硫酸氢氯吡格雷片波立维国外说明书

1、硫酸氢氯叱格雷片（波立维）国 外说明书作者:日期：核准日期:硫酸氢氯叱格雷片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名:硫酸氢氯叱格雷片英文名： Clopi d o g re 1 Hyd ro g en Sulph ate Tab lets汉语拼音：L iusu an qinglu b i g el e i Pia n本品主要成份为：硫酸氢氯叱格雷化学名称为：甲基(+)-(s)- a 邻氯苯基-6, 7二氢嚷吩3, 2-C叱噬一5(4 H)-乙酸酯硫酸氢盐，具结构式为：分子式：Ci 6 H i6ClNO2S HSO分子量:419.9【性状】硫酸氢氯叱格雷片7 5mg薄膜衣片剂呈

2、粉红色，圆形双凸，薄膜包衣，一面 刻有75，另一面刻有1 171字样。【适应症】氯叱咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件：心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到小于 6个月)或确诊外周动脉性疾病的患者。急性冠脉综合征的患者-非ST段抬高性急性冠脉综合征(包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死)，包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。-用于S T段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓 治疗中使用。【规格】75 mg【用法用量】成人和老年人硫酸氢氯叱格雷片的推荐剂量为每天 75m g ,与或不与食物同服。对于急性冠脉综合征的患者：-非

3、ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死 ）患 者，应以单次负荷量氯叱格雷 300 mg开始，然后以75 mg每日1次连续服 药（合用阿司匹林7 5m g -325 mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100 mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。 ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯叱格雷开始，然后以7 5 mg每日1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过7 5岁的患者,不使用 氯叱格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗， 并至少用药4周。目前 还没有研

4、究对联合使用氯叱格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行证实 （参见药 效学特性）。儿童和未成年人：尚无在儿童中使用的经验。【不良反应】临床研究经验：已在42,000多例患者中对氯叱格雷的安全性进行了评价，其中 90 0 0例患 者治疗不少于1年。在CAPRIE, CURE, C L AR I TY和COMMIT中观察到 的临床相关不良反应将在以下进行讨论。在 CAPRIE研究中，与阿司匹林32 5 mg/日相比，氯叱格雷75mg/日的耐受性较好。在该研究中，氯叱格雷的总体 耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。出血性疾患：在CAPRIE研究，接受氯叱格雷或阿司匹林治疗的患者，出血事件的总体

5、 发生率均为9.3%。氯叱格雷、阿司匹林所致严重出血事件的发生率分别为1.4%、1.6%。接受氯叱格雷治疗的病人，胃肠道出血的发生率为2.0%,其中0. 7%需住院治疗；接受阿司匹林治疗的患者的相应比率分别为2. 7 %和1.1%。与阿司匹林相比，服用氯叱格雷的病人其他出血事件的发生率较高（7.3%比6 . 5%）但两个治疗组的严重事件发生率相似 （0 . 6 %比0 .4%）。两个治疗组的最常见不良事件为：紫瘢/瘀斑/血月中，和鼻出血。其他发生率较低的事件为血月中、 血 尿和眼部出血（主要是结膜出血）。接受氯叱格雷和阿司匹林的患者，颅内出血的发生率分别为0.4%和0.5 %。 在CURE研究

6、中，与安慰剂+阿司匹林相比，氯叱格雷+阿司匹林导致威胁生命 或致死性出血的发生率无显著性增加 （事件发生率分别为：2. 2 %:1. 8 %和0. 2%: 0 .2%）,氯叱格雷+阿司匹林导致严重、较小和其他出血的危险性显著增高：无生命危险的严重出血（氯叱格雷 +阿司匹林：1.6 %;安慰剂+阿司匹林：1. 0 %）; 胃肠道、针刺部位和小量出血（氯叱格雷+阿司匹林5.1 %;安慰剂+阿司匹林：2 .4%）。两组颅内出血的发生率均为0 .1%。氯叱格雷+阿司匹林导致严重出血事件的发生率是剂量依赖性的（< 1 00mg: 2.6%; 1 00-2 00 mg: 3.5%; >200

