中药新药材临床研究设计的体会讲解

1、中药新药材临床研究设计的体会王俊显 杜晓曦摘要：根据新药审批办法的要求和对中药新药材临床研究的体会 ，论 述了新的中药材， 特别是类同于某些传统中药材的新药材在临床设计中表现的 一些问题，如试验病证的确定， 阳性对照药的选择，试验病例样本数量及新药 材的性味、归经等。关键词： 新中药材； 临床研究设计中图分类号： R969.4;R961 文献标识码： B 文章编号 ： 1003- 9783（1999）03-0133-03新中药材包括一类中药中的“中药材的人工制成品” （如人工麝香 ），“新 发现的中药材及其 制剂” （如广西血竭 ）；二类药中的“中药材新的用药部位及 其制剂”，“中药材以人工方

2、法 在体内的制取物及其制剂” （ 如人工引流所制 的熊胆粉 ） ；三类药中的“从国外引种或引进养 殖的习用进口药材及其制 剂” （如西洋参 ） ；四类药中的“国内异地引种和野生变家养的动植物药材”。新中药材进行临床研究的目的是为了全面考察和评价其安全性、功能主治范围 及 其治疗效果。1 试验病证的确定1.1 病证、功能主治简单的新药材的研究 安徽省药物研究院研制开发的皖贝母总碱，药效学证实有清热化痰、止咳 定喘的功效，治疗 痰热证咳嗽，用于急性支气管炎痰热证的治疗。上海药物研 究所研制的杏灵颗粒剂，是从银 杏叶中提取的黄酮类化合物，药效学证实其有 活血化瘀、宽胸止痛等功效，用于治疗心脉瘀 阻证

3、的胸痹心痛 （ 冠心病心绞 痛） 。这些药物功能相对少，主治病证单一。在临床研究方案设计时，适应病证容易确定。阳性对照药物也好选择，可选单一药味治疗同类病证的药物，若 没有单味制剂者，可选功能主治病证相同的复方制剂药物。这类新药材的临床 研究病例数根 据新药审批办法的规定，治疗组 300例，对照组 100 例。 1.2 功能主治复杂的新药材的研究人工麝香、广西血竭这类中药材相似于某些传统中药材，其功能及适应主 治病证比照于传统 中药材的功能及主治病证。而这些传统中药材的功能主治在 各版药典和中药古典文献中 多有详细记载。我们在临床研究广西血竭时，其功能主治比照血竭的功能主治。我国所用 的血竭，

4、自明代以 后都是进口的， 1995 年药典规定为棕榈科植物麒麟竭 果实及树干中的树脂。广西血竭是 广西出产的百合科龙血树属剑叶龙血树的树 脂。临床研究时，根据血竭的功能是“散瘀定痛 、止血生肌”，主治“跌打折 损、内伤瘀痛、外伤出血不止、瘰疬、臁疮溃久不合”，而确 定了踝部扭伤， 骨折，外伤内痛 （内伤瘀痛 ） ，小外伤出血，臁疮溃疡，血瘀证痛经及月经过多等七个病种。由于瘰疬在大城市中发病率低，病程长，且多作手术治疗，在短 期内难于完 成临床研究，故当时只对外伤、外科诸病及血瘀证的 2 个妇科病 进行了临床试验，也达到 了临床研究的目的。有些传统中药材的功能主治在药典中，特别是在中药古籍中记载

5、的功 能多，尤其是 主治病证记载较多，往往病证、病症、证症混杂，使临床试验病 证的选择较为困难。这 时需要根据文献，参照药效学试验，抓住要害，抓住主 要病症，进行综合分析，来确定临床 研究的试验病证。在进行人工麝香的临床研究时，我们比照天然麝香的功能主治。（天然） 麝香的功能是“开窍 醒神，活血通经，消肿止痛。用于热病神昏，中风痰厥，气 郁暴厥，中恶昏迷，闭经， 瘕 ，难产死胎，心腹暴痛，痈肿瘰疬，咽喉肿 痛，跌扑伤痛，痹痛麻木” （1995 年药典 ） 。 经过专家多次讨论和咨询， 根据其开窍醒神、活血通经、消肿止痛的功效，选择了既能证明 这些功效，又 是急性病证者。如选择热病神昏 （肺性脑

