STEMI患者接受P2Y12受体抑制剂预处理探讨

1、STEMI患者接受P2Y12受体抑制剂预处理的探讨SACN.CLO.16.01.0210主要内容预处理的定义及指南推荐P2Y12受体抑制剂用于STEMI患者预处理的循证回顾 - 氯吡格雷 - 替格瑞洛 - 普拉格雷一项比较不同P2Y12受体抑制剂预处理对PPCI患者早期冠脉再灌注影响的研究小结预处理的定义及指南推荐预处理的定义及重要性一般认为，对于心梗患者在急救车、转诊医院、急诊室、重症监护室、导管室，或PCI前给药均被称作“预处理”因此，“预处理”可以被定义为：在已明确冠脉解剖学诊断和决定行血运重建术之前给予的任何治疗对于STEMI患者，预处理的目的在于实现更快速的抗血小板作用，以防止直接P

2、CI中/后的血栓并发症1. Capodanno D, Angiolillo DJ. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8:e002301.国内外指南一致推荐：STEMI患者应在术前尽早启动P2Y12受体抑制剂治疗2. Windecker S, et al. Eur Heart Journal.2014:35;25412619.3. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127:e362-e425.4. 中华心血管病杂志. 2013;41(3):183-194. 2014 ESC EACTS 心肌血运重建指南2STEMI拟行直接PCI的患者

3、应在首次医疗接触时即在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂 2013 ACCF/AHA STEMI管理指南3应尽早或在直接PCI时给予STEMI患者P2Y12受体抑制剂负荷剂量 2013 抗血小板治疗中国专家共识4对于STEMI患者，无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可改善预后P2Y12受体抑制剂用于STEMI患者预处理的循证回顾（1）氯吡格雷5. Sabatine MS, et al. JAMA. 2005;294:1224-1232.PCI-CLARITY：氯吡格雷预处理显著降低STEMI患者PCI前/后终点事件风险，且未显著增加出血事件PCI-CLARITY，多中

4、心、国际、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在明确对于急性STEMI患者，PCI前使用氯吡格雷预处理较PCI时使用，是否能更有效预防主要不良心血管事件。3491名受试者中1863名需行PCI，患者溶栓开始的45min内使用ASA+氯吡格雷LD300mg，之后75mg/天或安慰剂，治疗至冠脉造影当天。对照组冠脉造影后使用氯吡格雷负荷量。主要终点：行PCI至随机后30天心血管死亡、心梗复发或卒中组成的复合终点COMMIT：中国急性心梗患者在ASA基础上联用氯吡格雷显著降低缺血事件发生风险COMMIT：一项随机、安慰剂对照研究，共纳入45852名中国急性心梗患者（以STEMI患者为主），患者发病24h内

5、给予ASA162mg/d基础上+氯吡格雷75mg/d或安慰剂，研究旨在明确双抗治疗在STEMI患者中的疗效及安全性。*主要终点：发病4周死亡、再梗或卒中组成的复合终点和全因死亡。研究结果显示：发病24h内双抗治疗显著降低终点事件发生风险，且不增加出血事件首次出院前死亡、再梗或卒中（%）首次出院前死亡（%）6. Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:1607-21.SCAAR：氯吡格雷LD预处理显著降低STEMI-PPCI患者30天/1年死亡或心梗风险KaplanMeier30天/1年事件发生率及风险评估7. Koul S, et al. Eur Heart J. 2

6、011;32:2989-2997.SCAAR是瑞典冠状动脉造影和血管成形术注册研究，回顾性纳入该研究13847例行直接PCI（PPCI）的STEMI患者，评估氯吡格雷LD预处理带来的长期临床结局，其中9813例接受氯吡格雷预处理，4034例未接受。观察其1年主要终点事件（死亡或心梗）。研究结果显示：导管室前（院前、转院或院内）使用氯吡格雷LD预处理显著降低30天及1年终点事件发生风险，且未增加出血风险奥地利登记研究：越早启动氯吡格雷LD预处理，临床获益越大8. Drler J, et al. Eur Heart J. 2011;32: 29542961.奥地利一项多中心、前瞻性、登记研究，旨在

7、调查到达PCI中心之前给予氯吡格雷LD预处理能是否能改善STEMI-PPCI患者临床结局。研究共纳入5955例患者，1635例接受氯吡格雷预处理，4320例未接受。主要终点为出院时死亡、严重出血、卒中、再次心梗或阶段性PCI。导管室前氯吡格雷LD预处理，相比无预处理显著降低STEMI患者院内死亡、再次心梗或卒中风险，且不增加大出血风险。导管室前氯吡格雷LD预处理，显著降低院内死亡、再次心梗或卒中风险氯吡格雷预处理：院前/在转诊医院/转运途中给予氯吡格雷LD无预处理：PCI术中或术后给予氯吡格雷P2Y12受体抑制剂用于STEMI患者预处理的循证回顾（2）新型P2Y12受体拮抗剂：替格瑞洛、普拉格

