从国际指南变更看肠癌辅助化疗的共识与争议-FV

1、结肠癌辅助化疗的历史简介结肠癌辅助化疗的历史简介5-FU/LV 5-FU/LV 优于优于5-FU/lev5-FU/lev，LevLev不是必须不是必须5-FU/LV5-FU/LV：6 6 个月个月 = 12 = 12 个月个月LVLV：高剂量：高剂量 = = 低剂量，但副作用增加低剂量，但副作用增加每周方案疗效每周方案疗效 = =每月方案每月方案 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌开始探索肠癌辅助化疗的临辅助化疗的临床应用床应用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU5-FU时代时代术后辅助术后辅助化疗化疗优于优于单纯手术单纯手术辅助化疗进入辅助化疗进入后后5-FU5-FU

2、时代时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）妥昔单抗）5-FU5-FU用法用法: : 输注输注安全性优于推注，安全性优于推注，疗效相当疗效相当FUFU化疗获益：化疗获益：老年人老年人= =年轻人年轻人结肠癌辅助化疗临床决策一览结肠癌辅助化疗临床决策一览IIIIII期结肠癌辅助化疗的指南变更（药期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）物、方案） 期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂老年人辅助化疗是否需要奥沙

3、利铂的指南变更的指南变更内容内容IIIIII期结肠癌辅助化疗的指南变更（药期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）物、方案） 期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更的指南变更内容内容后后5-FU5-FU时代结肠癌辅助时代结肠癌辅助化疗方案的研究化疗方案的研究药物药物试验试验终点终点报道时间报道时间治疗组治疗组5-FU/LVGERCOR C96非劣效20035-FU/LV(Mayo) vs.LV5FU2奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2 vs. FOLFOXNSABP C-07优效性20045-FU/LV

4、(RosswellPark) vs. FLOX伊立替康CALGB 89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark) vs. IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2 vs. FOLFIRIACCORD 2优效性2005LV5FU2 vs. FOLFIRI卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo) vs. 卡培他滨XELOXA (16968)优效性20095-FU/LV(Mayo) vs. XELOX氟尿嘧啶单药之间的比较氟尿嘧啶单药之间的比较DFS: OSGERCORGERCOR研究：研究：持续持续静脉输注静脉输注 vsvs 静脉静脉推注推注 5-FU

5、5-FU持续输注至少和静脉推注持续输注至少和静脉推注等效等效Andr et al, ASCO 2005; #3522, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097X-ACTX-ACT研究：卡培他滨研究：卡培他滨 vs. 5FU/LVvs. 5FU/LV卡卡培他滨疗效有优于培他滨疗效有优于5-FU/LV5-FU/LV的趋势的趋势DFS: OSX-ACT X-ACT 多元分析多元分析: : XelodaXeloda具有更优的生存获益具有更优的生存获益欧盟欧盟2008年年4月批准月批准说说明明书书上注明上注明xeloda具有生存具有生存优势优势Twelves e

6、t al. Ann Oncol 2012;23: 119097无瘤生存（无瘤生存（DFS） 总生存（总生存（OS） X-ACTX-ACT：HFSHFS与卡培他滨疗效相关与卡培他滨疗效相关5.8%7.5%卡培他滨卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局 未出现HFS者生存情况与FU/LV相当。FU/LVFU/LV HFS与生存结局无关Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097氟尿嘧啶单氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更药在辅助化疗推荐级别的变更20052005年年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨20062006年年基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单

7、药降为2A类卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更20112011年：年：卡培他滨与卡培他滨与5-FU/LV5-FU/LV的等效性为现有数据的等效性为现有数据的的外推外推20122012年：年：基于基于X-ACTX-ACT最终结果，最终结果，删除删除以上以上表述表述 氟尿嘧啶单药方案推荐的变更氟尿嘧啶单药方案推荐的变更20052005年推荐的方案年推荐的方案5-FU/LV（1类证据）RoswellParkMayoMayo(HDLV)卡培他滨20102010年推荐方案的变更年推荐方案的变更保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案 (de G

8、ramont)l主要研究终点主要研究终点: : DFS DFS 优效性优效性l次要终点次要终点: : 安全性安全性, OS, OSl化疗均为期化疗均为期2424周周含奥沙利含奥沙利铂方案的研究推动铂方案的研究推动IIIIII期肠癌期肠癌辅助化疗的变革辅助化疗的变革FOLFOXFOLFOX4 4LV5FU2LV5FU2 / /例结肠癌例结肠癌N=2246N=2246R0R0切除术后切除术后FLOXFLOX5-FU/LV5-FU/LV(Roswell Park)(Roswell Park) / /例结肠癌例结肠癌N=2492N=2492R0R0切除术后切除术后1.Andr et al. NEJM

