第三章第四节非口服药物的吸收

1、第四节鼻黏膜给药y，案例 3-5 .厘.患者方某，女，58岁，患腰背痛一年半，曾长期服用解热镇痛抗炎药，无明 显效果。超声定量骨密度测定仪检测跟骨骨密度(BMD), T0-2.5,肝肾功能均 正常。排除甲状旁腺功能亢进、转移癌、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、脊椎 骨关节退行性改变等疾病，诊断为老年性骨质疏松。医生处方建议用蛇鱼降钙素 喷鼻剂每日一次40闻喷鼻治疗，并建议常吃含钙及维生素 D含量高的食物，疼 痛缓解后进行适当的功能锻炼。服用半年后患者疼痛症状明显缓解，且 BMD检 查显示骨质疏松有明显改善。问题：1 .蛇鱼降钙素为什么可以通过喷鼻剂进行给药？2 .鼻黏膜给药有什么优点?鼻黏膜给药

2、(nasal mucosa administration) 过去大多用于治疗局部疾病,近年随着新给药途径和新剂型的发展以及新辅料和新技术的应用，鼻腔给药已成为目前研究最活跃、应用最多的全身疾病治疗的新型给药途径之一。一些药物通过鼻黏膜吸收后， 可获得比口服给药更好的生物利用度，发挥全身治疗作用，如番体激素类、抗高血压 药、镇痛药、抗生素以及抗病毒药物等。鼻腔黍占膜给药系统 (nasal drug deliver system NDDS)有望成为注射给药的替代途径之一。鼻黏膜给药的优点主要有9：给药方便；鼻黏膜内有丰富的毛细血管，药物 吸收迅速，加之给药方便，很适合急救及自救；药物通过鼻腔黏膜吸

3、收后直接进入 血循环，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。另外，鼻腔酶的种类和数 量少于胃肠道，也利于药物的吸收；鼻腔黏膜免疫治疗可诱导局部及系统免疫应答， 免疫效果与皮下注射免疫相仿，优于口服免疫，尤适合于呼吸系统疾病的免疫治疗； 可减少通过呼吸道感染的某些传染性疾病的传播。目前制成鼻黏膜吸收的药物主要有两类，一类是虽有口服剂型，但口服给药个 体差异大、生物利用度低的药物；另一类是口服易破坏或不吸收、只能注射给药的药物，可考虑鼻黏膜给药。药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。临床 上最早采用鼻腔给药的肽类药物为垂体激素，如缩宫素、血管紧张素胺及其类似物、促黄体激素释放激素(lu

4、teinising-hormone releasing hormone, LHRH )激动剂类似物, 其鼻腔给药是仅次于注射的有效给药方式。目前番体激素类、多肽类和疫苗类等药 物已有鼻黏膜吸收制剂上市或进入临床研究，如蛇鱼降钙素喷雾剂、去氨加压素鼻 腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。胰岛素鼻腔给药5 min10 min就可达到血药浓度峰值，可以作为皮下注射胰岛素的辅助方法。一、鼻腔的结构与生理特点1.鼻腔和鼻黏膜的结构10鼻腔从鼻孔开始到鼻咽，其长度为12 cm14 cm, 鼻中隔将鼻腔分为结构相同的两部分(图 3-5)。图中近鼻孔一端虚线标志着鼻前庭的 起点，斜线区域为嗅区，而近鼻咽管一端的虚线为

5、鼻中隔的后端点。鼻前庭和呈皱褶 状的上、中、下鼻甲使鼻腔的空气通道呈弯曲状，空气流进入鼻腔即会受到阻挡并改 变方向。外界随气流进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，很难直接通过鼻腔到达气管。鼻腔总容积约为15 ml,鼻黏膜总表面积约为150 cm2。鼻腔黏膜的主要吸收部位是鼻中隔和鼻甲黏膜，黏膜表面覆盖着一层假复层纤毛柱状上皮细胞， 微纤毛结构大 大增加了鼻腔的有效吸收面积。黏膜内有许多黏液腺和可产生黏液的杯状细胞， 分泌 浆液和黏液到鼻腔表面，鼻黏液覆盖在鼻黏膜上。鼻腔黏液主要成分是95%97%的 水分和2%3%的蛋白质，蛋白质主要包括糖蛋白、氧化和结合酶、肽酶、蛋白水解 酶、分泌蛋白、免疫

