抗菌药物概论

1、 化学治疗（化学治疗（chemotherapy） 化疗药物：化疗药物： 抗微生物药抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、：抗菌药、抗真菌药、 抗病毒药抗病毒药 抗寄生虫药抗寄生虫药 抗肿瘤药抗肿瘤药 机体、抗菌药物机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系及病原微生物的相互作用关系 一、抗菌药物的基本概念一、抗菌药物的基本概念 抗菌药抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和能抑制或杀灭细菌，用于预防和治治疗细菌性感染的药物。疗细菌性感染的药物。 抗生素（抗生素（antibiotics） 是微生物的代谢产物，是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微

2、生物。有天然和人工半合成二类。微生物。有天然和人工半合成二类。 抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抑制或杀灭病原微生物的范围。 抗菌活性抗菌活性（antibacterialactivity） 药物抑药物抑制或杀灭细菌的能力。制或杀灭细菌的能力。 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培养基药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。内细菌生长的最低浓度。 抑菌药（抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药

3、物。生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）药物能杀灭培养基药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。内细菌的最低浓度。 杀菌药（杀菌药（bactericide） 不仅抑制细菌的生不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。长，并能将其杀灭的药物。 化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index） 是是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的重要参数，一般可用动物实验的 LD50/ ED50 或或 LD5/ ED95的比值表示。

4、的比值表示。 抗菌后效应抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE）二、抗菌药物的作用机制二、抗菌药物的作用机制 1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 3.3.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 4.4.影响叶酸及核酸代谢影响叶酸及核酸代谢三、细菌的耐药性三、细菌的耐药性 耐药性耐药性（resistance，也称抗药性）也称抗药性） 分为：分为： 1.1.固有耐药性固有耐药性（intrinsic resistance） 2. 获得耐药性获得耐药性（acquired resistance） 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、一、分

5、类：分类： 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 其他其他-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 -内酰胺类抗生素复方制剂内酰胺类抗生素复方制剂 二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制 细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体，渗入到细胞壁中。聚体，渗入到细胞壁中。 1.1.产生水解酶产生水解酶 内酰胺酶使内酰胺酶使 内酰胺内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。环水解裂开，失去抗菌活性。 2.2.与药物结合

6、与药物结合 内酰胺酶与耐酶类抗生内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位不能达到靶位PBPs。又称为。又称为“陷阱机制陷阱机制”或或“牵制机制牵制机制”（trapping mechanism）。）。 3.改变改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生结构改变或合成量增加或产生新的新的PBPs。 4.4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。的数量甚至使之消失。 5. 增加药物外排增加药物外排 细菌的胞浆膜上

7、存在主细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 6. 缺乏自溶酶缺乏自溶酶 一、青霉素类一、青霉素类 内酰胺环是抗菌活性的重要部分。内酰胺环是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素（一）、天然青霉素 青霉菌培养液中提得：青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素青霉素G（penicillin G） 性状性状 干燥粉末，水溶液中极不稳定。干燥粉末，水溶液中极不稳定。剂量用剂量用U表示。表示。体内过程体内过程 不宜口服，不宜口服，im吸收快而完全。吸收快而完全。c.s.f 中浓度低，

8、炎症时可达有效浓度中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。混悬液制剂。抗菌作用抗菌作用 窄谱窄谱 G+G+球菌、球菌、G+G+杆菌、杆菌、G G球菌、螺旋体。球菌、螺旋体。临床应用临床应用敏感菌感染的首选：敏感菌感染的首选： 1.1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎体炎、心内膜炎； 2.2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎管肺炎； 3.3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎； 4.4.脑

9、膜炎；脑膜炎； 5.5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热； 6.6.白喉、破伤风、气性坏疽白喉、破伤风、气性坏疽，需同时应，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。用相应的抗毒素以中和外毒素。不良反应不良反应 1.1.过敏反应过敏反应： 皮肤过敏、血清病样反应较多见；皮肤过敏、血清病样反应较多见； 过敏性休克过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。呼吸衰竭和中枢抑制。 预防措施：预防措施： 2.2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 3.3.大剂量大剂量iviv可引起精神错乱、抽搐；高血钾可