7、mg: 4.9%）,安慰剂+ 阿司匹林导致严重 出血事件的发生率也是剂量依赖性的（< 100 mg: 2.0%;100 -20 0 mg: 2.3%; > 2 00 mg: 4 . 0%）。在试验过程中出血（威胁生命、严重、较小、其它 ）危险性逐渐降低：0-1 个月（氯叱格雷：599/6259, 9. 6%;安慰剂413/63 03,6 . 6 %）;1-3个月（氯叱格 雷:276/6123 , 4.5%;安慰剂 144/61 6 8, 2.3%） ;3-6 个月（氯叱格雷:22 8 /6 0 37, 3.8 %;安慰剂 9 9/604 8 , 1.6%） 6 -9 个月（氯叱格雷

8、：1 6 2/ 5 00 5 ,3.2%;安慰剂 74/49 7 2,1.5 %） ;9- 1 2 个月（氯叱格雷:7 3/3 8 4 1, 1 .9%; 安慰齐I40/3 84 4, 1.0 %）。在外科手术前停药5天以上的患者，冠状动脉搭桥术后7天内发生严重出血 的不多（氯叱格雷+阿司匹林：4 . 4%;安慰剂+阿司匹林：5. 3%）。搭桥术的5天 内继续接受治疗的患者，氯叱格雷 +阿司匹林、安慰剂+阿司匹林的事件发生率 分别为 9.6%、6.3 %。在CLARITY中，与安慰剂+阿司匹林相比，氯叱格雷+阿司匹林导致总体出血 风险增高，分别为17.4%和12.9%。在两组中大量出血的发生率

9、是相似的（氯叱格 雷+阿司匹林：1.3%,安慰剂+阿司匹林：1.1%）。在按基线特征、纤溶剂类型或有无 肝素治疗划分的各亚组中情况一致。致死性出血的发生率（氯叱格雷+阿司匹林： 0.8%,安慰剂+阿司匹林 0.6%）以及颅内出血的发生率（氯叱格雷+阿司匹林： 0 .5%,安慰剂+阿司匹林:0. 7 %）均较低，在两组间较为接近。在COMMIT中，非颅内大出血和颅内出血的总体比率较低，在两组中较为相 似(氯叱格雷+阿司匹林：0.6%,和安慰剂+阿司匹林：0 .5%)。血液学异常：在CAPRI E研究中，接受氯叱格雷、阿司匹林治疗的患者分别有4例(0. 04%)、2例(0.02 %)出现严重的中性

10、白细胞减少症(中性白细胞<0.45X 1 09/1)。9599例接受氯叱格雷治疗的患者中有两例出现中性白细胞计数为零，而 阿司匹林组的958 6个病人中无人出现这种情况。 氯叱格雷治疗的患者有一例发 生再生障碍性贫血。氯叱格雷、阿司匹林导致严重血小板减少症(<80X 109/ 1 )的发生率分别为0.2%、0.1%。在CU RE和C A L R I TY研究，两组出现血小板减少症或中性粒白细胞减少 症的病人数相似。从CAPRIE, CUR E , CAL R I TY以及COMMIT的研究中归纳的发生率 方0 .1 %的不良反应，所有严重的及与该药物相关的不良反应在下面按照世界卫

11、生组织分类列出。不良反应的发生率定义为：常见(>1/1 00, <1/10);不常 见(> 1 / 1, 000, < 1 /100);罕见(> 1 /1 0, 000, <1/ 1,0 0 0)。在每个频率 分组中，不良反应影响按照其严重程度递减排序。中枢和外周神经系统异常：- 不常见：头痛、头昏和感觉异常- 罕见:眩晕胃肠道系统异常：- 常见：腹泻、腹痛和消化不良- 不常见：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、呕吐、恶心、便秘、胃肠胀气血 小板、出血和凝血异常：- 不常见：出血时间延长和血小板减少皮肤和附属器异常：- 不常见：皮疹和瘙痒白细胞和R ES(网状内皮