8、雷新型P2Y12受体抑制剂9. Franchi F, Angiolillo DJ. Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:3047. 上世纪90年代氯吡格雷上市后，其临床获益已被多项研究证实 新型P2Y12受体抑制剂陆续被研制，包括：- 普拉格雷（噻吩吡啶类）- 替格瑞洛（非噻吩吡啶类）- 坎格雷洛*（目前尚处全球药监机构评估中，未进入临床使用）临床上亟需了解其疗效及安全性，因此，相应的研究应运而生*两个大型临床试验CHAMPION-PCI、CHAMPION-PLATFORM1评估了坎格雷洛对于接受PCI患者的作用。但两者因自身缺陷及未显示出获益而提前终止10. Wallent

9、in L, et al. NEJM. 2009;361:1045-57.PLATO：替格瑞洛较氯吡格雷降低ACS患者缺血事件发生风险，且未增加严重出血风险终点结果替格瑞洛组n（%）氯吡格雷组n（%）替格瑞洛组风险比(95% CI)P值疗效终点（血管性死亡、心梗或卒中）864（9.8%）1014（11.7%）0.84（0.77-0.92）0.001主要安全性终点 严重出血 致命性颅内出血次要安全性终点 非CABG相关严重出血 - study标准 - TIMI标准 呼吸困难961（11.6%）11（0.1%）362（4.5%）221（2.8%）1270（13.8%）929（11.2%）1（0.01

10、%）306（3.8%）177（2.2%）721（7.8%）1.04（0.95-1.13）1.87 （0.98-3.58）1.19（1.02-1.38）1.25（1.03-1.53）1.84（1.68-2.02）0.430.020.030.0348h到30天 - 大出血 - 轻微出血 - 大出血+轻微出血16 (1.8)8 (0.9)24 (2.6)11 (1.2)7 (0.8)18 (2.0)15 (1.6)9 (0.9)24 (2.5)11 (1.2)5 (0.5)16 (1.7)0.760.880.870.920.510.63ATLANTIC试验事后分析：药物服用与再灌注之间的时间间隔较短

11、 药代动力学、ST段抬高回落和TIMI血流分级相关数据具有一致性，这表明大部分药物作用发生在PCI后 两个研究组（院前/院内启动替格瑞洛），患者发病到行PCI的时间间隔极短，这可能会使药物疗效发挥不足，并且不能反映真实世界的治疗情况从症状出现到确诊STEMI，从随机化到冠脉造影，两次（院前、院内）替格瑞洛负荷剂量治疗的中位时间分别为73分钟、45分钟，及31分钟31 min12. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27.13. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27 Supplementary

12、Appendix.Redfors等分析认为：替格瑞洛独特作用机制（抑制腺苷摄取）可能导致死亡率升高 ATLANTIC研究结果显示：院前替格瑞洛预处理相比院内给药，使STEMI患者24小时内死亡率增加（12/906 vs. 4/952, OR 3.18(1.02-9.90), P=0.043） Redfors 等在一篇针对ATLANTIC研究的评论性文章中指出： - 替格瑞洛由于其独特的抑制腺苷摄取作用可增加急性心肌梗死患者血液中腺苷水平 - 腺苷的负性变力性与变时作用，以及其冠状动脉“窃血现象”可能加剧大面积心肌梗死患者血流动力学不稳定 - 腺苷由缺血心肌释放，局部浓度在再灌注之前或之后极短时

13、间内非常高 - 因此，启动替格瑞洛治疗的时间可能与死亡风险增加相关 文章作者并不赞同给予STEMI患者院前替格瑞洛预处理14. Redfors B et al. Int J Cardiol. 2015;190:157-158.15. Wiviott SD, et al. NEJM. 2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38：普拉格雷预处理较氯吡格雷显著降低终点事件发生风险，但出血事件发生率显著增加终点结果普拉格雷组n（%）氯吡格雷组n（%）风险比(95% CI)P值疗效终点（心血管死亡、非致命性心梗或非致命性卒中）643（9.9%） 781（12.1%）0.81（0.73-

14、0.90）0.001出血终点 非CABG相关TIMI严重出血 严重或轻微TIMI出血 需要输血的出血146（2.4%）303（5.0%）244（4.0%）111（1.8%）231（3.8%）182（3.0%）1.32 （1.03-1.68）1.31 （1.11-1.56）1.34 （1.11-1.63）0.030.0020.001TRITON-TIMI38是一项随机、双盲、双模拟、平行组试验。旨在比较普拉格雷（60mg负荷剂量，之后10mg/天）与氯吡格雷（300mg负荷剂量，之后75mg/天）在预防心血管事件方面的疗效及安全性。研究共纳入13608名预计行PCI的ACS患者（STEMI患者占

