幽门螺杆菌工程疫苗研究进展

1、幽门螺杆菌工程疫苗研究进展类风湿性关节炎(RA)归并血液学改变较为多见。咱们旨在综述RA的血液学异样的表现、机制和医治方法。1RA相关血液学异样RA患者可伴发贫血、白细胞或血小板减少，也可为两系或全血细胞减少1,以贫血最为多见(15%70%)2-4,第二为不同程度的出血(20%30%)口。咱们总结30例RA患者，伴发贫血17例%),血小板减少7例盼，白细胞减少2例盼。一样以为RA患者的造血功能大体正常。咱们观看了16例RA患者的骨髓象,绝大多数增生活跃或明显活跃,红系以中晚幼红细胞为主,粒系以中晚幼粒细胞为主,可见核浆发育不平稳现象，幼稚巨核细胞多见,三系血细胞胞浆有大小不等的空泡。2发病机制

2、RA相关血液学异样的发病机制至今尚未说明，一样以为是通过量环节机制致病5o贫血：RA患者贫血属慢性病贫血（ACD）,目前以为ACD的发病机制有如下几方面。铁代谢异样：患者骨髓铁在单核-巨噬细胞系统（MMS）过度阻留，骨髓对贫血的代偿不足。用放射性核素59Fe标记的红细胞注入慢性炎症的动物模型，证明59Fe在含MMS的组织器官内滞留。用核素标记的血红蛋白溶液注入慢性感染、RA等患者体内，也取得一样结果，从消化道吸收的铁，被局部MMS阻留。转铁蛋白通过和巨噬细胞表面的特异受体结合，也被阻滞。因铁在MMS过度阻留，使铁再利用障碍，另外RA患者白细胞介素1（IL-1）分泌量增多，刺激中性粒细胞释放乳铁

3、蛋白，乳铁蛋白和转铁蛋白竞争性与铁相结合。RA伴ACD患者血清铁及总铁结合力均低于正常，铁蛋白增加。ACD患者可能同时伴缺铁性贫血（IDA）,缘故可能与消化道慢性失血及铁吸收减少有关美。细胞因子的作用：大量研究结果说明，细胞因子是引发ACD的关键,细胞因子通过下述环节起作用，从而致使贫血。肿瘤坏死因子(TXF)在炎症及免疫方面均起重要作用，TNF对红系爆式集落形成单位(BFU-E)有直接抑制作用，对红系集落形成单位(CFU-E)有间接抑制作用。IL-1在很多方面与TNF相似,IL-la可致小鼠贫血，已有实验证明在T淋巴细胞产生的干扰素(IFN-y)介导下,重组人IL-1能抑制人骨髓BFU-E和

4、CFU-E,转化生长因子(TGF)-P可抑制BFU-E。IL-一、TNF-a和TGF-8都可抑制肝癌细胞系产生红细胞生成素(Epo)。初期的实验证明,Epo可排除细胞因子引发的ACD模型，这取决于Epo对细胞因子的相对剂量，推测其机制为造血抑制因子与Epo竞争结合Epo受体。新近的研究证明IFN-Y能下调造血细胞的干细胞因子受体和Epo受体表达7,并能通过Fas及其配体致使红系祖细胞的凋亡8。骨髓对贫血的代偿不足：ACD患者的骨髓对贫血的代偿能力差，这不仅与上述细胞因子对造血的直接和间接抑制有关，而且与细胞因子对Epo产生的抑制及下调Epo受体表达均有关。红细胞寿命缩短:有人观看到输入正常人体

5、内的RA患者的红细胞寿命正常，而正常人的红细胞输入RA患者体内后寿命缩短，提示红细胞之外因素致使红细胞寿命缩短，但其机制尚不清。RA患者长期应用肾上腺皮质激素和（或）非佛体类抗炎药物及免疫抑制剂等可造成营养代谢紊乱,结果致使体内T4转化为T3减少,发生爱惜性甲状腺功能低下也是致使贫血的缘故2o出血：RA的出血机制较复杂,长期应用肾上腺皮质激素和（或）非俗体类抗炎药物是引发消化道出血的不可轻忽的缘故9,10。有人报告一组531例RA患者，应用非留体类抗炎药物医治4个月后33例显现明显的上消化道出血。值得注意的是因医治RA药物引发的出血病症隐匿，有时诊断较难。D软vies等11报告了1例应用非空体