9、20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOXXELOX5-FU/LV5-FU/LV( (MayoMayo、RPRP) )例结肠癌例结肠癌N=1886N=1886R0R0切除术后切除术后XELOXA XELOXA 3 3OxOx联合方案在联合方案在IIIIII期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗化疗推荐的演变推荐的演变2010年，指南推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX2011年指南推荐 FO

10、LFOX 1类首选，FLOX 1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类2012年指南首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐; FOLFOX仍然是1类首选2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别: FOLFOX/CapeOX: 同为1类且首选; FLOX：1类2006年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据P=0.001HR .80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.001.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450P=0.002HR .81NEJM 2004ASCO 2005

11、de Gramont ASCO 07MOSAICNSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08DFSDFS获益使获益使FOLFOX/FLOXFOLFOX/FLOX成为指南一类推荐成为指南一类推荐FLOX FULVFOLFOX4 LV5FU2MOSAICNSABP C-07p = 0.06HR: 0.85 0.72 1.011253467FLOX FULVMOSAICMOSAIC研究研究6 6年年OSOS数据更新使数据更新使FOLFOXFOLFOX上升上升为肠癌辅助化疗指南一类首选推荐方案为肠癌辅助化疗指南一类首选推荐方案de Gramont ASCO 07； Wolmar

12、k ASCO 08； Andre et al., J Clin Oncol 2009XELOX 5-FU/LV 3-年DFS70.9% 68.4%66.5% 62.3%4-年DFS5-年DFS59.8%66.1%HR=0.80 (95% CI: 0.690.93)p=0.0045Haller et al. ESMO/ECCO 20091.00.00.20.40.60.80123456年年5Y DFS5Y OSITT 人群人群1.00.00.20.40.60.80123456年年HR=0.87 (95% CI: 0.721.05)p=0.1486 5年年OS改善改善: 3.4%XELOX 5-F

13、U/LV 77.6%74.2%XELOXAXELOXA研究不断更新的研究不断更新的DFSDFS阳性数据阳性数据使使CapOxCapOx得到从无得到从无2A12A1类的推荐类的推荐ITT p人群Haller et al. JCO 2011;29:146571研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率0 12 24 36 48 60 72 84随访时间：中位7年 / 最短 6.6年XELOXAXELOXA研究研究7 7年年OSOS获得阳性结果，获得阳性结果， CapOxCapOx上升为指南推荐的一类首选方案上升为指南推荐的一类首选方案XELOX5FU/L

14、VHR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.00387Y DFS7Y OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival0 12 24 36 48 60 72 8475%XELOX5FU/LVHR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.03675-FU/LV XELOX 死亡比率死亡比率30%26%结肠癌致死比率结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率非相关死亡比率3%4% 6%研究时间（月）交叉比较交叉比较* *未报道未报道 3 /

15、 4 3 / 4 度度AEsAEs%XELOX1(n=938) 中性粒中性粒减减少少恶恶心心口腔炎口腔炎腹腹泻泻发热发热性粒性粒细细胞胞减减少少HFS呕呕吐吐感感觉觉神神经经毒性毒性*1. Schmoll et al. JCO 20072. Andr et al. NEJM 20043. Kuebler et al. JCO 200701020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)3 3种含奥沙利铂种含奥沙利铂方案安全性比较方案安全性比较，CapOxCapOx更有优更有优势势Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO

16、2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009NR = not reportedNR = not reported试验试验DFSDFSHRHRDFS DFS (%)(%)p pOSOSHRHROS OS (%) (%) p pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐NCCNNCCN指南指南: : 不不推荐伊立替康用于术后辅助治疗推荐伊立替康用于术后辅助治疗NCCNNCCN

17、结肠癌结肠癌辅助化疗的常用方案辅助化疗的常用方案20102010版推荐不再使用版推荐不再使用FOLFOX4FOLFOX4，而用，而用mFOLFOX6mFOLFOX6替代替代不再不再使用使用MayoMayo方案，增加方案，增加sLV5FU2sLV5FU2；20112011版已经推荐版已经推荐XELOXXELOXESMOESMO共识共识对对辅助化疗药物辅助化疗药物/ /方案选择的指方案选择的指引引Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516静脉静脉5-FU5-FU的使用应优选的使用应优选持续输注。持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉口服氟尿嘧啶无需静脉置管，