15、26%），普拉格雷组6813名，氯吡格雷组6795名，患者于PCI前给予普拉格雷或氯吡格雷15. Wiviott SD, et al. NEJM. 2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38是目前唯一能够为普拉格雷在STEMI患者中预处理提供数据的研究TRITON-TIMI38亚组主要终点事件风险比及发生率一项比较不同P2Y12受体抑制剂预处理对PPCI患者早期冠脉再灌注影响的研究研究设计19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print 主要终点：PCI前初始

16、冠脉造影罪犯冠脉未达TIMI血流3级标准 次要终点：30天时死亡、心梗复发、紧急血运重建组成的复合终点；24h/30天明确的支架内血栓；30天时严重出血；PCI结束时TIMI血流3级STEMI6hn=873（18.4%）氯吡格雷LD1（n=1532）氯吡格雷LD1+普拉格雷LD2（n=445）普拉格雷LD1（n=883）氯吡格雷LD1+替格瑞洛LD2（n=77）替格瑞洛LD1（n=491）2009年1月-2014年10月STEMI患者（n=4742）研究人群（n=3497）STEMI6h且无心脏骤停&心源性休克首项不同P2Y12受体抑制剂预处理与直接PCI早期冠状动脉再灌注的非随机对照

17、研究。旨在评估在真实世界中，是否院前使用新型P2Y12受体抑制剂LD预处理较使用氯吡格雷LD预处理更能改善STEMI患者早期冠脉再灌注LD：负荷剂量；LD1：院前负荷剂量；LD2：院内（到达导管室）负荷剂量基线特征（1）患者特征年龄男性高血压高胆固醇血症BMI值，kg/m2糖尿病吸烟家族病史既往急性心梗曾行PCI曾行CABG房颤外周动脉疾病既往脑血管意外慢阻肺慢性肾脏病造影结果单支血管病变多支血管病变19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print基线特征（2）涉及左前降支冠脉

18、-1/2治疗管理院前院内乙酰水杨酸肝素肝素比伐卢定阿昔单抗依替巴肽血栓抽吸支架植入老一代DES新一代DES时间线胸痛-ECG, minECG-到达导管室, min院前LD-冠脉造影, min院前LD-PCI, minBMS19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print研究结果：普拉格雷与氯吡格雷预处理发生终点事件的风险相当*调整所有变量在单变量分析（P0.01）。临床终点事件发生率1%未做出调整。院内治疗管理的主要终点不需要调整冠脉造影终点确诊的支架内血栓PCI前未达TIMI

19、血流3级PCI后未达TIMI血流3级主要不良心血管事件全因死亡率再梗30天时临床终点紧急血运重建院内主要不良心血管事件PPCI后24hPPCI后30天严重出血19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print研究结果：替格瑞洛与氯吡格雷预处理发生终点事件的风险相当*调整所有变量在单变量分析（P0.01）。临床终点事件发生率1%未做出调整。院内治疗管理的主要终点不需要调整冠脉造影终点确诊的支架内血栓PCI前未达TIMI血流3级PCI后未达TIMI血流3级主要不良心血管事件全因死亡率

20、再梗30天时临床终点紧急血运重建院内主要不良心血管事件PPCI后24hPPCI后30天严重出血19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print试验讨论（1） 早期冠脉再灌注ATLANTIC研究中，从院前LD至冠脉造影之间的中位时间为45min，从院前LD至院内LD之间的中位时间仅为31min。在本研究中，院前LD至冠脉造影用时约65-75min。尽管用时较长，但研究仍未能得出新型P2Y12受体抑制剂可更有效改善早期冠脉再灌注。因此，使用起效更迅速的P2Y12受体抑制剂预处理未能

21、改善冠脉造影时的冠脉再灌注 早期支架内血栓ATLANTIC研究指出院前替格瑞洛预处理显著降低24h确定的支架内血栓，因此文章作者总结：院前给予替格瑞洛预处理可预防PPCI后极早期支架内血栓。但这个结论须谨慎解读：1.院前/内替格瑞洛LD时间间隔仅31min，两组间血小板活性无统计学差异2.院内组24h确定的支架内血栓发生率异常偏高（0.8%）3.除了有效的抗血小板治疗，仍存在其他重要冠脉造影因素可诱发支架内血栓发生，如冠脉支架不适合和支架边缘斑块负荷19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print试验讨论（2） 临床结果TRITON-TIMI38试验中普拉格雷/氯吡格雷间临床结果的区别可归因于普拉格雷组早期事件（30天）发生率的降低，而在之后的随访，普拉格雷/氯吡格雷无显著差异。与之相反，在PLATO试验中，替格瑞洛/氯吡格雷的临床结果在最初的30天无差别，在之后的随访中差别才呈现；在本观察性研究中，院前使用不同P2Y12受体抑制剂LD预处理，各组间30天临床终点（死亡、心梗复发、紧急血晕重建）及出血均无显