均匀试验设计的方法与应用

1、 均匀设计均匀设计(uniform design)(uniform design)是由中国数学家是由中国数学家方开泰和王元于方开泰和王元于19781978年首次提出的。其最初在我年首次提出的。其最初在我国导弹设计中应用，经过国导弹设计中应用，经过2020多年的发展和推广，多年的发展和推广，均匀设计已在我国有较广泛的普及，并在医药、均匀设计已在我国有较广泛的普及，并在医药、化工、生物、纺织、电子、军事工程等诸多领域化工、生物、纺织、电子、军事工程等诸多领域中使用，取得了显著的经济和社会效益。中使用，取得了显著的经济和社会效益。 均匀设计是一种适用于多水平的多因素试验均匀设计是一种适用于多水平的多

2、因素试验设计方法，具有如下特定：设计方法，具有如下特定： 1 1 试验点分布均匀分散试验点分布均匀分散 2 2 在处理设计中各个因素每个水平只出现一次在处理设计中各个因素每个水平只出现一次 3 3 适用于多水平多因素模型拟合及优化试验适用于多水平多因素模型拟合及优化试验 4 4 试验结果采用回归分析方法试验结果采用回归分析方法均匀设计表及其使用均匀设计表及其使用均匀设计是通过一套精心设计的表来进行试验设均匀设计是通过一套精心设计的表来进行试验设计的。每一个均匀设计表有一个代号，计的。每一个均匀设计表有一个代号， 其中其中“U”U”表示均匀设计，表示均匀设计，“n” n” 表示要做表示要做n n

3、 次试验，次试验，“q”q”表示每个因素有表示每个因素有q q个水平个水平( (n=qn=q) ) ，“s”s”表示该表表示该表有有s s列。列。每个均匀设计表都附有一个使用表，它指示我每个均匀设计表都附有一个使用表，它指示我们如何从设计表中选用适当的列，以及由这些列所组们如何从设计表中选用适当的列，以及由这些列所组成的试验方案的偏差。成的试验方案的偏差。由于均匀设计表列间的相关性，用表最多只能安排由于均匀设计表列间的相关性，用表最多只能安排 个因素。个因素。 snqU snqU snqU snqUUn(qs)均匀设计试验次数水平数因素的最大数其中偏差偏差为均匀性的度量值，数值小的设计表示均匀

4、性好。例如 U7 (74)的使用表为,No.123411236224653362444153553126654177777No.1231123224633624415553166547777)47(7U表表 1.1.4:表表1.1.2:基本步骤基本步骤1 1 确定试验指标，将各个指标综合分析。确定试验指标，将各个指标综合分析。2 2 选因素、选水平。选因素、选水平。( (均匀分散原则均匀分散原则) )3 3 选择均匀设计表。选择均匀设计表。( (关键一步关键一步) )4 4 试验结果统计分析。试验结果统计分析。( (没有整齐可比性没有整齐可比性) ) 随着计算机技术的发展，可先由人为的选随着计

5、算机技术的发展，可先由人为的选择因素、水平，并择因素、水平，并通过计算机辅助试验设计通过计算机辅助试验设计，进行试验。进行试验。例：例： 在阿魏酸的合成工艺考察中，为了提高产量，选在阿魏酸的合成工艺考察中，为了提高产量，选取了原料配比取了原料配比(A)(A)、吡啶量、吡啶量(B)(B)和反应时间和反应时间(C)(C)三个因素三个因素，它们各取了，它们各取了7 7个水平如下：个水平如下： 原料配比（原料配比（A A）：）：1.01.0，1.41.4，1.81.8，2.22.2，2.62.6，3.03.0，3.43.4 吡啶量（吡啶量（B B）(ml)(ml)：1010，1313，1616，191

6、9，2222，2525，2828 反应时间（反应时间（C C）(h)(h)：0.50.5，1.01.0，1.51.5，2.02.0，2.52.5，3.03.0，3.53.5 7 7个水平，需要安排个水平，需要安排7 7次试验，根据因素和水平，次试验，根据因素和水平，我们可以选用我们可以选用U U7 7(7(73 3) )完成该试验。完成该试验。No.配比配比A吡啶量吡啶量B反应时反应时间间C收率收率Y11.0(1)13(2)1.5(3)0.33021.4(2)19(4)3.0(6)0.33631.8(3)25(6)1.0(2)0.29442.2(4)10(1)2.5(5)0.47652.6(5

7、)16(3)0.5(1)0.20963.0(6)22(5)2.0(4)0.45173.4(7)28(7)3.5(7)0.482制备阿魏酸的试验方案U7(73)和结果 根据试验方案进行试验，其收率根据试验方案进行试验，其收率(Y)(Y)列于表的列于表的最后一列，其中以第最后一列，其中以第7 7号试验为最好，其工艺条件号试验为最好，其工艺条件为配比为配比3.43.4，吡啶量，吡啶量28ml28ml，反应时间，反应时间3.5h3.5h。用逐步回归分析的方法来筛选变量用逐步回归分析的方法来筛选变量 前面已经初步介绍了均匀设计方法的概况，为了便前面已经初步介绍了均匀设计方法的概况，为了便于大家对其的进一

