无症状HUA患者

1、无症状HUA患者专家共识无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识北京大学人民医院胡大一血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾 脏排泄减少相关，正常情况下血液中尿酸盐饱和 度为6.7mg/dl ,国际上将高尿酸血症 (Hyperuricemia, HUA)的诊断标准定义为血 尿 酸 水 平 男 >420umol/l(7mg/dl), 女>357umol/l(6mg/dl)，没有发作痛风的 HUA称 为无症状HUA。HUA常与传统的代谢性心血 管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥 胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来 HUA仅 仅被认为是代谢异常的一种标记。近 20年来10

2、 多个前瞻性大规模临床研究，约 10万例以上的 观察对象，采用多因素回归分析证实 HUA是心 血管疾病的独立危险因素，目前尚没有循证证据 显示降低血尿酸可降低心血管事件风险，所以指 南没有把HUA列为心血管疾病的独立危险因 素。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后 密切相关，降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病 防治的新途径。2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第 一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因 素或并存的心血管疾病给予分层治疗。我国存在 着大量合并多重心血管危险因素或缺血性心脏 病的无症状HUA患者，临床医生对无症状 HUA 如何处理观点不一致，无症状 HUA是否有治疗 的必要性，

3、治疗标准如何确定，是目前有待解决 的问题。为此，中国医师协会心血管内科医师分 会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关 系以及治疗的必要性进行广泛讨论， 最终达成无 症状高尿酸血症合并心血管诊治建议中国专家 共识。一.HUA的流行病学从欧美发达国家的流行病学数据看，HUA 患病率随着国家经济水平的提高而增加，与糖尿 病、高血脂症有着相似的流行趋势，提示 HUA 与生活方式密切相关。我国的流行病学资料支持 这一推论。上世纪80年代初期，方折等调查显 示中国男性 HUA的患病率为1.4%,女性为 1.3%。90年代中期以后调查显示男性 HUA患 病率为8.2-19.8%,女性为5.1-7.6%。

4、10年间我 国的HUA患病率平均增加了 10倍。而南方和 沿海经济发达地区HUA的患病率较同期国内其 他地区高，应该与该地区生活水平提高快， 进食 海产品和高蛋白、高胆固醇食物多有关。二、尿酸的代谢尿酸是人体喋吟代谢的产物。人体喋吟来 源有两个，内源性味自身合成或核酸降解（大约 600mg/d）,约占体内总尿酸的 80%,外源性为 摄入嗯吟饮食（大约100mg/d）,占体内总尿酸 量的20%。在正常状态，体内尿酸池为1200mg, 每天产生尿酸为750mg,排出约为800-1000mg, 30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。肾脏 是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酎清除率减少 5-25%,就

5、可导致 HUA。正常情况下，人体每 天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是 影响血尿酸产生和（或）排泄的因素均可以导致 血尿酸水平增加。三、HUA的危险因素HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传 和社会地位都有一定的关系。随年龄增加、男性、 一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会 地位高的人群以及存在心血管危险因素和肾功 能不全患者易发生HUA。进食高瞟吟食物如肉类、海鲜、动物内脏、 浓的肉汤等，饮酒（啤酒、白酒）以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可 导致血尿酸增高，如曝嗪类利尿剂、复方降压片、 硝苯地平、普奈洛尔等都阻止尿酸排泄。四、HUA的诊断标准：1、HUA的

6、诊断标准：正常喋吟饮食状态下， 非同日两次空腹血尿酸水平男420umol/l (7mg/dl)或女 257umol/l (6mg/dl)。2、HUA的分型诊断：分型诊断有助于发现 HUA病因，给予针对性治疗。HUA患者低瞟吟 饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。(1)尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于 0.48mg/kg/h,尿酸清除率(Cua,尿尿酸x每分 钟尿量/血尿酸)6.2ml/min。(2)尿酸生成过多型：尿酸排泄大于 0.51mg/kg/h,尿酸清除率大于等于6.2ml/min。(3)混合型：尿酸排泄超过 0.51mg/kg/h,尿 酸清除率6.2ml/min。考虑到肾功能对尿酸排