6、病 ） ，中风（中脏腑） ，胸痹心痛，踝部 扭伤，急性胃痛，急性咽痛，痈肿，乳癖，小儿高热 （包括夏季热 ）等十个病 症。 除了三个 妇科病症 （ 瘕、难产、死胎 ） 及“气郁暴厥”不易选择病例 外，基本上概括了麝香的主治范 围，通过（U期、川期）近2000例的临床研 究，证实了人工麝香与天然麝香的功能近似，疗 效相似，且未发现明显的不良 反应。总之，在新中药材的临床研究选择试验病证 （症）时，要针对其功能，抓住 主病（证），应选择 有代表性、发病率高、病程短、容易诊断、易于判定疗效的 病症。相类同的病症，可选一个 作代表。如 瘕积聚、痈疽，包括病症范围 广，可能包括数十种疾病，且大多数病程长

7、、 疗效差。我们在人工麝香的临床 研究中就用乳癖，臁疮替代了其他病症。2 阳性对照药的选择新中药材的临床研究设计的第二个难题是阳性对照药的选择。其原因，首 先是研究病症多 ，每个病症都要选择对照药就很困难。第二，有的传统中药 材，如人工麝香等在临床治疗疾 病时很少单用，多用于中成药复方制剂，又如 何选择对照药 因复方制剂的功能主治是制剂 中所有药物的综合功效，而与单 味药不完全相同。有的新中药材所比照的传统中药材，如广西血竭比照进口血竭，根据文献 记载在临床研究时 可 用单味粉剂，即研末单用。故我们在进行临床研究时就 将广西血竭和进口血竭研末装胶囊 内服，外用就配制成 15% 的酊剂，分别治

8、疗相关病症，对照研究。在人工麝香的临床研究中，对照药的选择就比广西血竭临床研究复杂而困 难多了。因人工麝 香是紧缺的贵重的细料药，很少单用。内服基本是配成制剂 及成药使用。单用只有在外用入 膏药贴敷，用于吹喉、嘘鼻、点眼亦单用，在 治难产死胎及堕胎时也单用。在人工麝香临床 研 究时，采用了单用和复方制 剂。单用人工麝香制成散、丸含服及吞服，治疗急性咽痛、急性 胃痛和胸痹心 痛等，用人工麝香、天然麝香分别制成I号、U号安宫牛黄散、苏合香丸、西 黄丸、七厘散等以麝香为重要成分之一的制剂，分别对照治疗热病神昏（肺性脑病）、高热病 证、中风（中脏腑）、胸痹心痛、乳癖 （乳腺增生） 、踝部扭伤等 病。临

9、床研究结果证实了人 工麝香同天然麝香一样具有开窍醒神、活血通经、 消肿止痛的功能功效，且二种麝香治疗上 述病症疗效相似。3 受试病例数量的确定受试病例数量的确定，也是根据新药审批办法及其有关文件的要求进 行设计，即治疗组 病例不少于300例，对照组至少100例。同时在35家 医院进行临床研究。由于新中药 材主治病症多，且大多数需进行临床研究，每 个病症治疗组需 100 例，对照组则需 35 例 以上。在临床研究中，根据实际 情况，或在设计严格、严密分层配对对照试验时，可适当减 少病例数，但也必 须达到小样本 （3050 例）的数量。这样整个临床研究的病例数就相当多了。如人工麝香n期临 床研究总

10、病例数达1200多例，川 期临床研究近900 例。广西血竭在其补充的 n期临床 研究中是7个病症，共做500多例。在新药材的临床研究结束时，要对临床资料系统整理，认真核对，按照设 计方案的要求，进 行总结，对有关数据进行必要的统计学处理，对新药材的安 全性、功能主治及疗效进行 实事求是的总结和客观的评价。4 中药材的性味归经问题在新药审批办法及有关文件中，对新中药材的性味归经没有提出要 求。但从学术角度考 虑，从中医学术发展方面看，对一个新中药材，没有性味 归经，似乎不够全面。对于一个新 中药材，除了功能主治研究外，还应对性味 归经有所探讨，进行推理和分析。作者在广西血 竭临床研究结束时，根据临床 研究的主治病症所在的脏器、病变的属性及安全性的评价结果 ，再根据其药效 学毒理学实验的结果 （今后还可能要根据药代动力学实验资料 ），并结合中药 古 籍文献中比照的传统中药材血竭的性味归经的考证，进行综合分析，推断广西 血竭