(齐国先田文)药物洗脱球囊治疗冠状动脉小血管病变updated

1、第六章 药物洗脱球囊治疗冠状动脉小血管病变齐国先 田文中国医科大学附属第一医院 老年心血管内科一、病变背景及治疗现状冠状动脉小血管病变的介入治疗是心脏介入医生每天都要面对的主题，在需要处理的冠状动脉病变中大约3040%为小血管病变【1, 2】。与普通病变相比，小血管病变往往与不良心脏事件（如支架内再狭窄、支架内血栓形成及再次血管重建等）密切相关【3-5】，可能与其独特的解剖学特点有关：小血管管腔内径狭小，支架植入后即使轻度的新生内膜增生即可导致明显的管腔丢失；此外，小血管病变多发生于女性、糖尿病或慢性肾功能不全等高危患者，多与长病变、钙化病变等高危病变共存【6，7】。迄今为止，冠状动脉小血管病

2、变尚无统一的定义。不同临床研究采用的定义有一定的差别，早期研究将定量冠状动脉造影（QCA）测量的参照血管直径小于3mm的病变（在PCI术前）定义为小血管病变。目前多数学者认为参照血管内径低于2.8mm时为小血管。还有学者将其定义为应用直径小于3mm的支架处理的病变，或者参照血管及植入支架直径二者均小于3mm【8】。冠状动脉血管直径小于2.25mm时被称之为极小血管病变。冠状动脉造影并不能完全反映血管的实际大小，大血管伴弥漫性狭窄病变有时可能在冠状动脉造影时被误判为小血管病变，但血管内超声（IVUS）检查可能会发现血管的真实尺寸。冠状动脉小血管病变的介入治疗一直颇具颇具争议。一方面，小血管病变的

3、术中及术后不良事件风险较高，介入医生一直在关注着采用何种治疗策略或技术手段能够取得更理想的临床疗效和更好的安全性；另一方面，小血管病变通常位于血管中远段，对应供血心肌的面积不大，因此有学者质疑小血管病变的临床意义-即是否引起明显心肌缺血，进而怀疑小血管的介入治疗能否明显改善患者的临床预后，或临床获益是否远大于手术相关的风险（手术并发症及术后血管再狭窄、支架内血栓等）。目前国内针对小血管病变的介入治疗主要包括单纯球囊扩张、切割球囊扩张、裸金属支架植入（BMS）以及药物洗脱支架（DES）植入。DES因其强效的抗新生内膜增殖作用，在小血管病变的治疗领域一直被寄予厚望。大量的研究也证实，DES是治疗小

4、血管病变较为有效的手段【9，10】，但远不及在正常血管病变中发挥的作用。在一项近期完成的、旨在比较DES和BMS针对小血管病变而专门设计的临床研究中，发现在平均随访3年后，DES能够比BMS显著降低小血管病变PCI后主要心血管不良事件（MACE）相对风险达49%，显著减少靶血管血运重建相对风险56%。而在安全性方面，二者无显著差异【8】。目前多数医生对小血管病变进行介入治疗的根据往往是对血管狭窄严重程度的评估。但PHANTOM研究【11】显示小血管病变的解剖学狭窄严重程度（应用QCA和IVUS评价）与该病变的血流动力学影响（应用FFR评估）并无相关性，而原计划行PCI的小血管病变中只有35%具

5、有功能学意义。另一项研究证实，FFR指导的PCI安全有效，能够较常规PCI显著减低患者的死亡或非致死性心肌梗死相对风险59%，显著降低靶血管血运重建48%，并减少手术费用近三分之一（减少支架植入）【12】。因此在当前的条件下，FFR指导的DES植入PCI是治疗冠状动脉小血管疾病的最佳治疗。但即使应用此种"最佳治疗方案"，患者PCI术后随访5年后的死亡率达5%，临床驱动的靶血管血运重建率为10%，主要心脏不良事件发生率为14%。从理论上讲，小血管内植入支架，即使新一代DES的支架钢梁厚度仅80-90m，仍然会在原本狭小的管腔内占据一定的空间；此外，DES植入后在病变血管局部的