10、引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。症或高钠血症。 4.4.赫氏反应赫氏反应（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素 1.1.耐酸耐酸青霉素青霉素青霉素青霉素V V 2. 2.耐酶耐酶青霉素青霉素苯唑青霉素苯唑青霉素、萘夫西林、双、萘夫西林、双氯西林等，可注射和口服。氯西林等，可注射和口服。 3.3.广谱广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。 氨苄西林氨苄西林 ampicillin，阿莫西林阿莫西林 amoxicillin 4.抗铜绿假单胞菌广谱抗铜绿假单胞菌广谱青霉素青霉素 羧苄西林羧苄西林 car

11、benicillin 不耐酸，注射。不耐酸，注射。 哌拉西林哌拉西林 piperacillin 二、头孢菌素二、头孢菌素类类 头孢菌素类头孢菌素类（cephalosporins）是由头）是由头孢菌素孢菌素C，水解得到母核，水解得到母核7-ACA接上不同的接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是基团也是分类分类第一代第一代抗菌谱抗菌谱对对-内酰胺内酰胺 酶稳定性酶稳定性肾毒性肾毒性代表药代表药窄，与窄，与PGPG相似相似G+ 2G+ 2、3 3 代代G- G- 差差第二代第二代比一代广比一代广G+ = 1G+ G- 1 1代，代， 2 2代代部分

12、对厌氧菌有效部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效第三代第三代更广更广G+ 1G+ 1G- 1、2 2代代对绿脓杆菌、对绿脓杆菌、厌氧菌有效厌氧菌有效第四代第四代G+G+作用增强作用增强G- 3 G- 3 代代对绿脓杆菌、对绿脓杆菌、厌氧菌有效厌氧菌有效不稳定（但不稳定（但对金葡菌所对金葡菌所产的酶稳定）产的酶稳定）较稳定较稳定高度稳定高度稳定对多种对多种-内内酰胺酶稳定酰胺酶稳定有有较一较一代轻代轻基本无基本无基本无基本无头孢噻吩，头孢唑林头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢羟氨苄，头孢孟多头孢孟多头孢呋辛头孢呋辛头孢西丁头孢西丁头孢噻肟头孢噻肟头孢哌

13、酮头孢哌酮头孢曲松头孢曲松头孢他定头孢他定头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢利定头孢利定临床应用临床应用 第一代第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；路感染、皮肤和软组织感染； 第二代第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代第四代用于对

14、第三代耐药的细菌感染。用于对第三代耐药的细菌感染。不良反应不良反应 ? 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有敏者约有5%5%10%10%对头孢菌素有交叉过敏反应；对头孢菌素有交叉过敏反应； ? 静脉给药可发生静脉炎；静脉给药可发生静脉炎； ? 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；胞损害有关； ? 第三、四代头孢菌素偶见二重感染；第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ? 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出

15、现低凝血酶原血症或血小板减少。酶原血症或血小板减少。三、其他三、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（一）碳青霉烯类（一）碳青霉烯类 亚安培南亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肽酶肽酶（DHP-1）降解失活，口服无效。降解失活，口服无效。 泰能（泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑是亚安培南与脱氢肽酶抑制药制药西司他丁西司他丁（cilastatin）等量配比的复方）等量配比的复方注射剂。注射剂。 美罗培南（美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳对肾脱氢肽酶稳定，定，CNS的不良反应和

16、肾毒性轻。的不良反应和肾毒性轻。（二）头霉素类（二）头霉素类（cepharmycins） 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 氧基。抗菌谱广，对氧基。抗菌谱广，对G+、G- 菌作用较强，与菌作用较强，与第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对 内酰内酰胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液脑脊液中浓度中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。性粒细胞增多等。 头孢西丁头孢

17、西丁（cefoxitin），）， 头孢美唑（头孢美唑（cefmetazole）（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类（oxacephalosporins） 化学结构是主核上的化学结构是主核上的S S被被O O取代。在抗菌取代。在抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对 内内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。碍。 拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（氟氧头孢（

18、flomoxef）（四）单环（四）单环 内酰胺类内酰胺类（monobactams） 抗抗G+菌作用强，对菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有菌和厌氧菌弱，有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。脑膜炎、败血症的治疗。 氨曲南（氨曲南（a