8、步认识，现将目前最常用正交设计和于大家对其的进一步认识，现将目前最常用正交设计和均匀设计作一下比较，讨论两种试验设计方法的特点。均匀设计作一下比较，讨论两种试验设计方法的特点。1 1 试验次数的比较试验次数的比较 正交设计用于水平数不高的试验，因为它的试验数正交设计用于水平数不高的试验，因为它的试验数至少为水平数的平方。例如一项试验，有五个因素，每至少为水平数的平方。例如一项试验，有五个因素，每个因素取个因素取3131水平，若用正交设计，至少需要做水平，若用正交设计，至少需要做961961次试次试验，而用均匀设计只需验，而用均匀设计只需3131次，所以均匀设计适合于多因次，所以均匀设计适合于多

9、因素多水平试验。素多水平试验。 2 2 试验结果的比较试验结果的比较正交设计可以计算出因素的主效应，有时也正交设计可以计算出因素的主效应，有时也能估算出它们的交互效应，但都只停留在事先设能估算出它们的交互效应，但都只停留在事先设计好的水平数中。而均匀设计不仅可以计算出回计好的水平数中。而均匀设计不仅可以计算出回归模型中因素的主效应和交互效应，还可预测试归模型中因素的主效应和交互效应，还可预测试验最佳效果时的各因素水平数值，并比事先设计验最佳效果时的各因素水平数值，并比事先设计好的水平数值更加细化。好的水平数值更加细化。两种设计的均匀性比较两种设计的均匀性比较 要合理地比较两种设计的均匀性并不容

10、易，因为很要合理地比较两种设计的均匀性并不容易，因为很难找到二个设计有相同的试验数和相同的水平数，一个难找到二个设计有相同的试验数和相同的水平数，一个来自正交设计，另一个来自均匀设计。由于这种困难，来自正交设计，另一个来自均匀设计。由于这种困难，我们从如下三个角度来比较：我们从如下三个角度来比较：1 1 试验数相同时的偏差的比较试验数相同时的偏差的比较 例如，当例如，当s=2s=2时，若用时，若用 安排试验，其偏差为安排试验，其偏差为0.43750.4375；若用；若用 ，则偏差最好时要达，则偏差最好时要达0.14450.1445。显然后。显然后者比前者均匀性要好得多。值得注意的是，这种比较方

11、者比前者均匀性要好得多。值得注意的是，这种比较方法对正交设计是不公平的，因为当试验数给定时，水平法对正交设计是不公平的，因为当试验数给定时，水平数减少，则偏差会增大。所以这种比较方法正交设计明数减少，则偏差会增大。所以这种比较方法正交设计明显地吃亏。显地吃亏。2 2 水平数相同时偏差的比较水平数相同时偏差的比较 两种设计水平数相同，但试验数不同的比较两种设计水平数相同，但试验数不同的比较。其中当均匀设计的试验数为。其中当均匀设计的试验数为n n时，相应正交设计时，相应正交设计的试验数为的试验数为 ，例如，例如 的偏差的偏差0.18750.1875，而，而 的偏差为的偏差为0.15970.159

12、7，两者差别并不很大。所以用均，两者差别并不很大。所以用均匀设计安排的试验其效果虽然比不上自正交设计匀设计安排的试验其效果虽然比不上自正交设计，但其效果并不太差，而试验次数却少了，但其效果并不太差，而试验次数却少了5 5倍。倍。3 3 偏差相近时试验次数的比较偏差相近时试验次数的比较 刚才讲到刚才讲到 比不上比不上 ，如果让试验次，如果让试验次数适当增加，使数适当增加，使 相应的偏差与相应的偏差与 的偏差的偏差相接近，例如相接近，例如 的偏差为的偏差为0.14450.1445，比，比 的的偏差略好，但试验次数可省偏差略好，但试验次数可省36/8=4.536/8=4.5倍。倍。 综合上述三种角度

13、的比较，如果用偏差作为综合上述三种角度的比较，如果用偏差作为均匀性的度量，均匀设计明显地优于正交设计，均匀性的度量，均匀设计明显地优于正交设计，并可节省四至十几倍的试验。并可节省四至十几倍的试验。 均匀设计法在药物制剂研究中应注意的几个问题均匀设计法在药物制剂研究中应注意的几个问题1 1 均匀设计考察的水平数均匀设计考察的水平数 较多较细的数据处理过程一般较复杂。相比较而言较多较细的数据处理过程一般较复杂。相比较而言，单因素试验法或正交设计法则具有容易掌握，数据处，单因素试验法或正交设计法则具有容易掌握，数据处理直观的优点。因此，可利用单因素试验法或正交试验理直观的优点。因此，可利用单因素试验