12、系统)异常：-不常见：白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多上市后经验上市后经验报告中：出血为最常见的不良反应，并且报告最多的是发生在治 疗开始的第一个月内。出血：报道有些出血患者伴有致死性后果 （特别是颅内、胃肠道和腹膜后出 血）;严重皮肤出血（紫瘢卜肌肉-骨骼出血（关节积血、血月中卜眼睛出血（结膜、 眼内、视网膜）、鼻出血、呼吸道出血（咯血、肺出血 卜血尿和手术伤口出血均 已有报道；已有患者服用氯叱格雷+阿司匹林，或氯叱格雷+阿司匹林+肝素引起 严重出血的报道（参见注意事项和禁忌）。除了临床研究经验外，已同时有以下不良反应被报道。依每一个系统器官类 别（按MedDRA分类）按发生率

13、的顺序排列。“非常罕见”指发生率1/10000。 在每个发生率分组中，不良反应按照其严重程度递减进行排序。血液和淋巴系统异常：非常罕见：血栓性血小板减少性紫瘢（TT P）（ 1/20 0 000应用该药患者）（见 注意事项），严重的血小板减少症（血小板计数03 0 X 109/1），粒细胞减少，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血/全血细胞减少症和贫血。免疫系统异常：-非常罕见：过敏反应，血清病精神异常：-非常罕见：意识混乱、幻觉神经系统异常：-非常罕见：味觉紊乱血管异常：-非常罕见：脉管炎、低血压呼吸、胸、纵隔异常：-非常罕见:支气管痉挛、间质性肺炎胃肠道异常：-非常罕见：胰腺炎，结肠炎（包括溃疡性

14、或淋巴细胞性结肠炎），口腔炎 肝胆异常：-非常罕见：急性肝衰竭、肝炎皮肤和皮下组织异常：-非常罕见：血管（神经性）水月中、发泡性皮炎（多形性红斑卜红斑疹、尊麻 疹、湿疹、扁平苔癣。骨骼肌、结缔组织和骨异常：-非常罕见：关节疼痛、关节炎、肌痛肾和尿道异常：-非常罕见：肾小球肾炎一般情况：-非常罕见：发热。实验室检查：-非常罕见：肝功能试验异常，血肌酊水平增高【禁忌】1、对活性物质或本品任一成份过敏。2、严重肝脏损害。3、活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。4、哺乳（参见妊娠和哺乳）【注意事项】由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症 状，就应立即考虑进行血细胞计数

15、和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物 一样，因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹 林、非番体抗炎药、肝素、血小板糖蛋白H b/nia （GP n b /ma附抗剂或溶栓药 物治疗病人应慎用氯叱格雷，病人应密切随访 ，注意出血包括隐性出血的任何体 征，特别是在治疗的最初几周和或心脏介入治疗、外科手术之后。因可能使出血 加重，不推荐氯叱格雷与华法林合用。（参见【药物相互作用】）在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯叱 格雷7天以上。氯叱格雷延长出血时间，患有出血性疾病（特别是胃肠、眼内疾病） 的患者慎用。应告诉患者，当他们服用氯叱格雷（单

16、用或与阿司匹林合用）时止血时间可能 比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况 （部位和出血时间）。在安排任何 手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯叱格雷。应用氯叱格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫瘢（TTP）,有时在用药后 短时间内出现。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，伴有神经学表现、 肾功能损害或发热。TTP可能威胁病人的生命，需要立即采取血浆置换等紧急 治疗。遗传药理学：根据文献数据，存在遗传性CYP 2c19功能降低的患者与CY P 2c19功能正常的患者相比，对氯叱格雷活性代谢物的全身暴露较低，抗血小板 作用降低，并且在心肌梗塞后心血管事件的发生率较高。对