7、泄的影响，以肌酎清 除率(Ccr)校正，根据 Cua/ Ccr比值对HUA 分型如下：10%为尿酸生成过多型，5%为尿 酸排泄不良型，5-10%之间为混合型。五、HUA与心血管疾病因果关系的流行病学 （一）HUA与心血管危险因素1、HUA与高血压1879年MOHAMED 首次提出血尿酸参与高 血压的发生发展，1889年Haig提出低喋吟饮食 可作为预防高血压的手段。1990年后多个心血 管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病 的独立危险因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l , 高血压发病相对危险增加25%。临床研究发现，原发性高血压患者90%合并HUA，而继发性高血压患者只有 30%合

8、并HUA , 提示HUA与原发性高血压有因果关系。一项经 典的动物试验证实高尿酸与高血压的应关系，该 研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内升高1. 6mg/dl。收缩压随之平均增加 2.2mmHg。 但如果同时给予降低血尿酸药物如别嗯吟或苯 磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿 酸与血压升高相关。2、HUA与糖尿病长期HUA可以破坏胰腺3细胞功能而诱发糖 尿病。两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和 糖尿病发病具有因果关系。来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究，共入选 2951例中年HUA 患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水 平398umol/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病 的发病危险

9、比280umol/l者增加78%3、HUA与高甘油三酯血症国内外的流行病学资料一致显示血尿酸和甘 油三酯之间有相关性。关于尿酸和甘油三酯关系 的前瞻性队列研究目前只有一项，该研究随访 8 年，发现基础甘油三酯是未来 HUA独立预测因 素。动物试验观察到，人工形成高尿酸血症鼠血甘 油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠，提示尿酸对 血甘油三酯代谢有一定影响。但尿酸和甘油三酯 之间相互影响的机制以及尿酸和甘油三酯之间 因果关系木器并不十分明确。4、HUA与代谢综合症代谢综合症的病理生理基础是高胰岛素血症 和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游 离脂肪酸代谢过程中学尿酸生成增加， 同时通过 增加肾脏对尿

10、酸的重吸收，直接导致高尿酸血 症。代谢综合症患者中70%同时合并HUA,因 此代谢综合症之父Reaven教授提出将HUA纳 入代谢综合征。HUA常与代谢综合征各项指标伴发，如HUA 患者约80%合并高血压，50-70%合并超重或肥 胖，67%以上合并高脂血症。我国一项 1600人 的横断面调查显示，在我国代谢综合征危险因素 人群中HUA患病率男性和女性分别为 20.58% 和30.55%。HUA合并三种以上代谢危险因素 (肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血 症、低高密度脂蛋白血症)的比例男性和女性分 另U高达 76.92% 和 67.64%。(二)HUA与心血管疾病1、HUA与冠心病(1

11、)尿酸是冠心病死亡独立危险因素芝加哥心脏研究，美国第一次全国健康与营养 调查(NHANES研究)和MONICA 研究，校正 传统心血管危险因素和利尿剂使用后发现，无论 性别，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的 独立危险因素。血尿素每升高 59.5umol/l(1mg/dl),死亡危险性男性增加48%, 女性增加 126%。血尿酸 >357umol/l(6mg/dl) 是冠 心病的独立卫星因素，血尿 酸>416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素。对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸>433umol/l(7.5mg/dl)人群的死亡率是血尿酸 &l

12、t;303umol/l(5mg/dl)人群的5倍，多因素分析证 实血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡 的独立危险因素。(2)尿酸是心血管事件的独立危险因素 四项大规模前瞻性临床研究，MRFIT研究、PIUMA 研究、Rotterdam 队列研究和美国 worksite研究，均显示血尿酸水平式急性心肌梗 塞、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素， 血尿酸升高86umol/l预测心血管事件的能力高 于 总胆固 醇升高1.078mmol/l和血压升高 21.3mmHg。但MONICA 研究认为血尿酸并不 能预测急性心肌梗塞和心绞痛的发病。最近我国台湾 Wen-Harn Pan等对41879例男