19、ztreonam） 卡芦莫南（卡芦莫南（carumonam） 四、四、 内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药及其复方制剂及其复方制剂 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，性，与与 内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，活性，从而保护从而保护 内酰胺类抗生素的活性。内酰胺类抗生素的活性。 联合应用或组成复方制剂。联合应用或组成复方制剂。 克拉维酸（克拉维酸（clavulanic acid，棒酸），舒，棒酸），舒巴巴坦（坦（sulbactamsulbactam），他唑巴坦），他唑巴坦（tazobactamtazobactam）奥格门丁（阿莫西林克

20、拉维酸）奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素及多肽类抗生素 一、大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素 按化学结构分为：按化学结构分为： 1.141.14元大环内酯类元大环内酯类 红霉素、罗红霉红霉素、罗红霉素素， 2.152.15元大环内酯类元大环内酯类 阿奇霉素阿奇霉素 3.163.16元大环内酯类元大环内酯类 麦迪霉素，交沙霉麦迪霉素，交沙霉素，素， 螺旋霉素，罗他霉素螺旋霉素，罗他霉素（一）抗菌作用及机制（一）抗菌作用及机制 抗菌谱较窄：抗菌谱较窄： 对对G+菌和部分菌和部分G-菌有抗菌作用；菌有抗菌作用； 对某些螺旋体、衣原体、支原体及

21、立克对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果；次体有良好效果； 对产生对产生 内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。葡菌有一定的抗菌活性。 通常为抑菌药，高浓度时杀菌。通常为抑菌药，高浓度时杀菌。 作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体50S50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。 ?1414元大环内酯类阻断肽酰基元大环内酯类阻断肽酰基tRNAtRNA移位；移位； ?1616元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应； ?与与50S50S亚基上的亚基上的L L27

22、27、L L2222蛋白质结合，促蛋白质结合，促使肽酰基使肽酰基tRNAtRNA从核糖体上解离。从核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无影响。对哺乳动物核糖体无影响。 （二）耐药机制（二）耐药机制 1.1.产生灭活酶产生灭活酶 2.2.靶位的结构改变靶位的结构改变 3.3.摄入减少外排增多摄入减少外排增多 （三）药代动力学（三）药代动力学 1.1.吸收吸收 不耐酸，用肠衣片或酯化物不耐酸，用肠衣片或酯化物 2.2.分布分布 除脑脊液外各处均有除脑脊液外各处均有 3.3.代谢代谢 4.4.排泄排泄 红霉素（红霉素（erythromycin）临床应用临床应用 主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青主要用

23、于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。感性。 可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。及结肠炎。 弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的和军团病的首选药首选药。 体内过程体内过程 可被胃酸迅速破坏，主要可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。 分布在胆汁中的浓度是血浆的分布在胆汁中的浓度是血浆的1010倍，能

24、扩倍，能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。症可促进组织渗透。 不良反应不良反应 胃肠道反应，静注可发生胃肠道反应，静注可发生静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。有药疹、药热、耳鸣等。 常用制剂常用制剂 乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素 静脉滴注用，静脉滴注用，5%葡萄糖葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素琥乙红霉

25、素 无味，耐酸，能通过胎盘屏无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。素发挥作用。 克拉霉素克拉霉素 clarithromycin 特点：特点：抗菌活性强于红霉素，对酸稳定，抗菌活性强于红霉素，对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红霉素。应轻于红霉素。 首过效应明显，生物利用度低。首过效应明显，生物利用度低。阿奇霉素阿奇霉素 azithro

26、mycin 特点：特点： ?抗菌谱抗菌谱 红霉素，增加了对红霉素，增加了对G-G-菌的作用，菌的作用，且强于红霉素；且强于红霉素； ?对某些细菌有快速杀灭作用；对某些细菌有快速杀灭作用； ?口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约浓度高于同期血浆浓度约1010100100倍；倍； ?半衰期是大环内酯类中最长者，每天用半衰期是大环内酯类中最长者，每天用药药1 1次即可；次即可； ?不良反应轻。不良反应轻。二、林可霉素类抗生素二、林可霉素类抗生素 林可霉素林可霉素 lincomycin 克林霉素克林霉素 clindamycin 抗菌谱与红霉素相似，