6、类抗炎药物的RA患者，因出血发生在小肠，发生严峻贫血而且依托输血8年，一直未找到出血部位。消化道慢性出血是RA患者发生缺铁的重要缘故，并与RA患者本身疾病所致使的ACD一起存在，从而使临床难以辨别11，12。尽管血清铁蛋白是反映贫血时体内贮存铁的灵敏指标，但因它是急性时相蛋白，在发烧、感染时都可增加其合成,造成体内贮存铁明显增加的假象,致使RA患者贫血的性质难以判定。一样以为，对RA患者血清铁蛋白小于60ug/L即可考虑有缺铁13。部份RA患者血小板低于正常，从51Cr标记血小板法检查其生存时刻可判定血小板减少是由于破坏亢进所致,破坏的缘故是血清内存在着抗血小板抗体(PAIg)14。有关实验己

7、检出直接结合于血小板表面的抗体，不管在临床上或病因探讨上均有重要意义。补体C3可用抗C3血清检查，特发性血小板减少性紫瘢(ITP)时血小板补体C3(PAC3)与PAIg同时增加。这种情形也见于伴有血小板减少的RA患者,不伴血小板减少的RA患者那么未发觉C3的增加。另外,这种增加的免疫球蛋白随有效的医治而减少。有人报告血小板减少除与抗血小板特异抗体有关外，也与免疫复合物(IC)有关，即血清中的IC水平与血小板数呈负相关。ITP及RA时由血小板及血小板膜致敏的淋巴细胞所释放的淋巴因子能诱使吞噬细胞向血小板周围聚集，易于将血小板吞噬或由杀伤细胞直接将血小板破坏。还有报导RA患者存在狼疮性抗凝物质,G

8、reen等15报告215例取得性血友病患者中18%为系统性红斑狼疮(SLE)及RA患者。Ballard等16报告1例发生严峻出血的RA患者血清中存在VHI因子抑制物。白细胞改变：部份RA患者可见白细胞减少，尤其是Felty综合征(发病机制不明，要紧表现为RA,脾大，中性粒细胞极度减少,乃至缺如，全身淋巴结肿大,皮肤色素沉着，小腿溃疡等)患者粒细胞减少最为突出。该综合征患者常因反复感染而致残或危及生命。RA患者白细胞减少可能与外周血粒细胞或淋巴细胞受到破坏或骨髓造血功能受到抑制有关1L自身免疫性白细胞减少症的发生机制虽己被证明与抗粒细胞抗体的存在和在外周血内破坏有关，但RA患者的白细胞减少是不是

9、也由一样机制所致还难于明确,RA时显现的抗体似乎是非特异性的。3医治对RA相关血液学异样要紧的医治是针对原发病,血液学异样随原发病的减缓而获好转。有学者观看了3种抗RA药物对贫血的疗效,免疫抑制剂（肾上腺皮质激素和环磷酰胺或硫喋喋吟）、青霉胺和非留体类抗炎药，经39个月的医治后,前两类药都可使贫血改善,而非的体类抗炎药无此类作用lo针对原发病医治未能使血液学异样恢复者，可选择利用以下医治。铁剂：ACD伴IDA患者可口服铁剂，因有报导口服铁剂可使RA患者病情活动，故一样仅给确诊IDA的患者应用铁剂,而且用量偏小。对确诊IDA而铁剂医治疗效不佳者加用rhEpo可获中意成效。rhEpo：因其对ACD

10、疗效较为确信，而且无明显不良反映,应用慢慢增多，但目前的剂量范围宽，剂量应个体化。注意在应用rhEpo医治进程中有些ACD患者可显现铁蛋白下降，转铁蛋白受体增加，提示患者贮存铁被动用，及时补充铁剂，可获更好疗效17。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：对RA伴白细胞减少较重的患者可用G-CSFo有报导G-CSF可逆转Felty综合征的临床及实验室异样，长期应用可获良效。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）及环抱菌素A（CsA）：Tarkowski等18报导9例难治性风湿性疾病患者（4例SLE,3例系统性硬化,2例RA）应用ATG医治后，取得较好的近期及远期疗效。最近几年来应用CsA医治难治性RA相关性血液

11、学异样患者取得中意疗效。造血干细胞移植（HSCT）：最近几年来，随着HSCT适应证的扩大，提出用HSCT医治严峻自身免疫性疾病。国外己有应用HSCT医治RA患者并取得较好疗效的报导参考文献1, GeorgeCS,LichtinAE.Hematologiccomplicationsof rheumaticdiseasetherapies.RheumDisClinNorthAm,1997,23：425-437.2, VreugdenhilG,SwaakAJ.Anemiainrheumatoidarthritis：diagnosisandtreatment.Rheumato

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