6、球蛋白和血浆蛋白，其中蛋白水解酶是影响药物鼻腔吸收的因素 之一'o鼻黏膜的一般厚度是2 mm4 mm,在某些突出部位的鼻黏膜厚达 5 mm ,鼻上 皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，可使体液迅速通过血管壁。2,鼻黏膜的生理特征(1)鼻黏膜上皮：与口腔及阴道黏膜相比，鼻黏膜上皮仅有一层柱状纤毛上皮 细胞构成，药物通透性高、吸收快。鼻腔上部黏膜比鼻腔底部和各鼻窦内黏膜厚，血 管密集，是药物吸收的主要区域。药物经鼻腔毛细血管吸收后，直接进入体循环，不 经过门-肝系统，避免了肝脏的首过效应，因而是药物吸收的良好部位。(2)鼻黏液：每天分泌黏液约1.5 ml2.0 ml,分泌的黏液

7、覆盖在鼻黏膜表面， 形成约5pm厚的黏液层。鼻上皮组织中含有睫状细胞，有自主流动性，使黏液单向 流至咽部，最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被排出体外，因此具有清除异物和 微生物，保护机体的作用。任何粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20 min30 min,因而药物粉末或溶液很容易被迅速清除。鼻黏液能缩短药物与吸收表面的接触时间， 影响药物的吸收及生物利用度，而鼻黏液的粘度可影响纤毛的正常功能，粘度过高或 过低均不利于药物的吸收。鼻腔黏液pH一般为5.66.5,是蛋白水解酶的最适pH,有利于蛋白类药物的吸 收。若采用改变黏液pH的方法来抑制蛋白水解酶的活性，可以改变蛋白类药物的吸 收。(3)鼻纤

8、毛：鼻纤毛长度约为5 pm,直径约为0. 2 pm,摆动频率约为每秒钟 20次，黏液的移动速度约为10 cmmin-1。鼻黏膜纤毛的同步运动是清除外来异物和 维持鼻腔正常生理功能的基础。鼻腔内的分泌物和外来异物可通过鼻黏膜纤毛的运动 而被清除，同样，其对药物的鼻黏膜吸收也有很大影响。不溶性粒子进入鼻腔主要区 域后，会被纤毛系统导向鼻腔的后部而进入胃部，不能经鼻黏膜吸收。但以气流状态 或溶液状态存在的药物，却可以迅速通过鼻黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入全身体循 3 o二、影响药物鼻黏膜吸收的因素很多因素会影响药物经鼻黏膜吸收， 包括鼻腔的解剖学因素及生理条件， 药物及 其剂型的因素、吸收促进剂及给

9、药的技术和方法等。其中生理条件、药物的理化性质 和剂型方面的因素对药物经鼻黏膜吸收的影响较大11,12。1 .生理因素(1)吸收途径：药物经鼻黏膜吸收的途径为主动转运或被动扩散。相对分子量 小于1000的药物，易透过鼻腔黏膜吸收。应用吸收促进剂后，相对分子质量大于6000 的药物也可获得很好的鼻粘膜吸收生物利用度。鼻黏膜具有较小孔径的水通道，使许 多亲水性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收比其它部位黏膜吸收都要好，如小(空)肠 黏膜、阴道黏膜及直肠黏膜，表明鼻黏膜上水性孔道的分布较丰富。鼻黏膜吸收的主要途径是脂质途径，一些脂溶性的药物经鼻黏膜吸收的生物利用 度可接近静脉注射。磺苇青霉素(sulben

10、icillin )、头抱睡林在胃肠道中难吸收的药物 可经鼻黏膜吸收，维生素 B12的鼻用凝胶剂比同剂量口服片剂的血药浓度高8.410倍。(2)黏膜内血流：鼻黏膜内毛细血管丰富，有利于药物的渗透吸收。药物吸收 后可直接进入体循环，有些口服首过效应很强的药物如黄体酮，鼻腔给药的生物利用度为口服的510倍。但鼻腔的血液循环会受病理状况或外界因素的影响，从而影响药物的吸收，如萎缩性鼻炎、严重血管舒缩性鼻炎、鼻腔息肉、过敏性鼻炎、感冒等 鼻部疾患能降低鼻部血管的血流量，从而减少药物的鼻腔吸收。外界因素如温度、湿 度变化亦会降低鼻腔的药物吸收。(3)鼻腔分泌物：成人鼻腔分泌物中含有多种酶类，其中活性最高的