14、法或正交试验法对影响因素进行初筛，快速划定考察范围，再利用均法对影响因素进行初筛，快速划定考察范围，再利用均匀设计进行较为仔细的研究，可以达到较好的效果。匀设计进行较为仔细的研究，可以达到较好的效果。2 2 运用均匀设计筛选处方运用均匀设计筛选处方 对中药复方研究而言，选择指标具有相当的难对中药复方研究而言，选择指标具有相当的难度。一般可选取比较重要的一、二项指标，结合综度。一般可选取比较重要的一、二项指标，结合综合评判筛选出比较好的处方后，再进行其他方面的合评判筛选出比较好的处方后，再进行其他方面的药理、毒理研究来评价处方疗效的优劣，而且，最药理、毒理研究来评价处方疗效的优劣，而且，最后筛选

15、的处方必须要能体现原处方立意的宗旨，只后筛选的处方必须要能体现原处方立意的宗旨，只有这样才能说明指标选择的可靠性。有这样才能说明指标选择的可靠性。3 3 在均匀设计中指标与各因素之间的线性相关关系在均匀设计中指标与各因素之间的线性相关关系 在进行均匀设计时，应考虑水平数与因素数的在进行均匀设计时，应考虑水平数与因素数的适当比例，至少水平数大于因素数的适当比例，至少水平数大于因素数的2 2倍以上，才倍以上，才能使试验结果正确进行回归计算处理。能使试验结果正确进行回归计算处理。小小 结结 均匀设计是近年来解决多因素多水平问题较好的均匀设计是近年来解决多因素多水平问题较好的方法。其实验点在考察范围内

16、方法。其实验点在考察范围内“均匀分散均匀分散”，有效减，有效减少了试验次数，节约了时间和费用，同时又能获得对少了试验次数，节约了时间和费用，同时又能获得对试验对象较全面深入的认识。通过计算机辅助试验设试验对象较全面深入的认识。通过计算机辅助试验设计以及对数据结果的统计分析处理，提高了药物制剂计以及对数据结果的统计分析处理，提高了药物制剂研究的客观评价程度和整体研究水平。在中西药制剂研究的客观评价程度和整体研究水平。在中西药制剂的处方筛选以及工艺条件优化等方面，均匀设计有着的处方筛选以及工艺条件优化等方面，均匀设计有着光明的应用前景。光明的应用前景。n 静态吸附静态吸附n1 静态吸附容量的考察静

17、态吸附容量的考察n取取D-101大孔吸附树脂大孔吸附树脂1.0g放入烧杯中，加入放入烧杯中，加入10mL川芎川芎样品液，样品液，72h后抽取树脂吸附后的溶液后抽取树脂吸附后的溶液1mL，测定有效，测定有效成分含量，计算出树脂的静态吸附容量：吸附阿魏酸成分含量，计算出树脂的静态吸附容量：吸附阿魏酸4.62mgg-1，吸附总酚酸，吸附总酚酸67.635mgg-1。n2 静态漏点浓度的考察静态漏点浓度的考察n取取D-101大孔吸附树脂大孔吸附树脂1.0g放入烧杯中，分别加入放入烧杯中，分别加入5mL稀释成不同浓度的川芎样品液，稀释成不同浓度的川芎样品液，24h后抽取各树脂吸附后抽取各树脂吸附后的溶液

18、后的溶液1mL，测定，测定D-101大孔吸附树脂的静态漏点浓大孔吸附树脂的静态漏点浓度。度。D-101大孔吸附树脂的川芎样品液静态漏点浓度为大孔吸附树脂的川芎样品液静态漏点浓度为含生药材含生药材0.25gmL-1。n3 静态吸附平衡时间的考察静态吸附平衡时间的考察n取取D-101大孔树脂大孔树脂1.0g装柱，加入装柱，加入10mL静态漏点浓度的静态漏点浓度的川芎样品液，在川芎样品液，在0.5、1、2、4、6、8、10、12h后收集后收集流出液，抽取溶液流出液，抽取溶液1mL，测定有效成分含量，以静态，测定有效成分含量，以静态吸附容量对吸附容量对t作图，得树脂的吸附动力学曲线，见图。作图，得树脂

