静脉硝酸酯类在心内科重症监护病房的应用

1、阜外医院阜外医院HFCUHFCU简介简介成立于成立于20022002年年9 9月，共月，共1818张监护病床。张监护病床。收治各种心脏疾患终末阶段病人，累计收治病人达收治各种心脏疾患终末阶段病人，累计收治病人达13001300例。例。其中其中3030为严重冠心病患者。为严重冠心病患者。承担多项重要科研与临床任务：承担多项重要科研与临床任务： BNPBNP二期临床试验二期临床试验 中国重症心力衰竭病人使用安酰心安与达力全对预后中国重症心力衰竭病人使用安酰心安与达力全对预后 影响的研究影响的研究 心脏移植前准备心脏移植前准备 经导管细胞移植治疗心肌梗死后心力衰竭的研究经导管细胞移植治疗心肌梗死后心

2、力衰竭的研究 硝酸酯的历史和在临床医学中的应硝酸酯的历史和在临床医学中的应用用1 8 4 6 GTN 的的 合合 成成 用用 作作 爆爆 炸炸 物物 质质 1 8 6 7 亚亚硝酸异戊酯用于病人硝酸异戊酯用于病人 缓缓 解解 病病 人人 心心 绞绞 痛痛 急急 性性 发发 作作 时时 的的 疼疼 痛痛 1 8 7 9 GTN 首首 次次 用用 于于 病病 人人 缓解缓解急性心绞痛发作急性心绞痛发作 1 9 5 0 新新硝酸酯分子（硝酸酯分子（ISDN） 预预 防防 心心 绞绞 痛痛 1 9 8 0 - 发现发现新的药理作用（新的药理作用（ISMN） 硝酸酯的主要作用机制硝酸酯的主要作用机制 血

3、流再分布- 前负荷下降1 冠状血管扩张1，优先增加灌注减少区的血流量 抑制血小板活性2 ，抗血栓作用 细胞水平的作用机制，NO和S-亚硝酸巯基化合物1. Jonathan Abrams: Arch Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-642. Jonathan Abrams: Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42BNitratesNONO 硝酸酯发生作用的机制硝酸酯发生作用的机制重症病房静脉使用硝酸酯类药物的必要性重症病房静脉使用硝酸酯类药物的必要性病人往往伴随严重心衰，有胃肠道淤血，口服药物不易被病人往

4、往伴随严重心衰，有胃肠道淤血，口服药物不易被 吸收并发挥作用。吸收并发挥作用。服用大量口服药物，需要增加饮水量，对需严格控制入量服用大量口服药物，需要增加饮水量，对需严格控制入量 的病人不利。的病人不利。口服药过多，增加病人心理负担。口服药过多，增加病人心理负担。静脉用药起效快，避免肝脏首过代谢作用。可操控性好。静脉用药起效快，避免肝脏首过代谢作用。可操控性好。静脉硝酸酯类的适应症静脉硝酸酯类的适应症不稳定心绞痛的控制不稳定心绞痛的控制急性心肌梗死后恢复期心肌灌注保护急性心肌梗死后恢复期心肌灌注保护已经明确或高度怀疑缺血导致的心力衰竭（急已经明确或高度怀疑缺血导致的心力衰竭（急 性、慢性，收缩

5、性、舒张性）性、慢性，收缩性、舒张性）高血压病、非梗阻性肥厚型心肌病所导致舒张高血压病、非梗阻性肥厚型心肌病所导致舒张功能不全性心力衰竭。功能不全性心力衰竭。 常用的静脉硝酸酯化合物及其特点 GTN ISDN ISMN T1/2 3-5min 30-40min 4-5hr 脂溶性 + + + 首过效应 Y Y N 活性代谢产物 N Y N静脉硝酸酯类药物的选择静脉硝酸酯类药物的选择ISMNISMN：起效慢、常需弹丸注射、调整血药浓度困难，静脉起效慢、常需弹丸注射、调整血药浓度困难，静脉使用价值不大。使用价值不大。GTN:GTN:迅速起效迅速起效, ,停用后迅速失效。用于急性发作心绞痛、心停用后

6、迅速失效。用于急性发作心绞痛、心力衰竭。力衰竭。ISDN:ISDN:起效温和，停用后能维持起效温和，停用后能维持40405050分钟药效。分钟药效。 对于正在发作的心绞痛、心衰可用含服或静脉对于正在发作的心绞痛、心衰可用含服或静脉GTNGTN。同时加用同时加用ISDNISDN帮助渡过危险期帮助渡过危险期。为什么为什么 长期用药长期用药ISDNISDN比比 GTNGTN优越？优越？ 与肝素无交互作用与肝素无交互作用 BrackBrack et et al.al.（19941994） 适于有溶栓治疗或介入治疗的病人适于有溶栓治疗或介入治疗的病人 低耐药性及低血压发生率低低耐药性及低血压发生率低 耐

