TGF-β信号传导通路及其生物学功能

1、TGF-信号传导通路及其生物学功能*刘镕，赵琴平，董惠芬，蒋明森*（武汉大学基础医学院医学寄生虫学教研室，湖北武汉 430071）【摘要】 TGF-信号传导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族，根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGF-/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是TGF-s配体分子与受体结合，从而使受体TRs磷酸化，磷酸化的TR-I直接作用于底物Smads蛋白，活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内，再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。TGF-信号通路就是通过调节细胞的生长

2、、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，在组织与器官的发生和形成（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。【关键词】 TGF-信号传导通路；生物学功能；生殖发育；胚胎发育；免疫应答；综述The TGF- signaling pathways and their biological functionsLIU Rong, ZHAO Qin-ping, DONG Hui-fen, JAING Ming-sen (Department of Medical Parasitology, School of Basic Medical Science, Wuhan Universit

3、y, Wuhan 430071, China)【Abstract】 The transforming growth factor beta (TGF-) signaling pathway is a superfamily with a large number of multifunctional cytokines, and it, based on the classification of the ligands, was divided into two subfamilies - TGF-/Activin/Nodal and BMP/GDF/MIS signaling pathwa

4、ys. The activation of this signaling pathway initiates from the binding of TGF-s ligand to their receptors, and then the phosphorylation of the receptors TRs happens, in which the phosphorylated TR-I acts directly on the substrates Smads, and finally the activated Smads together with other nuclear f

5、actors play either an activation or a repression effect on the transcription of the target genes, finishing passing the signal from cell membrane to the nucleus. The TGF- signaling pathway participates in many biological processes like the formation of tissues and organs and immune response in both

6、developing embryos and adult organisms through regulating cell growth, differentiation, apoptosis, cellular homeostasis and other cellular functions. 【Key words】 TGF- signaling pathways; biological functions; reproductive development; embryonic development; immune response; reviewTGF-信号通路是一个包含众多成员的多

7、功能细胞因子的大家族，主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常生长和发育（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程，尤其在胚胎的发育和形成、组织和器官的形成与修复以及免疫应答调节等方面发挥重要的作用（Wikipedia，/wiki/Transforming_growth_factor _beta）。本文将对TGF-信号传导通路中的配体、受体与效应分子的组成（表1）和激活方式，及其参与调节的生物学功能作一综述，以进一步全面而深入地总结和介绍有关TGF-信号通路的最新研究进展。表1 TGF-家族成员及其受

8、体与信号分子Table 1 TGF- family members and their receptors and effectorsTGF亚家族TGF-/Activin/NodalBMP/GDF/MIS配体TGF-s, Activins, NodalBMPs, GDFs, MISII型受体TR-II, ActR-II, ActR-IIBBMPR-II, ActR-II, ActR-IIBI型受体TR-I, ActR-I, ActR-IBBMPR-IA, BMPR-IB, ActR-I通路特异性SmadsSmad 2, Smad 3Smad 1, Smad 5, Smad 8共同SmadSma

9、d 4Smad 4抑制性SmadsSmad 6, Smad 7Smad 6, Smad 7生物学效应抑制有丝分裂；诱导细胞外基质合成；诱导背部中胚层的形成；诱导网织红细胞的分化；诱导促卵泡激素的释放。诱导腹侧中胚层的形成；诱导软骨和骨的形成；诱导细胞凋亡。1 TGF-配体（TGF-s ligands）TGF-超家族成员包括至少30种相关的配体分子，根据分子之间的相似性和它们激活的下游特异性信号通路途径可以分为TGF-/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族，其中已知TGF-s包括TGF-15，Activin包括Inhb A、B，BMPs包括BMP216（BMP1是一种金属

10、蛋白酶，不属于TGF-超家族成员），GDFs包括GDF115 1, 2。以前文献1, 3-5报道，TGF-超家族分子具有一些共同的结构特征：（1）所有合成的前体分子的相对分子量都比较大，包含N-端信号肽、前体区和成熟区，前体分子在二元位点或者RXXR位点经酶切裂解后释放出一个活性分子；（2）各配体分子都含有高度保守的7个半胱氨酸（Cys）残基，其中6个Cys残基通过链内二硫键连接几个片层结构而形成一个刚性结构（称为半胱氨酸结），两个单体通过各自的第7个Cys残基以链间二硫键连接形成具有生物活性的二聚体；但是GDF3和GDF9缺失链间二硫键，单体间靠疏水键来维持。不过，我们借助常用的信号肽预测工