11、为氨基肽 酶，因此对这类酶敏感的药物经鼻黏膜给药时可能被降解，在鼻腔形成一种伪首过效应(pseudofirst pass effect。如胰岛素即可被鼻腔分泌物中的亮氨酸氨基肽酶水解。 前列腺素E、黄体酮和睾丸酮在鼻腔酶类作用下也会发生结构变化或失去活性，但与 消化道相比，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性也较低。73-6.14黄体酮鼻腔给药的生物利用度为口服的 510倍，胰岛素鼻腔给药可达到肌 肉注射治疗作用的50%。问题：1 .为什么黄体酮鼻腔给药的生物利用度比口服高？2 .为什么胰岛素鼻腔给药的治疗作用可达到肌肉注射的50%?(4)纤毛的运动：鼻黏膜纤毛的摆动作用使得覆盖于鼻腔表面的黏液逐渐

12、向鼻 腔后方运动，最终或通过鼻咽部被吞咽入胃部，或被排出体外，具有消除异物和微生 物、保护机体的作用。同时，这种消除作用会缩短药物在鼻腔吸收部位的滞留时间， 从而影响药物吸收的完全性而降低药物的生物利用度。有些药物如盐酸普奈洛尔鼻腔 给药后会影响纤毛的正常运动使纤毛运动不可逆地停止。一些防腐剂或赋形剂也有可能影响纤毛的正常运动。2.剂型因素 鼻黏膜给药常采用溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂及吸入剂等剂型。药物制剂的剂型因素及给药方式对鼻黏膜给药吸收的影响很大。鼻腔气雾剂、喷雾剂给药方便，剂量准确。药液以雾滴状喷出，在鼻腔中的弥散度和分布 面广泛，药物吸收快，生物利用度高，有利于药物在鼻腔

13、中的滞留及黏膜吸收。溶液 剂在鼻腔中扩散速度也较快，分布面积较大，生物利用度也较高，因此，药效也相对 较好。案例3-5中，蛇鱼降钙素鼻喷剂鼻腔给药后，药液呈气雾状进入鼻腔，通过鼻 黏膜下毛细血管吸收，直接进入体循环，避免首过效应。此外鼻黏膜给药方法简单， 可随时随地用药，尤其适合老年患者长期使用。混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻 腔吸收部位中保留的位置和时间有关。凝胶剂和生物粘附性微球粘性较大，可降低鼻 腔纤毛的消除作用，延长药物与鼻黏膜接触的时间，从而增加药物的吸收。即型凝胶 剂为新型凝胶剂，可延长药物在鼻腔中的滞留时间，提高鼻腔给药的治疗效果。该剂 型以溶液形式制备、储存和使用，接触鼻黏膜

14、后由于离子强度、温度或 pH的变化， 瞬间发生相转变而形成凝胶，因此同时具有溶液剂和凝胶剂的优点，有望提高药物的 治疗效果。近年来载药微球在鼻腔给药研究中取得了很大进展，如可降解淀粉微球、 白蛋白微球、明胶微球和聚丙交酯微球等。微球的主要优点是粘附性强，鼻腔滞留时 问长，涉及的药物有胰岛素、降钙素、去氨加压素、人生长激素等。案例 3-6中黄体 酮及胰岛素鼻腔给药后生物利用度提高或治疗作用增强，即是由于鼻腔给药后，药物与鼻黏膜接触的时间延长，从而增加了药物的吸收。3药物因素（ 1）药物的溶解性：药物的脂溶性是影响鼻黏膜药物吸收的主要因素。鼻黏膜与机体内其它生物膜一样，具有 “脂质筛”特性， 因此

15、脂溶性大的药物鼻腔吸收迅速。如家兔在体灌流实验表明，黄体酮、睾酮和氢化可的松的鼻黏膜吸收与药物脂溶性大小成正比。在伊受体阻断剂类药物中，普奈洛尔的脂溶性最强，故经鼻黏膜给药后吸收最快，巴比妥类鼻黏膜吸收依赖于药物的油/水分配系数。脂溶性药物的渗透系数随着药物的油/水分配系数增大而增加，故鼻黏膜吸收的主要途径仍为经细胞脂质双分子层的被动扩散。药物经鼻黏膜吸收其脂溶性大小比经直肠和阴道黏膜吸收影响更明显。但并不是所有脂溶性大的药物经鼻黏膜吸收好，而水溶性的药物经鼻黏膜吸收差，因为除脂溶性外，药物经鼻黏膜吸收还受其它因素影响。 如相对分子量小于300的药物可有细胞的水溶性通道迅速吸收，与药物的脂溶性