18、只要可行，应列置管，只要可行，应列为首选。为首选。小结：小结：IIIIII期结肠癌期结肠癌辅助化疗整体指南辅助化疗整体指南变更变更 期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石 静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并存在相关风险； 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，无需静脉置管； 含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的标准方案 XELOX或mFOLFOX6均为一类优选方案，毒性谱不同 伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用 应该基于疗效、毒性谱、社会经

19、济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案。结肠癌辅助化疗整体的指南变更（药结肠癌辅助化疗整体的指南变更（药物、方案）物、方案） 期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更的指南变更内容内容 期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗的探讨化疗的探讨争议争议& &共识共识 期结肠癌辅期结肠癌辅助化疗有获益助化疗有获益吗吗 期结肠癌辅期结肠癌辅助化疗加奥沙助化疗加奥沙利铂有获益吗利铂有获益吗 期结肠癌辅期结肠癌辅助化疗有那些助化疗有那些预测因素预测因素2022-1-7NCCNNCCN指南对指南对

20、II II期结肠癌辅助化疗的演变期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择卡培他滨、5FU/LV、5FU/LV+奥沙利铂(以上均为2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据指南指南首次首次警示在警示在5-FU/LV5-FU/LV的基础上加入奥沙利

21、的基础上加入奥沙利铂，并铂，并未为未为II II期结肠癌带来额外的生存获益期结肠癌带来额外的生存获益ACCENT 20,898 ACCENT 20,898 患者荟萃分析显示辅助患者荟萃分析显示辅助化疗可以提高化疗可以提高II II期结直肠癌患者的总生存期结直肠癌患者的总生存 1.00.80.60.40.20.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy:

22、 53.0%0123456781.00.80.60.40.20.0Sargent et al. JCO 2009=5.4%p=0.026012345678=10.3%p0.00018-year OS8-year OS20062006年年MOSAICMOSAIC试验初步试验初步结果与结果与QUASARQUASAR研研究显示辅助化疗使究显示辅助化疗使II II期肠癌患者获益期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612 18 246030 3642 48 54 Events FOLFOX4 304/1123 (2

23、7.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR 95% CI: 0.80 0.680.93p=0.003Data cut-off: June 2006MOSAIC 初步结果OS 3.6%(95% CI 1060)p=0.008HR 0.82 (95% CI 0.700.95) QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029QUASAR研究结果1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%20092009年年MOSAIC MOSAIC 试验公布试验公布5 5年年DFSDFS亚组分析显示亚组分析显示只有只有

24、高危高危II II期患者能从期患者能从FOLFOXFOLFOX方案获益方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危高危II期：期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr et al. JCO 2009；27:3109-160123456Stage III =7.5%NCCNNCCN指南指南删去铂类联合方案在删去铂类联合方案在II II期中低危肠癌期中低危肠癌患者患者在辅助在辅助化疗的推荐化疗的推

25、荐20122012年年MOSAIC MOSAIC 试验公布最终试验公布最终结果：结果：II II期肠癌期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand, et al. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危期的生存结果期的生存结果NCCNNCCN指南对指南对II II期高危肠癌的辅助期高危肠癌的辅助化疗化疗奥奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字ESMOESMO共识共识推荐与推荐与NCCNNCC

26、N不尽相同不尽相同Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516 期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药药 期高危，推荐期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利奥沙利铂铂 ( (生物学年龄较年轻者生物学年龄较年轻者) ) 期辅助化疗的风险评估：期辅助化疗的风险评估：MMRMMR检测检测20102010年年V1V1：如果考虑氟：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐尿嘧啶单药治疗，推荐行行MMRMMR检测。检测。具有具有MSI-HMSI-H的的II II期患者可期患者可能预后比较好，不会从

27、能预后比较好，不会从5-FU5-FU的辅助化疗中获益的辅助化疗中获益20132013年年V1V1：5070岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术7070岁以上岁以上老年老年IIIIII期肠癌患者从奥沙利期肠癌患者从奥沙利铂获益甚铂获益甚微微Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34 HR 95%CI SEER n=4226 0.84 0.69-1.04NYSCR n=998 0.82 0.51-1.33NCCN n=144 1.25 0.43-3.68来自四个数据系统5489例 75岁的III期结肠癌患者MOSAICMOSAIC最终结果：最终结果： 7070岁者奥沙利铂无生存获益岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand, et al. JCO 2012;42:564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.66320122012年年ASCOASCO讨论提出：并非所有奥沙讨论提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益利铂联合方案均不能使老年患者获益TITLE