17、于近期有短暂性缺血事件发作或卒中的患者， 再次发生缺血性事件的风险 较高，阿司匹林和氯叱格雷联合用药已被证实增加出血风险。 因此，超出已被证 实有益的临床情形之外的联合治疗应谨慎应用。肾功能损害患者应用氯叱格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯叱格雷。 对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯叱格雷的经验 有限，因此在这类患者中应慎用氯叱格雷。患有罕见的遗传性疾病一半乳糖不耐症、La pp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半 乳糖吸收不良的患者不应使用此药。服用氯口比格雷后，未见对驾驶或机械操作产生影响。【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕期因尚无临床上提供的有关用于妊娠期服用氯叱格雷的临床资料

18、，谨慎起见， 应避免给怀孕期妇女使用波立维。动物实验无直接或间接的证据表明硫酸氢氯叱 格雷片对怀孕、胚胎/天胎儿的发育、分娩或出生后成长存在有害作用。哺乳期对大鼠的研究表明氯叱格雷和/或其代谢物可从乳汁中排出，但不清楚本药是 否从人的乳汁中排出。【儿童用药】尚无在儿童中使用的经验。【老年患者用药】参见【用法用量】【药物相互作用】华法林：因能增加出血强度，不提倡硫酸氢氯叱格雷片与华法林合用 （见注意 事项）。糖蛋白H b/ma拮抗剂:在创伤、外科手术或其它有出血倾向并使用糖蛋 白Hb/nia拮抗剂的病人，慎用硫酸氢氯叱格雷片（见注意事项）。乙酰水杨酸（阿司匹林）：阿司匹林不改变氯叱格雷对由 AD

19、P诱导的血小板 聚集的抑制作用，但氯叱格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作 用。然而，合用阿司匹林500 mg, 一天服用两次，使用一天，并不显著增加氯 叱格雷引起的出血时间延长。氯叱格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用 使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察（见注意事项）。然而，已有氯 叱格雷与阿司匹林联用一年以上者（见药理特征）。肝素:在健康志愿者进行的研究显示，氯叱格雷不改变肝素对凝血的作用，不必改变肝素的剂量。合用肝素不影响氯叱格雷对血小板聚集的抑制作用。氯叱格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时 应注意观察（见注意事项）。溶栓药物

20、：在急性心肌梗死的病人中，对氯叱格雷与纤维蛋白特异性或非特 异性的溶栓剂和肝素联合用药的安全性进行了评价。临床出血的发生率与溶栓 剂、肝素和阿司匹林联合用药者相似。（见【不良反应】）。非番体抗炎剂（NSAIDs）:在健康志愿者进行的临床试验中，氯叱格雷与蔡普 生合用使胃肠道隐性出血增加。由于缺少氯叱格雷与其他非番体抗炎药相互作用 的研究，所以，是否同所有非番体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件 尚不清楚。因此，非番体抗炎药包括C ox-2抑制剂和氯叱格雷合用时应小心。（见 注意事项）。其他联合治疗：由于氯叱格雷部分地由 CYP 2 c1 9代谢为活性代谢物，使用 抑制此酶活性的药物将导致

21、氯叱格雷活性代谢物水平的降低并降低临床有效性。不推荐与抑制CYP2c19的药物（如奥美拉口坐）联用。通过其他大量的临床研究，对氯叱格雷与其他合用药物的药效学和药代动力 学相互作用进行研究。氯叱格雷与阿替洛尔、硝苯地平单药或同时合用时，未出现有临床意义的药效学相互作用。此外，氯叱格雷和苯巴比妥、西咪替丁、雌二 醇合用对氯叱格雷的药效学活性无显著影响。氯叱格雷不改变地高辛或茶碱的药代动力学。制酸剂不改变氯叱格雷的吸收 程度。用人肝微粒体进行的研究表明，氯叱格雷的竣酸代谢物可抑制细胞色素P45o（2C9）的活性，这可能导致诸如苯妥英、甲苯磺丁月尿、非番体抗炎药等通过细 胞色素P4 5 0（2C9）代