16、无关。（ 2）药物的解离度：弱酸或弱碱性药物的鼻黏膜吸收程度依赖于溶液pH 和解离度，分子型易通过鼻黏膜吸收，离子型吸收量较少。（ 3） 药物的相对分子量：某些亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性孔道吸收，因此，药物相对分子量大小与鼻黏膜吸收程度有密切关系。相对分子量小于1000 的药物，经鼻黏膜吸收迅速，生物利用度高；相对分子量大于1000 的药物，鼻黏膜吸收则明显降低。分子量为5200的胰岛素，鼻黏膜的吸收量约为15%， 而分子量为70000的葡聚糖的吸收量仅约为 3%。但应用吸收促进剂后，分子量较大（ 6000）的药物 也可获得很好的鼻黏膜吸收生物利用度。（ 4）粒子大小：不溶性药物的粒子

17、大小与其在鼻腔中的分布位置密切相关，而鼻腔内的分布位置是影响药物吸收的重要因素。药物颗粒大小通常以控制在220为宜，该范围的粒子易分布在鼻腔吸收部位的前部，并可进一步被气流、纤毛或膜扩散作用引入吸收部位而被鼻黏膜吸收。大于50 rn的粒子一进入鼻腔后即可沉 积，不能到达鼻黏膜的主要吸收部位，而小于 2的粒子又可能被气流带入肺部，被呼吸道气流呼出。但发挥局部治疗作用的气雾剂，如杀菌、抗病毒药物，粒径应大于10以避免肺吸收。4附加剂因素多数蛋白多肽类药物的鼻腔给药生物利用度较差，很难达到理想的临床效果，可通过在其制剂中加入一些吸收促进剂来增加药物的鼻黏膜吸收。要求良好的鼻黏膜吸收促进剂必须对鼻黏膜

18、刺激性小，促进吸收作用强，对鼻纤毛的运动及功能影响小，无毒副作用。<r知识拓展f . 3, L常用的鼻黏膜吸收促进剂主要有胆酸盐，如牛磺胆酸盐、胆酸盐、甘胆酸盐、鹅去氧胆酸盐及去氧胆酸盐等；表面活性剂，如甘氨胆酸钠；金属离子螯合剂；蛋白酶抑制剂如杆菌肽等。 它们的作用机制主要包括：干扰生物膜的细胞排列顺序，与膜蛋白结合，引起磷脂膜紊乱， 改变膜结构，以增加膜的流动性和通透性；降低鼻黏液粘度，增加黏液在鼻腔内的流动性， 使药物更易在黏膜中扩散；肽和蛋白酶抑制剂减少蛋白水解酶对多肽及蛋白质类药物的降 解，提高药物的生物利用度。很多吸收促进剂存在黏膜毒性问题，有研究表明，胆酸盐刺激鼻黏膜，可引

19、起鼠 鼻黏膜超微结构的改变，因此不宜长期使用。去氧胆酸钠虽能显著增加药物鼻黏膜吸 收，但其主要作用于鼻黏膜上皮，通过破坏上皮屏障增加药物渗透，有可能对鼻黏膜 的正常生理功能造成不可逆的损伤。某些酶抑制剂如杆菌肽、抑肽酶有纤毛毒性。生 物黏附材料在鼻腔停留时间长也会产生局部刺激性，造成组织损伤、上皮细胞或上皮 下细胞毒性、纤毛毒性，甚至抑制黏液分泌而增加感染的机会。采用两种吸收促进剂 联合应用的方法有可能降低黏膜毒性， 如卵磷脂与环糊精，或胆酸盐与环糊精合用都 可使药物的纤毛毒性显著降低。由于鼻腔对异物的快速消除直接影响药效，液体和粉末在鼻腔中的滞留半衰期仅 为15 min,因此要增加药物吸收的关键是延长药物在鼻黏膜内的滞留时间。通常采用淀粉、壳聚糖、卡波姆等生物粘附性高分子材料制成粘性微球，延缓鼻腔对药物的消 除作用，如淀粉微球在鼻腔的滞留半衰期为 4 ho如用溶血磷脂胆碱作为吸收促进剂 的胰岛素淀粉微球，经羊鼻腔给药后，相对生物利用度可提高至31.5%,同时微球的空间位阻效应可减少酶对胰岛素的破坏