7、药性和低血压对血流动力学不稳定的病人可能危险耐药性和低血压对血流动力学不稳定的病人可能危险 达到稳定的血流动力学作用达到稳定的血流动力学作用, ,较少地调整剂量较少地调整剂量长期静脉应用硝酸酯长期静脉应用硝酸酯类的耐药性问题类的耐药性问题 SHSH基耗竭基耗竭 体内分泌的反向调节（体内分泌的反向调节（RAASRAAS） NO NO被氧自由基灭活被氧自由基灭活 “血管紧张素血管紧张素IIII是重要的氧自由基生产者是重要的氧自由基生产者”传统硝酸酯耐药性机理传统硝酸酯耐药性机理最新硝酸酯耐药机理最新硝酸酯耐药机理血管紧张素 II AT-1受体拮抗剂ACE 抑制剂增加内皮和平滑肌过氧化物抗氧化剂,

8、SODNO降解作用增加鸟苷酸环化酶的刺激减少AT-1受体拮抗剂ACE 抑制剂血管中膜内皮素表达增强内皮素受体阻断剂蛋白激酶C的激活血管收缩剂敏感性的增强蛋白激酶C拮抗剂硝酸酯疗法硝酸酯耐药硝酸酯类耐药的处理对策硝酸酯类耐药的处理对策硝酸酯类使用空白间隔（硝酸酯类使用空白间隔（8 81212小时）小时）SHSH基团的供给（基团的供给（N N乙酰半胱氨酸和乙酰半胱氨酸和L L甲硫氨酸）甲硫氨酸）ACEACE或或ARBARBHydralazineHydralazine（抑制氧化酶的合成）抑制氧化酶的合成）其它：抗氧化剂其它：抗氧化剂( (probucol, vit C)probucol, vit C

9、)及及PKCPKC拮抗剂拮抗剂正确认识临床中硝酸酯类耐药的问题正确认识临床中硝酸酯类耐药的问题尽量按原则使用硝酸酯类，避免耐药。尽量按原则使用硝酸酯类，避免耐药。硝酸酯类耐药影响临床疗效的病例罕见。硝酸酯类耐药影响临床疗效的病例罕见。 可能机制：可能机制： ARBARB及及ACEIACEI 静脉静脉ISDNISDN逐步替代静脉逐步替代静脉GTNGTN减少减少 直接、间接抗氧化或减少氧自由基作用药物直接、间接抗氧化或减少氧自由基作用药物( (vit Cvit C、BETABETAblockerblocker、carvidilol , et al) carvidilol , et al) 异舒吉临

10、床应用体会异舒吉临床应用体会 既往情况：既往情况： 44岁男性岁男性 ，反复胸痛，反复胸痛7个月加重个月加重2周。当地医院曾周。当地医院曾行行PTCA及支架植入（及支架植入（LAD 近端近端1枚，枚，RCA近端近端1枚），入院枚），入院2周前出现严重的劳力周前出现严重的劳力及自发心绞痛，当地及自发心绞痛，当地CAG证实支架内再狭窄（均为证实支架内再狭窄（均为95左右）就诊。左右）就诊。 入院情况：入院情况： 入院当天予强力抗凝、抗血小板、扩冠、入院当天予强力抗凝、抗血小板、扩冠、BETA BLOCKER、抗冠脉痉挛药物抗冠脉痉挛药物及及50ug/min ISOKET。病人夜间反复胸痛，含病人夜

11、间反复胸痛，含NTG迅速缓解，迅速缓解，30分钟左右再发，分钟左右再发，ECG提示提示V1-6ST压低压低45mv。 CASE 1处理情况：处理情况： 急性发作时含服急性发作时含服NTG， 逐步加逐步加ISOKET到到200ug/min。血压在血压在 110/70mmHg，病人无心绞病人无心绞痛再发。痛再发。48小时后，因小时后，因考虑硝酸酯耐药问题，开始逐步下调考虑硝酸酯耐药问题，开始逐步下调ISOKET用量。用量。ISOKET减至减至75ug/min后，病人再发剧烈胸痛，后，病人再发剧烈胸痛，含含GTN不缓解，血压降至不缓解，血压降至70/40mmHg左右，左右， 行行急诊急诊PCI，开通

12、开通LAD后症状消失。后症状消失。 病人病人1周后行周后行CABG。CASE 2 既往情况：既往情况： 48岁男性岁男性 ，反复胸痛，反复胸痛2个月个月。当地医院诊断为急性前壁心肌梗死。当地医院诊断为急性前壁心肌梗死。入院情况：入院情况： LVEF 45% LVDd57mm。入院当天予抗凝、抗血小板、扩冠、入院当天予抗凝、抗血小板、扩冠、BETA BLOCKER、抗冠脉痉挛药物。入院后抗冠脉痉挛药物。入院后CAG提示提示LM 85%, LAD、LCX、RCA均有均有8090狭窄。术后予狭窄。术后予ISOKET 50ug/min扩冠，血压维持于扩冠，血压维持于120/70mmHg 左右。左右。