27、克林霉素的抗抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌菌活性比林可霉素强活性比林可霉素强48倍。倍。特点：对各类特点：对各类厌厌氧菌有强大的抗菌作用，氧菌有强大的抗菌作用，对对G+ +需氧菌作用需氧菌作用强，强，对部分需氧对部分需氧G- -球菌、人型支原体、沙眼衣球菌、人型支原体、沙眼衣原原体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。 耐药性耐药性二药间有交叉耐药性，与大环二药间有交叉耐药性，与大环内内酯类也存在交叉耐药性，且机制相同。酯类也存在交叉耐药性，且机制相同。 体内过程体内过程 克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物物利用度高，不受

28、食物影响。利用度高，不受食物影响。 分布的全身组织和体液，骨组织浓度更分布的全身组织和体液，骨组织浓度更高，高，能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度。效治疗浓度。 克林霉素在肠道中的作用可持续克林霉素在肠道中的作用可持续5天天 临床应用临床应用 厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染；厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染； 需氧需氧G+G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、球菌引起的呼吸道、骨及软组织、 胆道感染、败血症、心内膜炎等。胆道感染、败血症、心内膜炎等。 金葡菌引起的骨髓炎为首选药。金葡菌引起的骨髓炎为首选药。 不良反应不良反应 胃肠道反应

29、，二重感染，轻度皮疹、药热胃肠道反应，二重感染，轻度皮疹、药热瘙痒，一过性中性粒细胞和血小板减少。偶瘙痒，一过性中性粒细胞和血小板减少。偶见黄疸和肝损伤。见黄疸和肝损伤。三、多肽类抗生素三、多肽类抗生素（一）万古霉素类（一）万古霉素类 万古霉素万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（去甲万古霉素（ norvancomycin） 替考拉宁（替考拉宁（ teicoplanin）药理作用及机制药理作用及机制 杀灭杀灭G+菌作用强大，菌作用强大，尤其尤其对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有效。球菌的感染有效。 作用作用机制机制是与细胞壁前体肽聚糖结

30、合，阻是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用。碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用。 体内过程体内过程口服不易吸收，肌注引起坏死，口服不易吸收，肌注引起坏死，静脉给药静脉给药。分布广泛，能通过胎盘屏障，不。分布广泛，能通过胎盘屏障，不易通过血脑屏障和进入房水，但炎症时可达易通过血脑屏障和进入房水，但炎症时可达有效浓度，主要经肾排除，替考拉宁有效浓度，主要经肾排除，替考拉宁t t1/21/2长。长。 临床应用临床应用 主要用于主要用于严重严重G+G+菌感染，尤菌感染，尤其是耐药其是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染的感染；也可用于；也可用

31、于-内酰胺类过敏者，口服内酰胺类过敏者，口服治疗伪膜性肠炎和消化道感染。治疗伪膜性肠炎和消化道感染。 不良反应不良反应 较多且重，替考拉宁较小。较多且重，替考拉宁较小。 耳毒性耳毒性 肾毒性肾毒性 损伤肾小管，严重可致肾衰，损伤肾小管，严重可致肾衰， 过敏反应过敏反应 偶有斑块样皮疹和过敏性休克；偶有斑块样皮疹和过敏性休克；快速静注万古霉素可引起快速静注万古霉素可引起“红人综合征红人综合征”。 口服口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕，有恶心、呕吐、金属异味和眩晕， 静注静注偶发血栓性静脉炎偶发血栓性静脉炎 。（二）多粘菌素类（二）多粘菌素类 polymyxins 多粘菌素多粘菌素B（polymy

32、xin B） 多粘菌素多粘菌素E（抗敌素（抗敌素 colistin） 多粘菌素多粘菌素M（polymyxin M）药理作用及机制药理作用及机制 窄谱（某些窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。作用于细菌）慢效杀菌药。作用于细菌胞浆膜菌胞浆膜通透性通透性 菌体内重要物质外漏菌体内重要物质外漏细菌死亡。细菌死亡。 不耐药，各药间有交叉耐药性。不耐药，各药间有交叉耐药性。 体内过程体内过程 口服不吸收，肌注。穿透口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。蓄积中毒。 应用应用铜