19、的吸附动力学曲线，见图。n4 pH值对大孔吸附树脂吸附川芎有效成分的影响值对大孔吸附树脂吸附川芎有效成分的影响n取取D-101大孔树脂大孔树脂1.0g装柱，加入装柱，加入10mL静态漏点浓度静态漏点浓度川芎样品液，用盐酸和川芎样品液，用盐酸和NaOH调调pH为为2、4、6、8、10、12，通过树脂柱，进行吸附，通过树脂柱，进行吸附6h后收集流出液，抽取后收集流出液，抽取溶液溶液1mL，测定有效成分含量，以静态吸附容量对，测定有效成分含量，以静态吸附容量对pH值作图，见图。值作图，见图。n静态洗脱静态洗脱n1 不同洗脱液浓度对大孔吸附树脂解析的影响不同洗脱液浓度对大孔吸附树脂解析的影响n取取5m

20、L静态漏点浓度川芎样品液，调至筛选的静态漏点浓度川芎样品液，调至筛选的pH值，值，通过树脂柱吸附通过树脂柱吸附6h后，分别用后，分别用30BV的蒸馏水、的蒸馏水、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%乙醇溶液进行洗脱，收集洗脱液，抽取溶液乙醇溶液进行洗脱，收集洗脱液，抽取溶液1mL，测，测定有效成分含量，以阿魏酸解析率、总酚酸解析率、定有效成分含量，以阿魏酸解析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸占总洗脱物比率对乙醇浓度作图，得树脂洗脱总酚酸占总洗脱物比率对乙醇浓度作图，得树脂的解析动力学曲线，见图。的解析动力学曲线，见图。 从图可见，树脂解析的动力学过程为：乙醇浓度为

21、从图可见，树脂解析的动力学过程为：乙醇浓度为50%后，解析率基本达到平衡；而洗脱总酚酸占总洗脱物比后，解析率基本达到平衡；而洗脱总酚酸占总洗脱物比率随乙醇浓度的增大，至乙醇浓度为率随乙醇浓度的增大，至乙醇浓度为50%时达到最大，时达到最大，后逐渐减少。筛选最佳的乙醇浓度为后逐渐减少。筛选最佳的乙醇浓度为50%，此时阿魏酸，此时阿魏酸解析率解析率94.4%、总酚酸解析率、总酚酸解析率95.23%、洗脱总酚酸占总、洗脱总酚酸占总洗脱物比率洗脱物比率46.2%。n2 pH值对大孔吸附树脂解析的影响值对大孔吸附树脂解析的影响n取取5mL静态漏点浓度川芎样品液，调至筛选的静态漏点浓度川芎样品液，调至筛选

22、的pH值，值，通过树脂柱吸附通过树脂柱吸附6h后，取确定浓度的洗脱液后，取确定浓度的洗脱液30BV，用盐酸和用盐酸和NaOH调调pH为为2、4、6、8、10、12，收集洗，收集洗脱液，抽取溶液脱液，抽取溶液1mL，测定有效成分含量，以阿魏酸，测定有效成分含量，以阿魏酸解析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸占总洗脱物比率解析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸占总洗脱物比率对对pH值作图，得树脂的解析动力学曲线，见图。值作图，得树脂的解析动力学曲线，见图。n从图从图8可见，树脂解析的动力学过程为：三者情况基本可见，树脂解析的动力学过程为：三者情况基本一致，阿魏酸解析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸占一致，阿魏酸解

23、析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸占总洗脱物比率随总洗脱物比率随pH值的增大，先逐渐增加，至值的增大，先逐渐增加，至pH值为值为8时达到最大，后逐渐减少。筛选最佳的时达到最大，后逐渐减少。筛选最佳的pH值为值为8，此，此时阿魏酸解析率时阿魏酸解析率97.13%、总酚酸解析率、总酚酸解析率99.44%、洗脱、洗脱总酚酸占总洗脱物比率总酚酸占总洗脱物比率48.52%。洗脱液用量对大孔吸附树脂解析的影响洗脱液用量对大孔吸附树脂解析的影响n取取5mL静态漏点浓度川芎样品液，调至筛选的静态漏点浓度川芎样品液，调至筛选的pH值值，通过树脂柱吸附，通过树脂柱吸附6h后，用后，用10BV、20BV、30BV、40BV、50BV的洗脱液，调至筛选的的洗脱液，调至筛选的pH值，进行洗值，进行洗脱，收集洗脱液，抽取溶液脱，收集洗脱液，抽取溶液1mL，测定有效成分含，测定有效成分含量，以阿魏酸解析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸量，以阿魏酸解析率、总酚酸解析率、洗脱总酚酸占总洗脱物比率对洗脱液用量作图，得树脂的解析占总洗脱物比率对洗脱液用量作图，得树脂的解析动力学曲线，见图。动力学曲线，见图。n从图可见，树脂解析的动力学过程为：随洗脱液用量从图可见，树脂解析的动力学过程为：随洗脱液用量的增大，阿魏酸解析率、总酚酸解析率逐渐增加，两的增大，阿魏酸解析率、总酚酸解析率逐渐增加，两者情况基本一致，至洗脱液用量为