网状Meta分析中敏感性分析和一致性分析在R软件中的实现-

1、网状Meta 分析中敏感性分析和一致性分析在R 软件中的实现杨博文1,2,陈欣1,2,孙皓1,2,时景璞1,2*1. 中国医科大学附属第一医院临床流行病学教研室(沈阳 110001;2. 辽宁省循证医学中心(沈阳 110001摘要 目的 介绍网状Meta 分析的敏感性和一致性检验及其在R 软件中的应用。方法 以实例演示的方式,采用随机效应模型与固定效应模型比较的方法实现敏感性分析,并采用R 软件metafor 包和combinat 包实现一致性分析。结果 随机效应模型与固定效应模型所得结果相近,数据较稳健。一致性检验结果表明,各环的可信区间均与空白值相交,说明网状Meta 分析计算结果与直接比

2、较计算结果无明显差异,一致性较好。结论 网状Meta 分析作为一种间接比较的分析方式,敏感性尤为重要,而一致性的引入使网状Meta 分析更准确。通过R 软件实现网状Meta 分析的敏感性和一致性分析是一种可行的方法。关键字 网状Meta 分析;R 软件;WinBUGS 软件;敏感性;一致性Sensitivity and Homogeneity Analysis in Network Meta-analysis Using R Soft wareYANG Bo-wen 1,2, CHEN Xin 1,2, SUN Hao 1,2, SHI Jing-pu 1,2*1. Department of

3、 Clinical Epidemiology, First Alienated Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China;2. Evidence-Based Medicine Center of Liaoning Province, Shenyang 110001, ChinaAbstract Objective To introduce sensitivity and homogeneity tests in network meta-analysis and its implementation in R soft

4、ware. Methods Using an example, we performed sensitivity analysis by comparing the random effect model with the fixed effect model. Homogeneity analysis was performed using metaphor package and combinat package in R software. Results The results of the two models were similar, and the data was stead

5、y. The results of homogeneity analysis showed that the confidential intervals in all loops were crossed over with blank value; and direct and indirect estimates of the effects in network meta-analysis were not significantly different, with good homogeneity. Conclusion Network meta-analysis is a kind

6、 of indirect comparison analysis method, and its sensitivity is especially important. The introduction of homogeneity makes network meta-analysis more accurate. Using R software for sensitivity and homogeneity analysis in network meta-analysis is a feasible method.Key words Network meta-analysis; R

7、software; WinBUGS; Sensitivity; HomogeneityDOI: 10.7507/1672-2531.20140262作者简介:杨博文,男(1988年,硕士研究生,以脑血管疾病与循证医学为主要研究方向。Email: damo_yang * 通讯作者,Email: sjp56确定临床上处理因素优劣的最佳方法是通过汇总相同处理因素的多个随机对照试验(RCT 进行定量的Meta 分析,通过Meta 分析的结果得到处理因素何者较优的结论。传统的Meta 分析只能针对两种处理因素进行分析。当治疗某种疾病有多种药物可供选择时,医师与患者都想知道哪种药物治疗效果最佳,而要对所有

8、备选药物的疗效进行比较,通过一个RCT 几乎不可能实现。其原因主要包括: 试验设计干预组越多,所需样本量越大,患者募集越困难,人财物和时间投入越大; 由于药物生产者之间存在竞争,成为试验实施的障碍。因此,网状Meta 分析 1的作用日益明显。网状Meta 分析的实质是进行间接比较,将两种干预措施通过媒介用数学推理的方式进行,其结果的真实性需通过进一步验证 2。敏感性和一致性可很好解决这个难题。目前,实现敏感性和一致性的方法较多,但大部分仍不成熟。R 软件应用metafor 包、combinat 包和R2WinBUGS 包联合WinBUGS 实现网状Meta 分析的敏感性和一致性是近年来国内外常