6、多聚物涂层导致的炎症刺激和抗增殖药物的持续释放会导致血管再内皮化延迟，进而导致晚期或极晚期支架内血栓形成和支架内再狭窄的风险增加。如果能够在保证治疗有效性的前提下，避免植入支架或不影响再内皮化的治疗方式可能对冠状动脉小血管病变更为理想，这样还可以降低长期双联抗血小板治疗（DAPT）带来的风险。药物洗脱球囊的出现为冠状动脉小血管病变的治疗提供了一种新的思路。二、DEB治疗冠状动脉小血管病变的相关试验及评价PEPCAD I研究【13】是旨在评估DEB治疗小血管病变的第一个临床研究。114 例患者应用了紫杉醇涂层球囊(Sequent Please，B. Braun Melsungen AG，含药量3

7、g/mm2)治疗。主要入选标准为血管直径2.25-2.8mm,病变狭窄程度大于70%且病变长度小于22mm。在PCI术后6个月随访时或患者有心肌缺血证据的任何时候进行冠脉造影。主要终点设定为PCI术后6个月血管造影评估靶血管局部的晚期管腔丢失（LLL）。靶病变参照血管的直径为2.35 ± 0.19 mm，82例患者（70%）仅进行了紫杉醇涂层球囊单纯扩张，而另外的32 例患者因球囊扩张后出现明显的血管夹层或血管弹性回缩而在紫杉醇涂层球囊扩张后植入金属裸支架（BMS）。随访定量冠脉造影显示，这些患者的6个月总体LLL为0.28 ± 0.53mm，二元再狭窄发生率为18.1%。

8、临床随访12个月时的靶病变再次血运重建 （TLR） 11.9%，MACE（包括TLR、MI、支架内血栓及死亡）发生率15.3%。将DEB组患者与DEB合用BMS组比较，随访冠脉造影显示晚期管腔丢失分别为(0.16 ±0.38) mm 和(0.62 ±0.73) mm,再狭窄率分别为5.5 和44.8,均具有显著统计学差异； 随访12个月时MACE发生率分别为6.1 和37.5 ，TLR率分别为4. 9 和28.1 。均具有显著的统计学差异。心肌梗死发生率无显著差异（分别为1.3和3.1）。作者认为DEB合用BMS组患者的不良事件增多源于明显增加的再狭窄，后者可能与DEB扩张

9、和BMS植入的部位匹配不良有关，即BMS植入的部分血管并没有被DEB覆盖。当研究者对此患者群随访至3年时【14】，发现两组患者的MACE发生率没有任何变化，总体MACE发生率仍为15%。证实了DEB对小血管病变的疗效优异并且持久。但该研究为注册研究，如需阐明DEB或DEB合用BMS可以替代DES治疗冠状动脉小血管病变，尚需随机对照试验的进一步研究观察。PICCOLETTO 研究【15】是第一个比较DEB和DES治疗冠状动脉小血管病变的随机对试验。研究预计入选80例小血管病变(2.75 mm)引起的心绞痛患者，随机分为两组：分别给予紫杉醇药物包被的DEB（DIOR® balloon，E

10、urocor GmbH）或DES（TAXUS Liberté支架）治疗。该研究为非劣效性研究，主要终点设为6个月随访冠脉造影靶病变血管狭窄的百分比，次要终点为造影评估的二元再狭窄和9个月临床随访的MACE（死亡、Q波心肌梗死或TLR）。当患者入选达到三分之二时（DEB组28例，DES组29例），因发现DES疗效明显优于DEB而提前终止试验。就已完成的患者进行分析，术后6个月造影显示，DEB治疗组的靶病变管腔直径狭窄显著高于DES组靶病变(43.6 vs 24.3)，二元再狭窄率也显著高于DES组（32.1 vs 10.3）；DEB组患者术后9个月的MACE发生率也有增多的趋势（分别为

11、35.7，13.8）。该研究未能证实DEB与DES治疗小血管病变具有相同的有效性。但在此研究中，在DEB扩张前采取预扩张进行病变准备比率偏低（25%），可能影响了DEB的效率，并且DIOR®球囊的性能较差被认为是再狭窄发生率高的原因之一【16】。还有，DEB组中有36%的病变可能因预防血管闭塞而植入BMS，也可能DEB与BMS扩张位置不匹配导致再狭窄增加【17】。由此，2011年德国DEB小组推出DEB应用共识【18】，对使用DEB的手术规范进行推荐，并于2013年进行更新【19】。共识文件指出，应用DEB治疗冠状动脉小血管病变（参照血管直径2.0-2.75mm)时，应该采用普通球囊