13、性和48514例女性随访8年，结果显示血尿酸同 样是我国普通人群、低危和高危人群全因死亡、 总心血管事件和缺血性脑卒中的独立危险因素。2、HUA与肾脏损害尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉淀导 致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重外，许 多流行病学调查和动物研究显示，尿酸可直接使 肾小球入球动脉发生微血管病变，导致慢性肾脏 疾病。日本两项大规模前瞻性研究证实尿酸与肾脏 病变发生发展相关。发现血尿 酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在 5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加 8 倍。 血尿酸男性 =7.0mg/dl(420umol/l)

14、, 女 性=6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危 险分别增加4倍和9倍。最近两项大规模前瞻性长期随访研究进一步 证实，血尿酸每升高 1mg/dl,肾病风险增加 7.1% ,肾功能恶化风险(GFR下降 3ml/min/1.73ml/年)增加14%。与血尿酸正常 人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新发肾脏 疾病的危险增加2倍，=9mg/dl人群新发肾脏 疾病风险增加3倍。一项小规模随机对照临床研究讨论降尿酸治 疗对延缓肾脏病变的作用，应用别嗯吟醇 100-300mg/d一年，与未用药组比较，血肌肝增 长率降低50%。间接提示高尿酸血症与肾功能 损害进展有关。3、HU

15、A与心力衰竭目前有两项前瞻性研究显示 HUA可作为急慢 性心力衰竭死亡的独立预测指标，但是否可作为 一项直接指标，抑或只是间接指标，目前尚不清 楚。综上所述，高尿酸血症与下列心血管危险因 素、靶细胞亚临床损害及临床疾病相关。危除因素亚庙床靶器官损害/糖尿病；CV或詈疵疾病一 SBP和DEP水平/ LVH -空腹血浆1脑血管疾病：年龄一颈动脉壁噌厚（DTT）葡萄糖（缺血性脑卒-血脂条舌小眄.或粥样硬化斑手 T. ObuieI中:脑出血3 ”哂块）口/LU, 心血管疾病士LDL-C>3.PO, HDL-C 男血清肌ST轻微升高卡警后血浆（心肌梗死;心绞(R 115-133,女葡萄糖痛。心力袁

16、竭,慢性心TG>l,.7ia) 107-124pjiol/L *JXL IjiurcI功能不金，冠心病）/ F?G5. 土丘9畸1,微量白蛋白尿R心肾脏病变：正 iGT /(aO-SOOngH,白蛋痛风性膏病；糖, 家蕨史白/肌酢比值男一 2%女工尿病性肾病，肾损害腹型肥眸，Sling/g) *（肌SF升高男X33,（腹围臭冰2瓶女 GFRt<60ml/niin/13女X24阿qI/L）；蛋白m')或 Ccr因 >30Ctam-/24H；肾结,应用不尿剂户（花。电1 Aidn）下降.尸4六、无症状HUA药物治疗相关临床研究目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素 或心

17、血管是是否给予降尿酸药物，还没有一致意 见。降尿酸治疗能否成为一个降低心血管终点事 件的有效措施还缺乏高质量循证证据，目前有限 的研究如下：LIFE研究和GRACE研究间接提示了药物降 低血UA水平对寻学过终点事件的影响。 但二者 都不是专门评价降低 UA水平对心血管疾病预 后影响的研究。一项别喋吟醇干预随机对照研究， 入选169例 冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受别喋吟 醇治疗对手术预后的影响，结果显示，与未应用 别瞟吟醇比较，别喋吟醇组术后心脏功能改善、 死亡率降低，但非致命性并发症增加。Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者 和21例尿酸正常者，HUA者给予别喋吟醇 300mg