9、用的方法之一。本文以网状Meta 分析在R 软件中的实现一文 3中的数据为例,介绍如何通过R 软件应用metafor 包、combinat 包和R2WinBUGS 包联合WinBUGS 实现网状Meta 分析的敏感性和一致性。1 R 软件R2WinBUGS 程序包实现敏感性分析1.1软件的安装通过R软件的R2WinBUGS包调用WinBUGS 来实现敏感性的检验,需要先进行R软件的安装,其具体步骤详见R软件R2WinBUGS程序包在网状meta分析中的应用一文 4。本文采用版本为R2.15.3。然后安装WinBUGS软件,WinBUGS软件为免费软件,下载、安装、更新及激活详见Meta分析系列

10、之五:贝叶斯Meta分析与WinBUGS软件一文 5。软件安装路径可自行选择,本文选择路径为“D:Program Files”。安装完毕后,双击桌面的R软件图标,即可启动R的交互式窗口(R-GUI。鼠标左键单击菜单栏“程序包”按钮,在下拉的菜单中选择“安装程序包”选项,在弹出的菜单中选择“China (beijing1”,即可看到“packages”对话框,然后在其中找到R2Win-BUGS包并双击进行安装。安装完成后可由library (R2WinBUGS命令完成加载,加载完成后即可使用。本文实例纳入的5个研究均为双臂研究,如果纳入研究有三臂研究也可根据研究数据自行编写适用于含三臂研究的代码

11、。实现网状Meta分析敏感性的方法有许多,本文介绍的为当前较成熟的随机效应模型和固定效应模型相比较的方法。1.2创建数据并导入数据根据WinBUGS格式,将原始文献中的数据总结在Excel中,见表1。录入数据时需对原始数据中的干预措施进行编号,本例共有4种干预措施,分别为Placebo、Rifab-utin、Azithromycin 和 Clarithromycin,并将这4种干预措施编号为14。表1中“t1”、“t2”所表示为干预措施。“r1”为在干预措施影响下的有效例数,“n1”为研究所纳入的总例数,“na”为该纳入研究文献的干预措施数。当前发表的网状Meta分析研究,大多采用手动录入的方

12、式,但这种方法效率较低且不易修改,所录入的数据也不易保存,若软件操作过程中出现错误也不易检查,我们在此介绍一种可以纳入Excel 表的程序包“RODBC”包。其命令和结果如下:library(RODBCchannel=odbcConnectExcel(F:/model.xlsREmodeldata =sqlFetch(channel,Sheet1数据导入R软件后,对数据通过随机效应模型进行网状Meta分析,所得结果如下:网状Meta分析随机效应模型结果为totresdev 9.129 2,pD=8.9, DIC=69.3。数据导入R软件后,对数据通过固定效应模型进行网状Meta分析,所得结果如

13、下:网状Meta分析固定效应模型结果为totresdev 8.613 7,pD=8.0, DIC=67.9。结果中totresdev是评价模型的契合度;DIC信息准则是方差的后验期望和pD的和;pD被用于描述模型的复杂程度。通过对比随机效应模型和固定效应模型的数据可见,两模型所得结果相近。敏感性分析可以作为探索异质性来源的一种方法,目前主要用于检验纳入研究的临床相似性和方法学相似性。临床相似性指A vs. C和B vs. C的两组试验中研究对象、干预措施和结局测量等的相似性,方法学相似性是指两组试验的质量相似性。从敏感性分析结果可知数据较稳健,纳入研究的临床相似性和方法学相似性较好,分析结果较

14、为可信,间接比较可以平衡两个试验集的偏倚,且相比直接比较偏倚更小。2以R软件metafor包和combinat包实现一致性分析2.1软件的安装根据上文介绍进行R软件和WinBUGS软件的表 1 敏感性检验纳入数据情况t1r1n1t2r2n2na 1512902242832 2522233312232 2593914363982 4193331533342 3985124892表 2 一致性检验纳入数据情况表t1r1n1t2r2n2nonr1nonr2.SS.ES.selogES.LCI.UCI.WT s1 1512902242832392596480.5227060.2347010.32997

15、40.8280091001 2522233312231711925290.6454420.209560.4280350.9732741002 2593914363983323628840.6326640.2005010.4270780.9372161003 419333153334314281739 2.5371960.25705 1.533037 4.199091004 3985124897665207 2.2182890.365089 1.084561 4.5371421005C JEBM安装,并安装metafor程序包和combinat程序包完成加载。2.2创建数据并导入数据类似敏感性分