33、绿假单胞菌引起的败血症、铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；尿路和烧伤创面感染；G-G-杆菌引起的脑膜杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。化道感染；局部用于创面等处感染。 不良反应不良反应 1.1.肾毒性肾毒性 常见且明显。损伤肾小管上皮常见且明显。损伤肾小管上皮 急性肾小管坏死、肾衰。急性肾小管坏死、肾衰。 2. 神经毒性神经毒性 有轻、重表现。有轻、重表现。 3. 过敏反应过敏反应 4. 肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱 发粒细胞减少和肝毒性。发粒细胞减少和肝毒性

34、。（三）杆菌肽类（三）杆菌肽类 杆菌肽（杆菌肽（bacitracinbacitracin）对）对G+G+球菌和球菌和脑膜炎奈瑟菌作用强，抑制细胞壁合成，脑膜炎奈瑟菌作用强，抑制细胞壁合成，属慢性杀菌药。不易产生耐药性。属慢性杀菌药。不易产生耐药性。 肾毒性大，仅用于局部抗感染。肾毒性大，仅用于局部抗感染。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类（氨基糖苷类（aminoglycosides） 天然来源天然来源 链霉素链霉素streptomycin，庆大霉素，庆大霉素gentamicin 妥布霉素妥布霉素tobramycin，卡那霉素，卡那霉素kanamycin 半合成品半合成品 阿米卡星阿米

35、卡星amikacin，奈替米星，奈替米星netilmicin， 一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制 对各种需氧对各种需氧G-G-菌具有强大的抗菌活性。菌具有强大的抗菌活性。 对耐药金葡菌和耐对耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球甲氧西林表皮葡萄球菌菌 的感染有较好疗效。的感染有较好疗效。 绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。 氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程：氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程： 起始阶段，抑制起始阶段，抑制70S70S始动复合物的形成；始动复合物的形成； 肽链延伸阶段，选择性地与肽链延伸阶段，选择性地与

36、30S30S亚基上靶亚基上靶蛋白结合，使蛋白结合，使mRNAmRNA上的密码错译，导致异常上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；的、无功能的蛋白质合成； 阻碍终止因子（阻碍终止因子（R R）与核蛋白体）与核蛋白体A A位结合，位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止使已合成的肽链不能释放，并阻止70S70S核蛋白核蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。体的解离，抑制蛋白质合成。二、耐药机制二、耐药机制 1.1.产生钝化酶产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）包括）包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶，分别将乙乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶，分别将乙酰基、腺苷、磷

37、酸连接到氨基糖苷类的氨基酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。 不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是该类药物之间有只能灭活少数药物，这就是该类药物之间有的有交叉耐药性而有的则无的原因。的有交叉耐药性而有的则无的原因。 2.2.改变膜通透性改变膜通透性 改变外膜膜孔蛋白的改变外膜膜孔蛋白的结构，降低了药物的通透性，使菌体内药物结构，降低了药物的通透性，使菌体内药物浓度下降；浓度下降； 3

38、.3.靶位的修饰靶位的修饰 细胞核糖体细胞核糖体30S30S亚基靶蛋亚基靶蛋白上白上S12S12蛋白质中一个氨基酸被取代，使之对蛋白质中一个氨基酸被取代，使之对链霉素的亲和力降低。链霉素的亲和力降低。三、不良反应三、不良反应1.1.耳毒性耳毒性 前庭功能损害：前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。球震颤、平衡障碍。 耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。表现为听力减退或耳聋。 链霉素链霉素以前庭功能损害为主；以前庭功能损害为主； 卡那霉素、阿米卡星卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害；主要为耳蜗神经损害； 庆大霉素、妥布霉素庆大霉素、妥布霉素二

39、方面均有损坏。二方面均有损坏。 避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。2.2.肾毒性肾毒性 损害肾小管损害肾小管，尤近曲小管上皮细胞溶酶体，尤近曲小管上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、破裂，线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。 肾毒性顺序肾毒性顺序：卡那霉素庆大霉素妥布：卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素。霉素阿米卡星链霉素。 年老、剂量过高以及年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药与其他具有肾毒性药物合用时物合用时容易发生肾功能损害。容易发生肾功能损害。 3.3.神经