18、/d , 3个月，结果显示血压、血尿酸和肌 酎清除率在应用别喋吟醇组明显改善。一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的I级高血压合并轻度HUA的青少年 患者，交叉给予别喋吟醇和安慰剂400mg/d四周，结果显示别喋吟醇治疗和安慰剂比较可明显 降低血压（收缩压6.3vs0.8mmHg ,舒张压4.6vs 0.3mmHg）,接受别瞟吟醇治疗的患者 2/3血压 恢复正常。降尿酸药物是否可以作为一种新的降压药物 用于临床，还需要大规模临床研究证实，是否适 用于长期血压合并 HUA患者仍需要进一步探 讨。对于长期 HUA ,血管壁已经发生动脉硬化 并形成高血压，此时的高血压已成非尿酸依赖， 即

19、使应用降尿酸药物，也不会产生明显的降压作 用。因此HUA应早期发现早期干预。七、无症状高尿酸血症的治疗建议1、改善生活方式。2006年欧洲抗风湿联盟 （EULAR ）关于痛风防治建议中，强调生活方式是改变HUAd核心，包括健康饮食、戒烟、； 坚持运动和控制体重。a）健康饮食。已有痛风、HUA、有代谢性心 血管危险因素及中老年人群，饮食应以低喋吟食 物为主，严格控制肉类、海鲜和动物内脏等丙类 食物的摄入，中等量减少乙类食物摄入，进食以 甲类食物为主。表1克食物中噂吟的含量-甲知乙类口丙类口O-15ng<EOT 50 曜15O-1000 mg*-1除第二关以外的各种谷类、除第 二类以外的各种

20、蔬菜、糖类、果 汁类、乳类，蛋类、乳酪、茶、 炯、巧克力、干果、红酒户肉类、熏火魅，肉汁、鱼美、贝壳 美、麦片、面包、相将、芦笋、菜 花、彼茶,席菇、四季旦、吉只、 豌豆、菜昱、黄豆美、昱除动物内脏、浓肉汁 凤尾鱼、沙丁鱼、 啤酒口2、积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危 险因素2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR ）关 于痛风防治建议中强调，积极控制与 HUA相关 的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、 肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。3、HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物： 如利尿剂（尤其曝嗪类）、糖皮质激素、胰岛素、 环胞菌素、他克莫司、尼古丁、毗嗪酰胺、烟酸 等。对于

21、需服用利尿剂且合并 HUA的患者，避 免应用曝嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水， 保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并 HUA患者，首选瞧嗪类利尿剂以外的降压药物。4、降低血尿酸的药物4.1 增加尿酸排泄的药物4 . 1.1抑制肾脏对尿酸的主动再吸收 包括 苯澳马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺叱酮只能用 于肾功能正常的 HUA患者，苯澳马隆可用于 Ccr>20ml/min的肾功能不全的患者。代表药物 为苯澳马隆（立加利仙）。用法：成人起始剂量50mg （1片）每天一次， 1-3周后根据血尿酸水平调整剂量50或 100mg/d ,早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr<60ml/m

22、in ）推荐剂量为50mg/日一次。a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期检测清晨第一次尿 PH值，将尿 PH维持在6.2-6.9之间，同时保证每日饮水 量1500ml以上。b.注意监测肝肾功能。c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸 晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相 对禁忌症。疗效：通常情况下服用苯溟马隆 6-8天血尿 酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可 维持体内血尿酸水平正常。苯溟马隆不干扰体内的核酸代谢和蛋白质 合成，长期服用对血细胞没有影响。5 .1.2碱化尿液 碳酸氢钠有碱化尿液、增加 尿酸排出和降低血尿酸的作用。可用碳酸氢钠 3-6g/d,分3次口服，将尿 PH维持在6.2-6.9之 间最为合适，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液中 排除，尿PH超过7.0易形成草酸钙及其他类结 石形成。4.2 抑制尿酸合成代表药物别瞟吟醇。用法：成人初始剂量一次50mg, 一日1-2次，每周递增 50-100mg,至一日200-300mg, 分2-3次服用，一日最大量不得大于 600mg。每 2周测血尿酸水平，如已经达到正常水平，则不 再增量，如仍高可再递增剂量，至血尿酸恢复到 357umol/l(6mg/dl)以下，后逐渐减量，用最小有 效维持较长时间。肾功能下降时达到耐受的最低 有效剂量即可，如 Ccr&l