16、析的步骤对原始数据进行录入,但需对原始数据进行进一步整理。将需要计算出各文献所包含数据的_SS、_ES、_selogES、_LCI、_UCI、_WT一并录入Excel表中(表2。根据上文介绍的纳入Excel函数(RODBC,将准备好的Excel表格纳入R软件,数据框或矩阵名为“Emodel_inconsistency”。2.3程序调用及运算在完成上述准备后,即可进行网状Meta分析的一致性检验了。R软件通过metafor包和combinat 包调用WinBUGS命令,所得结果见图1。由图1可知:数据中的各个治疗措施只形成三角环,而未形成四边环;各个环的可信区间均与空白值相交,说明网状Meta分

17、析计算结果与直接比较计算结果无明显差异,一致性较好;方块大小表示样本量,方块越大,样本量越大。3小结本文介绍了实现网状Meta分析敏感性分析的方法为随机效应模型和固定效应模型结果的比较,是国内外较常用的方法。该方法在http:/www.mtm. uoi.gr/等网站也有相关介绍,且可以下载到相关运算方法的代码,有兴趣的读者可根据自己数据的情况适当修改代码加以利用。敏感性一直被认为是Meta分析的重要组成部分之一。因网状Meta分析是通过虚拟的间接比较来实现两种或两种以上干预措施的相互比较,所以敏感性分析尤为重要。目前敏感性分析主要是验证纳入研究之间的临床相似性和方法学相似性。临床相似性指A v

18、s. C和B vs. C的两组试验中研究对象、干预措施和结局测量等的相似性,方法学相似性是指两组试验的质量相似性。研究表明,若两个试验集足够相似,间接比较可以平衡两个试验集的偏倚,且相比直接比较偏倚更小。目前也有剔除低质量研究重新计算来分析网状Meta分析的敏感性 6,但笔者认为这种方法还不成熟,且误差较大。所以本文只介绍了前一种方法。与传统Meta分析不同,在网状 Meta 分析中一致性是指直接与间接比较结果的相似度 7,8。一致性在网状Meta分析中分为两种:一种为设计不一致性(Design inconsistency,一种为环状不一致性(Loop inconsistency。根据数据类型

19、,本文介绍的方法是用于分析环状不一致性(Loop inconsistency,当存在 3种治疗措施比较时才会出现环状不一致性,或者干预措施B与干预措施C的比较需要通过媒介干预措施A来实现时将会产生环状不一致性。设计不一致性所涉及的差异主要表现在不同治疗措施效应值的差异。在合理的差异下,我们可以将不同研究设计方法之间的差异作为不一致性来表示 9。如果出现不一致性,常提示直接比较或间接比较证据存在方法学缺陷,或两者临床特征有差异,或两种原因同时存在,此时需探讨出现不一致性的可能原因并考虑是否应合并直接比较和间接比较结果 10。敏感性和一致性是评价网状Meta分析结果是否可以指导临床的重要指标,也是

20、未来网状Meta分析的难点和重点。目前可进行网状Meta分析的软件还有许多,比如SAS软件、Stata软件、ADDIS软件等,通过比较发现R软件最为简单方便,且结果准确。参考文献1 Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatmentcomparisons. Statistics in Medicine, 2002, 21(6: 2313-2324.2 曾宪涛, 曹世义, 孙凤, 等. Meta分析系列之六-间接比较及网状 图 1 一致性检验结果Meta 分析. 中国循证心血管医学杂志, 2012, 4(5: 399-402.3 张天嵩, 熊茜. 网络Meta分析在 R 软件中的实现. 循证医学, 2012,12(3: 185-188.4 曾宪涛, 张超, 郭毅. R软件R2WinBUGS程序包在网状Meta分析中的应用. 中国循证医学杂志 2013, 13(9: 1137-1144.5 董圣杰, 冷卫东, 田家祥, 等. Meta分析系列之五: 贝叶斯Meta分析与 WinBUGS 软件. 中国循证心血管医学杂志, 2013, 4(5: 395-398.6 Dias S, Welton N, Caldwell D, et al. Checking consistency in