22、谢的药物的血浆药物浓度增加。CAPR IE研究资料表明苯 妥英、甲苯磺丁月尿可安全地与氯叱格雷合用。除上述明确的药物相互作用信息外，对动脉粥样硬化血栓形成疾病患者常用 药物与氯叱格雷的相互作用进行了研究。然而 ，在临床试验中，患者在服用氯叱格 雷的同时接受多种伴随药物，包括利尿药、B阻滞剂、 ACEI、钙拮抗剂、降脂 药、冠状血管扩张剂、抗糖尿病药物（包括胰岛素）、抗癫痫药、激素替代治疗 和CPIIb/ma受体拮抗剂，未发现有临床意义的不良相互作用【药物过量】氯叱格雷的过量使用可能会引起出血时间的延长以及出血并发症。如果发现出血应该进行适当的处理。尚未发现针对氯叱格雷药理活性的解毒剂。 如果需

23、要迅速纠正延长的出血时 间，输注血小板可逆转氯叱格雷的作用。【临床试验】氯叱格雷的疗效和安全性，已经在总共包括超过80,00 0名患者,4项两项双盲 临床研究中得到评价 CAPRIE研究即氯叱格雷和阿司匹林的比较；CURE、CL ARITY以及COM MIT研究是在阿司匹林以及其他标准治疗的基础上 ，比较氯 叱格雷与安慰剂。近期心肌梗死（MI）,近期中风或确诊的外周动脉疾病CAPRIE研究共入选19 1 85例表现为近期心肌梗死（35天）、近期的缺 血性卒中（7天至6个月）或已确诊的外周动脉性疾病的动脉粥样硬化血栓（P AD）形成的患者。患者随机接受氯叱格雷75 mg/日或阿司匹林325 mg

24、/日，然后随访1至3年。在心肌梗死的亚组中，大多数患者在急性心肌梗死的开始几天就 接受了阿司匹林治疗。氯叱格雷与阿司匹林相比能显著减少新缺血性事件（联合终点包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡）的发生率。经过意向治疗分析发现：氯叱格雷组 和阿司匹林组分别发生939次事件和1020次事件（相关危险减少（RRR）8.7%,9 5%CI:0.216.4; P=0.O45）,即相当于每1000例接受氯叱格雷治疗 2年，与 阿司匹林治疗相比可多预防1 0例C I : 0 -20患者发生新的缺血事件。在将总死 亡率作为次要终点的分析中，没有显示出氯叱格雷组（5.8%）和阿司匹林组（6.0%）之间存在任何显

25、著差异。在对符合条件（心肌梗死、缺血性卒中和外周 动脉性疾病）进行的亚组分析显示，由于外周动脉性疾病（尤其是那些同时有心 肌梗死病史的患者）（RRR=23 .7%; Cl : 8 .9-36.2）而入选的患者似乎收益 最大（具有统计学意义，P=0.003）,而卒中患者（RRR=7. 3%: CI: 5.7-18.7） 收益较弱（与阿司匹林组相比差异无统计学意义）。在那些仅有近期心肌梗死而入 选的患者中，氯叱格雷组与阿司匹林组相比在数值上稍差，但无统计学差异（ R RR=4 .0%;C1:-2 2 .5-11.7）。另外，根据年龄的亚组分析显示：氯叱格雷的效益在年龄超过75岁的患者低于年龄0 7