12、，最好是高压球囊，对病变进行预扩张以确保良好的病变预处理。如果造影显示预扩张结果满意，随之应用DEB。DEB覆盖的范围应该在两边分别超过预扩张部分的2-3mm，球囊/血管的直径比以0.8-1.0为宜，以命名压膨胀球囊至少30秒以便于药物的有效释放。病变预处理不充分可能会导致DEB球囊表面受损，进而影响DEB的作用。在另外一个针对DEB治疗冠状动脉小血管病变的多中心随机对照试验-BELLO (Balloon Elution and Late Loss Optimization) 研究中【20】，182名小血管病变（病变参照血管直径<2.8mm）患者被随机分至紫杉醇包被DEB（IN.PACT

13、 Falcon，Medtronic Invatec）治疗组（n=90）或紫杉醇DES（Taxus Libertè支架）组（n=92）。主要终点设为术后6个月随访时冠脉造影测量的支架（球囊）内晚期管腔丢失，次要终点为随访6个月时血管造影再狭窄、TLR及MACE（包括死亡、MI及TVR）。受试者的绝大多数（89%）病变参照血管直径小于2.5mm。两组患者的基线数据基本匹配，但DEB组冠脉病变的参照血管直径显著小于DES组病变血管（2.15 ± 0.27 mm vs 2.25±0.24 mm）。与PICCOLETTO研究不同，97%的DEB组患者接受了DEB之前的球囊预

14、扩张，20%的病变在DEB扩张之后植入BMS。6个月后造影随访显示，DEB组患者靶病变的晚期管腔丢失显著低于DES组病变 (0.08±0.38 mm vs. 0.29 ±0.44 mm; 差值-0.21mm; 95% 可信区间: -0.34 -0.09; P非劣效性<0.001; P优效性 < 0.001），而两组间次要终点（血管造影再狭窄、TLR及MACE）无显著差异。对于糖尿病小血管病变，DEB治疗后晚期管腔丢失显著优于DES （0.05±0.41mm vs. 0.32±0.52mm），在极小血管病变（参照血管直径<2.25mm）治

15、疗中，DEB也较DES显示出晚期管腔丢失的明显优势（0.07±0.35mm vs.0.29±0.41mm）。如果将DEB组患者分为两个亚组，即单纯DEB组和DEB+BMS组，两组的晚期管腔丢失差别显著，前者明显优于后者（0.02±0.32mm vs. 0.37± 0.51mm）；而将DES组与DEB+BMS组比较，LLL无显著差别（P=0.59），提示DES与联合应用DEB和BMS疗效相似。这个研究是证实DEB相对于DES在影像学方面优效性的第一个随机临床试验，并且提示在临床获益方面，DEB至少不劣于DES。关于此研究与设计类似的PICCOLETTO研究

16、【15】结果差异较大的问题，研究者认为首先PICCOLETTO研究为小样本单中心临床研究；再者，尽管两个研究应用的球囊都是紫杉醇包被并且浓度相同（均为3g/mm2），但两种DEB相去甚远，无论是球囊的工艺、药物包被工艺，还是用作药物载体和输送媒介的赋形剂都不可相提并论；此外，该研究的术者在DEB 扩张后需要植入BMS的病变时，十分注意支架植入的部位，确保支架释放在DEB覆盖的血管区域之内，以此来避免由于DEB和BMS位置不匹配，而这种情况在PEPCAD I研究【13】中被认为是导致PCI术后再狭窄的主要原因。当然，该研究有一定的不足：受较小样本量的限制，该研究难以发现两组间的临床结局的差别；并

17、且试验应用的DES为第一代产品，并不能反映目前的DES使用状况。但研究者认为，此研究的目的在于评估同一种药物两种不同的输送方式的优劣，因而并未引入不同抗增殖药物的混杂因素。作者认为，在小血管病变领域，DEB可以作为DES可以接受的替代选择。为了进一步确定在DEB在冠状动脉小血管病变“真实世界“的有效性及安全性，Zeymer 21 等设计了一项迄今为止规模最大的一项国际多中心前瞻性注册研究,在各中心所有（All comer）新发（de novo）靶病变参照血管直径在2.02.75mm 的患者被纳入研究，在常规球囊预扩张后进行DEB（Sequent Please，B. Braun Melsunge

