发挥作用。8.TZD与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的重要病理生理痔毒。因此，处于生育年龄的多囊卵巢综合征妇女高雄激素水平降低，恢复排卵，恢复 月经并可导致妊娠。预后：理想控制血糖：胰岛素抵抗导致高血糖，长期高血糖通过 性”进一步加重组织如肌肉、脂肪和肝