26、 5岁患者由于CAPRIE研究的单个亚组疗效评价没有足够的把握度，在各亚组之间相 对危险减少的差异是否确实存在或由于偶然性的缘故还不清楚。急性冠脉综合征：CURE研究共入选了 1 25 62例非S T段抬高的急性冠脉综合征(不稳定心绞痛 或非Q波心肌梗死)的患者，表现为2 4小时内发作的胸痛或符合缺血性疾病的 症状。患者需要有符合新的缺血性改变的心电图变化或心肌酶、肌钙蛋白I或T升高至少达正常值上限的两倍。患者随机接受氯叱格雷(负荷剂量300 mg，然后7 5 mg/日，N=625 9 )或安慰剂(N = 6303)，两组均联合阿司匹林(75-32 5 mg, 每日一次)和其它标准治疗。患者接

27、受治疗达一年。在CURE研究中,8 2 3(6 .6%) 例患者接受G PR b/田a受体拮抗剂联合治疗。超过 90%的患者使用了肝素，氯 叱格雷组和安慰剂组之间相对出血发生率没有受到联合肝素治疗的显著影响。氯叱格雷组和安慰剂治疗组中发生主要终点事件 心血管死亡(CV)、心肌梗 死(MI)或卒中的患者数分别为 5 8 2例(9. 3 %)和7 1 9例(1 1.4%),氯叱格 雷治疗组(保守治疗患者的相对危险减少为1 7 % ,接受PT C A加或不加支架治 疗患者的相对危险减少为29%,接受CABG术患者的相对危险减少为10%)相对 危险减少为20% (95%CI:10%-28%, P=0.

28、0O 00 9)。新的心血管事件(主要终 点)得到了预防，在0 -1、1-3、3-6、6-9和9-12个月的研究期间，其相对危险 减少分别为 22% (Cl: 8 .6,33. 4)、32%(Cl: 1 2.8, 46.4)、4% ( C l:-2 6.9, 26. 7)、6% (Cl:-33. 5,34. 3)和 14%(C 1 :-31.6, 44. 2)。因此，治疗超过三个月 后，氯叱格雷联合阿司匹林治疗组中观察到的收益不再进一步增加，而出血风险持续存在(注意事项)O在CURE 研究中，使用氯叱格雷，使得溶栓治疗(RRR=43.3%; C I :24. 3 %,57.5%)和 GPU b

29、/m a 抑制齐1J ( RRR=1 8 .2%;C 1 :6. 5%, 2 8.3%)的使用 需求减少了。在氯叱格雷治疗组和安慰剂治疗组中，发生联合主要终点事件(心血管死亡、 心肌梗死、卒中或顽固性缺缺血)的患者数分别为1035伤J (16.5%)和1187例(18.8%)。氯叱格雷治疗组相对危险减少1 4%。该收益主要是心肌梗死发生率的 显著减少氯叱格雷组和安慰剂组分别为2 8 7例(4 .6%)和3 6 3例(5. 8%)。没有观察到其对因不稳定心绞痛而再次住院率的作用。来自不同特征人群（例如不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死， 低至高风险人群， 糖尿病，需要血管重建，年龄，性别等）中分析的结

30、果和主要分析结果相一致。尤其 是经过对CURE试验中2 172名接受支架置入的患者（占全部参加C URE临床 试验的患者总数的1 7%）采用析因分析法进行分析后，得出的数据显示与安慰剂 相比，氯叱格雷发生主要终点事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中） 的相对风险下降为26. 2%,氯叱格雷发生次要终点事件（心血管死亡，心肌梗死， 卒中或顽固性缺血）的相对风险下降为23. 9%。此外，CU RE研究中支架置入亚组未提示氯叱格雷有安全性问题。据此，该结果与C URE研究总体结果一致。使用氯叱格雷所观察到的益处独立于其它急性的和长期心血管方面的治疗 （例如肝素/低分子肝素、GPn b/m a受体拮抗剂、