18、n）治疗，必要时植入BMS。研究的主要终点设为PCI术后9个月临床驱动的TLR，包括再次PCI或外科冠状动脉-主动脉旁路移植术（CABG）；次要终点包括手术成功率、美国学术研究委员会（ARC）定义的确定的急性/亚急性冠脉内血栓形成以及MACE（TLR、MI以及心源性死亡）。研究共纳入了479名正真的小血管病变患者，其靶病变参照血管直径仅2.15±0.35 mm。该组“真实世界”的患者平均年龄66.1岁，其中36.7%患有糖尿病，9.8%患慢性肾功能不全，23.5%为ST段抬高或非ST段抬高性心肌梗死患者，53.2%有既往PCI手术史，9.8%有既往CABG史；并且病变涉及血管弥漫病变

19、（57.5%）、闭塞病变（9.1%）、严重迂曲（9.6%）、钙化（23.8%）、开口（10.2%）、分叉（9.6%）、血栓性病变（3.2%）以及静脉桥病变（1.9%）等种种复杂情况，38.6%为B2/C型病变。即刻手术成功率为99%，其中27例患者（6%）因出现血管夹层需要植入BMS。14例患者（3.6%）在术后平均9个月随访期内发生了临床驱动的TLR。3例患者（0.6%）发生了非靶病变处的冠脉内血栓形成，MACE发生率为4.7%。该研究的结果显示了单纯DEB治疗冠状动脉小血管病变优越的有效性和安全性。如果将该研究与PEPCAD I研究【13】、BELLO研究【20】（DEB组和DES组）和S

20、PIRIT小血管研究 22（应用具有代表性的第二代DES-XIENCE V支架）进行比较(见表6-1)，将会发现单纯DEB治疗的患者晚期管腔丢失较少，发生TLR和MACE的几率较低。尽管不同研究间的比较缺乏较强的说服力，但仍能使我们得出大致的规律和直观的印象。基于以上几个临床试验，有理由认为DEB是治疗冠状动脉小血管病变的合理选择。但迄今为止，公开发表的证据仅限于一个可行性研究、两个随机对照研究（结果相反）和一个多中心注册研究（见表6-2），总计不到900例患者的数据显然不能有说服力的证实DEB可以作为小血管病变的常规治疗方式，目前尚缺乏的以临床获益为主要终点的随机对照研究提供更有力的证据。参

21、考文献1.Elezi S, Kastrati A, Neumann FJ, Hadamitzky M, Dirschinger J, Schomig A. Vessel size and long-term outcome after coronary stent placement. Circulation. 1998;98:1875-18802.Zeymer U, Scheller B. Pci in small vessels: The case for a drug-coated balloon based intervention. EuroIntervention. 2011;7

22、Suppl K:K57-603.Agostoni P, Biondi-Zoccai GG, Gasparini GL, Anselmi M, Morando G, Turri M, Abbate A, McFadden EP, Vassanelli C, Zardini P, Colombo A, Serruys PW. Is bare-metal stenting superior to balloon angioplasty for small vessel coronary artery disease? Evidence from a meta-analysis of randomiz

23、ed trials. European heart journal. 2005;26:881-8894.Kasaoka S, Tobis JM, Akiyama T, Reimers B, Di Mario C, Wong ND, Colombo A. Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis. Journal of the American College of Cardiology. 1998;32:1630-16355.Rathore S, Terashima M, Katoh

24、O, Matsuo H, Tanaka N, Kinoshita Y, Kimura M, Tuschikane E, Nasu K, Ehara M, Asakura K, Asakura Y, Suzuki T. Predictors of angiographic restenosis after drug eluting stents in the coronary arteries: Contemporary practice in real world patients. EuroIntervention 2009;5:349-3546.Akiyama T, Moussa I, R

25、eimers B, Ferraro M, Kobayashi Y, Blengino S, Di Francesco L, Finci L, Di Mario C, Colombo A. Angiographic and clinical outcome following coronary stenting of small vessels: A comparison with coronary stenting of large vessels. Journal of the American College of Cardiology. 1998;32:1610-16187.Briguo