40、肌肉阻断作用神经肌肉阻断作用 与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。可致呼吸停止。 其其机制机制可能是药物与突触前膜上可能是药物与突触前膜上“钙结合钙结合部部位位”结合，抑制结合，抑制ACh释放所致。释放所致。 引起神经肌肉麻痹的引起神经肌肉麻痹的顺序顺序：链霉素卡那：链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素。布霉素。 严重时用严重时用钙剂或新斯的明静注抢救钙剂或新斯的明静注抢救。 避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重避免合用肌松药

41、、全麻药，血钙过低或重症肌无力者禁用或慎用症肌无力者禁用或慎用4.4.过敏反应过敏反应 常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素的过敏休克发生率仅次于青霉素G G。四、常用的氨基糖苷类抗生素四、常用的氨基糖苷类抗生素1.1.链霉素（链霉素（streptomycin） 对多数对多数G-G-菌有强大抗菌作用，但因毒性与菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。耐药性问题，限制了它的临床应用。 对鼠疫与兔热病有特效，对鼠疫与兔热病有特效，为首选为首

42、选；尤其与；尤其与四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段；四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段； 对草绿色链球菌引起的心内膜炎，与青霉对草绿色链球菌引起的心内膜炎，与青霉素合用素合用首选首选； 对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结核药，治疗多重耐药的结核病。核药，治疗多重耐药的结核病。 不良反应：不良反应： 最重要的是耳毒性，以前庭功能障碍最多最重要的是耳毒性，以前庭功能障碍最多见，见，头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。耳蜗损害较少，发生较晚，严重者震颤。耳蜗损害较少，发生较晚，严重者可致永久性耳聋可致永久性耳聋 变态反应以皮疹

43、、发热和嗜酸性粒细胞增变态反应以皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多较多见。过敏性休克发生率低于青霉素，多较多见。过敏性休克发生率低于青霉素，但死亡率高，抢救用葡萄糖酸钙静注。但死亡率高，抢救用葡萄糖酸钙静注。 对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应慎对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应慎用。用。庆大霉素（庆大霉素（gentamicin） 治疗多数需氧治疗多数需氧G-G-杆菌感染，尤其对沙雷菌杆菌感染，尤其对沙雷菌属作用更强，是氨基糖苷类中的首选。属作用更强，是氨基糖苷类中的首选。 可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄的肺炎球菌、铜绿

44、假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。球菌、草绿色链球菌感染。 口服用于肠道感染或肠道术前准备。口服用于肠道感染或肠道术前准备。 不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，肾毒性，神经肌肉阻滞，偶有过敏素少见，肾毒性，神经肌肉阻滞，偶有过敏性休克。性休克。3.3.妥布霉素妥布霉素（tobramycin） 对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的菌作用是庆大霉素的4 4倍，杀菌作用是倍，杀菌作用是2 2倍；倍； 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2 25 5倍，且对庆大霉

45、素耐药菌株仍有效。倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。 不良反应较庆大霉素轻。不良反应较庆大霉素轻。阿米卡星（阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素） 抗菌谱在该类药物中最广。抗菌谱在该类药物中最广。 突出优点是对许多肠道突出优点是对许多肠道G-G-杆菌和铜绿假单杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常首选首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。 当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重重G-G-杆菌感染时，与杆菌感染时，与-内酰胺类合用内酰胺类合用的效的效果要比单用阿米卡星更好。果要比单用阿米卡星更好。 不良反应中耳毒性不良反应中耳毒性庆大霉素，肾毒性庆大霉素，肾毒性 哺乳动物。哺乳动物。临床应用临床应用 静滴用于治疗深部真菌感染，静滴用于治疗深部真菌感染， 口服用于肠道真菌感染，口服用于肠道真菌感染， 局部治疗浅表真菌感染（手、足癣等）。局部治疗浅表真菌感染（手、足癣等）。 不良反应不良反应 较多，寒战、发热、头痛、呕吐、贫血、较多，寒战、发热、头痛、呕吐、贫血、 低血压、低血钾、低