31、降脂药物、B 阻滞剂和 ACEI）。所观察到的氯叱格雷疗效也独立于阿司匹林的剂量（7 5-3 2 5 mg/日）。CALRITY和COMMIT这二项随机双盲安慰剂对照临床研究，对急性 ST 段抬高心肌梗死患者中应用氯叱格雷的安全性和有效性进行了评价。CALRI TY试验入选了 3, 491例12小时内发生的ST段抬高心肌梗死并准 备进行溶栓治疗的患者。患者分别接受氯叱格雷（30 0 mg的负荷剂量，之后 7 5 m g/日，n =1752）或安慰剂（n= 1 739），均联合阿司匹林（先使用负荷剂 量15 0 -325 mg,之后7 5 162 mg/日）、纤溶剂，以及肝素（适当时）。患者随访

32、 3 0天。主要终点包括在出院前的血管造影中发现有梗死相关动脉闭塞、或在冠状动脉造影前死亡或再发心肌梗死。对于没有进行血管造影的患者，主要终点为在第8天内或出院前死亡或再发心肌梗死。患者人群中包括19.7%的女性和29. 2%的方6 5岁的患者。其中，使用了纤溶剂（纤维蛋白特异性：68.7%非纤维蛋 白特异性：3 1 .1%）的患者:99.7%,肝素的患者：89.5%, 0-阻滞剂：78.7%, ACE 抑制剂：54. 7%,以及他汀类药物：63%。在氯叱格雷治疗组中15.0%的患者以及在安慰剂组中21.7%的患者达到了主 要终点，说明氯叱格雷使绝对风险降低了 6.7%,相对危险降低了 36%

33、 （9 5% CI: 2 4, 4 7%; p <0. 0 0 1）,主要与梗死相关动脉闭塞的显著减少有关。这一获益 在所有预先设定的亚组分析结果中都一致，包括患者的年龄性别、梗死部位、以及使用的纤溶剂或肝素类型。在2X2 的析因设计的C OMMIT试验中，入选了 4 5,852例在24小时 以内发生疑似心肌梗死的症状，并有相应的心电图异常（如ST抬高 ，ST压低或 左束支传导阻滞）的患者。患者分别接受氯叱格雷（7 5mg/日，n=22, 9 6 1）或安慰剂（n =22, 891），同时联合使用阿司匹林（162 mg/日），治疗2 8天或直 到患者出院。主要复合终点包括由任何原因引起的

34、死亡和出现再梗塞、卒中或死亡的复合终点。患者人群包括2 7.8%的女性，有58. 4%的患者60岁（2 6%7 0岁），其中有54.5%的患者使用纤溶剂。氯叱格雷降低由任何原因引起死亡的相对危险性 7%（p = 0. 0 2 9）,再梗塞、 卒中和死亡的减少复合终点相对危险性 9% （p=0.022），其绝对危险降低值分别为 0.5%和0.7%。这一获益在年龄，性别，以及使用与不使用纤溶剂间一致，最早在2 4小时即可观测到。【药理毒理】药效学特性：氯叱格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺甘（ADP）与它的 血小板受体的结合及继发的 AD P介导的糖蛋白GPU b/ma复合物的活化，

35、因此 可抑制血小板聚集。氯叱格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯叱格雷 还能阻断其它激动剂通过释放 ADP引起的血小板聚集。氯叱格雷对血小板 AD P受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯叱格雷的血小板的整个生命周期都受到 影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。氯叱格雷7 5 mg,每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制ADP诱导 的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3-7天达到稳态。在稳态时，每天服用氯 叱格雷75 mg的平均抑制水平为 40%-6 0%,一般在中止治疗后5天内血小板 聚集和出血时间逐渐回到基线水平。毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变 化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75 mg/天氯叱格雷 获得暴露量的2 5倍。人体接受治疗剂量的氯叱格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用非常高剂量氯叱格雷，对胃耐受性有影响 （胃炎，胃溃疡和/或呕吐）以每天高达77 mg/kg的剂量，小鼠服用7 8周，大鼠服用10 4周的氯