26、ri C, Tobis J, Nishida T, Vaghetti M, Albiero R, Di Mario C, Colombo A. Discrepancy between angiography and intravascular ultrasound when analysing small coronary arteries. European heart journal. 2002;23:247-2548.Puymirat E, Mangiacapra F, Peace A, Sharif F, Conte M, Bartunek J, Vanderheyden M, Wij

27、ns W, de Bruyne B, Barbato E. Long-term clinical outcome in patients with small vessel disease treated with drug-eluting versus bare-metal stenting. American heart journal. 2011;162:907-9139.Ardissino D, Cavallini C, Bramucci E, Indolfi C, Marzocchi A, Manari A, Angeloni G, Carosio G, Bonizzoni E, C

28、olusso S, Repetto M, Merlini PA, Investigators S-S. Sirolimus-eluting vs uncoated stents for prevention of restenosis in small coronary arteries: A randomized trial. Jama. 2004;292:2727-273410.Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM, Kuntz RE, Popma JJ, Investigators CS.

29、The canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (c-sirius). Journal of the American College of Cardiology. 2004;43:1110-111511.Costa MA, Sabate M, Staico R, Alfonso F, Seixas AC, Albertal M, Crossman A, Angiol

30、illo DJ, Zenni M, Sousa JE, Macaya C, Bass TA. Anatomical and physiologic assessments in patients with small coronary artery disease: Final results of the physiologic and anatomical evaluation prior to and after stent implantation in small coronary vessels (phantom) trial. American heart journal. 20

31、07;153:296 e291-29712.Puymirat E, Peace A, Mangiacapra F, Conte M, Ntarladimas Y, Bartunek J, Vanderheyden M, Wijns W, De Bruyne B, Barbato E. Long-term clinical outcome after fractional flow reserve-guided percutaneous coronary revascularization in patients with small-vessel disease. Circulation. C

32、ardiovascular interventions. 2012;5:62-6813.Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, Figulla HR, Vallbracht C, Leschke M, Cremers B, Hardt S, Buerke M, Ackermann H, Boxberger M, Degenhardt R, Scheller B. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter. Clinical research in c

33、ardiology : official journal of the German Cardiac Society. 2010;99:165-17414.Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, Figulla HR, Vallbracht C, Leschke M, Cremers B, Hardt S, Buerke M, Ackermann H, Boxberger M, Degenhardt R, Scheller B. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloo

34、n catheter in the pepcad i study: Are lesions clinically stable from 12 to 36 months? EuroIntervention . 2013;9:620-62815.Cortese B, Micheli A, Picchi A, Coppolaro A, Bandinelli L, Severi S, Limbruno U. Paclitaxel-coated balloon versus drug-eluting stent during pci of small coronary vessels, a prosp

35、ective randomised clinical trial. The piccoleto study. Heart. 2010;96:1291-129616.Rittger H, Scheller B. Drug-coated balloons in the treatment of small vessel disease. Heart. 2014;100:274-27517.Banning AP, Lim CC. Drug-eluting balloons: What is their place on the interventionalist's shelf? Heart

36、. 2010;96:1257-125818.Kleber FX, Mathey DG, Rittger H, Scheller B, German Drug-eluting Balloon Consensus G. How to use the drug-eluting balloon: Recommendations by the german consensus group. EuroIntervention. 2011;7 Suppl K:K125-12819.Kleber FX, Rittger H, Bonaventura K, Zeymer U, Wohrle J, Jeger R

37、, Levenson B, Mobius-Winkler S, Bruch L, Fischer D, Hengstenberg C, Porner T, Mathey D, Scheller B. Drug-coated balloons for treatment of coronary artery disease: Updated recommendations from a consensus group. Clinical research in cardiology. 2013;102:785-79720.Latib A, Colombo A, Castriota F, Mica

38、ri A, Cremonesi A, De Felice F, Marchese A, Tespili M, Presbitero P, Sgueglia GA, Buffoli F, Tamburino C, Varbella F, Menozzi A. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels: The bello (balloon elution and late loss optimization) study. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60:2473-248021.Zeymer U, Waliszewski M, Spiecker M, Gastmann O, Faurie B, Ferrari M, Alidoosti M, Palmieri C,