13、处理情况：处理情况： 病人造影后夜间突发剧烈胸痛，血压病人造影后夜间突发剧烈胸痛，血压140/90mmHg，ECG检查过程中，病人检查过程中，病人不能平卧，双肺底出现湿罗音。给予不能平卧，双肺底出现湿罗音。给予GTN含服，静脉吗啡、速尿，同时在监测血含服，静脉吗啡、速尿，同时在监测血压情况下，将压情况下，将ISOKET上调至上调至250ug/min，血压维持于血压维持于120/70mmHg，病人病人15分分钟内缓解。夜间可平卧，无症状。钟内缓解。夜间可平卧，无症状。 次日清晨，病人次日清晨，病人5分钟内饮豆浆约分钟内饮豆浆约400毫升，毫升，30分钟后突发急性左心衰，咯分钟后突发急性左心衰，咯

14、泡沫样痰，血压泡沫样痰，血压170/110mmHg，合并加用合并加用SNP并调剂量至并调剂量至75ug/min，血压控制血压控制于于120/70mmHg，并予强力利尿，并予强力利尿，40分钟左右症状方缓解。分钟左右症状方缓解。 病人病情稳定后行病人病情稳定后行CABG。小小 结结一般病人尽量遵循空白间隔和偏心给药的原则。一般病人尽量遵循空白间隔和偏心给药的原则。重症病人不应过分顾忌耐药问题，尽量在高剂量硝酸酯的重症病人不应过分顾忌耐药问题，尽量在高剂量硝酸酯的保护下完成保护下完成TVRTVR。心绞痛急性发作首选心绞痛急性发作首选GTNGTN含服，同时加用适当剂量的含服，同时加用适当剂量的ISD

15、NISDN能预防再发。能预防再发。缺血导致的心力衰竭若能快速识别，可通过迅速增加缺血导致的心力衰竭若能快速识别，可通过迅速增加ISDNISDN剂量改善供血、控制血压而缓解症状。严重的急性左心衰仍剂量改善供血、控制血压而缓解症状。严重的急性左心衰仍首选首选SNPSNP。谢谢大家！谢谢大家！硝酸酯的历史和在临床医学中的应硝酸酯的历史和在临床医学中的应用用1 8 4 6 GTN 的的 合合 成成 用用 作作 爆爆 炸炸 物物 质质 1 8 6 7 亚亚硝酸异戊酯用于病人硝酸异戊酯用于病人 缓缓 解解 病病 人人 心心 绞绞 痛痛 急急 性性 发发 作作 时时 的的 疼疼 痛痛 1 8 7 9 GTN

16、 首首 次次 用用 于于 病病 人人 缓解缓解急性心绞痛发作急性心绞痛发作 1 9 5 0 新新硝酸酯分子（硝酸酯分子（ISDN） 预预 防防 心心 绞绞 痛痛 1 9 8 0 - 发现发现新的药理作用（新的药理作用（ISMN） 硝酸酯的主要作用机制硝酸酯的主要作用机制 血流再分布- 前负荷下降1 冠状血管扩张1，优先增加灌注减少区的血流量 抑制血小板活性2 ，抗血栓作用 细胞水平的作用机制，NO和S-亚硝酸巯基化合物1. Jonathan Abrams: Arch Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-642. Jonathan Abrams:

17、 Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42B常用的静脉硝酸酯化合物及其特点 GTN ISDN ISMN T1/2 3-5min 30-40min 4-5hr 脂溶性 + + + 首过效应 Y Y N 活性代谢产物 N Y N硝酸酯类耐药的处理对策硝酸酯类耐药的处理对策硝酸酯类使用空白间隔（硝酸酯类使用空白间隔（8 81212小时）小时）SHSH基团的供给（基团的供给（N N乙酰半胱氨酸和乙酰半胱氨酸和L L甲硫氨酸）甲硫氨酸）ACEACE或或ARBARBHydralazineHydralazine（抑制氧化酶的合成）抑制氧化酶的合成）其它：抗氧化剂其它：抗氧

18、化剂( (probucol, vit C)probucol, vit C)及及PKCPKC拮抗剂拮抗剂CASE 2 既往情况：既往情况： 48岁男性岁男性 ，反复胸痛，反复胸痛2个月个月。当地医院诊断为急性前壁心肌梗死。当地医院诊断为急性前壁心肌梗死。入院情况：入院情况： LVEF 45% LVDd57mm。入院当天予抗凝、抗血小板、扩冠、入院当天予抗凝、抗血小板、扩冠、BETA BLOCKER、抗冠脉痉挛药物。入院后抗冠脉痉挛药物。入院后CAG提示提示LM 85%, LAD、LCX、RCA均有均有8090狭窄。术后予狭窄。术后予ISOKET 50ug/min扩冠，血压维持于扩冠，血压维持于120/70mmHg 左右。左右。 小小 结结一般病人尽量遵循空