11、具（SignalP 4.0 Server，SIG-Pred: Signal Peptide Prediction和SPdb）分析后发现，日本血吸虫BMP（SjBMP）分子没有信号肽序列6，这与Freitas等学者7报道的曼氏血吸虫BMP（SmBMP）分子也没有信号肽序列的结果是一致的。为此，我们又进一步分析了一些其它物种的BMP分子，发现其中还有一些BMP分子经预测工具分析也没有信号肽序列，例如大黄蜂Bombus terrestris BMP10，旋毛虫Trichinella spiralis BMP7，真涡虫Schmidtea mediterranea BMP等（图1）。不过，上述结果仅是根

12、据理论分析推断的，有待于通过实验进一步检测和验证。图1 不同物种的BMP分子的信号肽预测分析 以上列出的氨基酸序列为各物种BMP分子的N-末端序列。绿色标记的氨基酸表示用SignalP 4.0 Server和SIG-Pred工具预测均得出有信号肽，黄色标记的氨基酸表示用SignalP 4.0 Server或SIG-Pred工具预测得出阳性结果，未标记的表示用SignalP 4.0 Server和SIG-Pred工具预测均得出没有信号肽。Figure 1 Signal sequences prediction of BMPs from different organisms The listed

13、 sequences represent the N-terminal parts of the appropriate protein sequences. The colored (green and yellow) amino acids indicate the SPs, in which the SPs with green were predicted and confirmed by both SignalP 4.0 Server and SIG-Pred. Yellow marks SPs that were recognized by SIG-Pred but not by

14、SignalP 4.0 Server. Black indicates no SP was found according to prediction results of both the two tools.2 TGF-受体（TRs）根据分子的结构和功能特征不同来分类，TRs家族包括I型受体（TR-I）、II型受体（TR-II）和III型受体（TR-III，也称为附属受体Sub-receptor，包括Betaglycan和Endoglin），均属单个跨膜螺旋受体1。I型受体主要包括ActR-I B、TR-I、XTr-I、ALR7、ATR-1、BMPR-1A、ACTR-1等，其结构可分为四部

15、分：信号肽、含大量Cys的亲水性胞外区、跨膜区和由GS区与激酶区共同组成的胞内区。II型受体包括ActR-II、ActR-II B、Punt、TR-II、BMPR-II等，其也由四部分构成：信号肽、亲水胞外区、跨膜区和由激酶区与富含Ser/Thr的短尾共同构成的胞内区。TR-I和TR-II均属于跨膜型受体丝氨酸/苏氨酸激酶（receptor serine/threonine kinases）家族，它们具有以下共同特征：都是糖蛋白，包含以上四部分结构；都含有10个或更多Cys残基，它们决定了在胞外区的折叠方式，其中3个Cys在靠近膜的区域形成特征性的簇，其它Cys的位置可变；胞内区都含有丝氨酸/

16、苏氨酸激酶区。但是，与TR-II相比，TR-I的胞外区更短，且其胞内区含有一个高度保守的特征性结构-GS区（富含丝氨酸-甘氨酸序列，TTSGSGSGLP，是TR-I活化的关键部位），其临近激酶区；而TR-II胞内区无GS区，末端含有一个富含（22个）丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）的短尾，具有自我磷酸化功能。激酶区对TR-I和TR-II都是十分重要的，TGF-s必须同时与以上两种受体（即TR-I和TR-II形成异二聚体）结合才能活化下游效应分子进而激活信号传导。TR-III胞内段不含激酶活性区，不直接参与信号传导，主要是调节TGF-s与信号受体的结合，故又被称为协同受体（Co-receptor

17、）3。3 受体与配体的识别及作用方式一般认为，在TGF-诱导的信号转导中，TGF-首先直接与TR-结合形成复合物，此时TGF-构象发生改变，被TR-I识别并结合形成TR-II - TGF- - TR-I三聚体复合物，复合物中的TR-I被TR-II磷酸化，磷酸化的TR-I则活化其底物将信号放大，并进一步向下游传递，此为受体与配体最主要的结合方式，即募集式8。其中，TR-的自身磷酸化是必需的，通过TR-II的转磷酸化作用，TR-I GS区的Ser/Thr磷酸化是介导TGF-信号转导的必需途径，其激酶的特异性决定着下游信号的特异性。因此，TGF-信号转导有赖于TR-I和TR-II的共同存在和作用。还

18、有一种方式是协同式，即TR-I和TR-II以协同方式与配体相互作用，没有先后次序关系，当两型受体同时在细胞内表达并呈现在细胞膜上时，它们与配体的亲和力最强3。4 SmadsSmads蛋白是TR-I的直接作用底物，是将配体与受体作用的信号从胞浆传递到细胞核内的中介分子，活化的Smads进入核内后共同激活或者抑制它们调节的靶基因的转录。目前研究已发现，Smads家族是由多种细胞因子组成，从结构和功能上主要可以分为3个亚族：受体调节的Smads（receptor-regulated Smads，R-Smads）、共同通路型Smads（common-partner Smads，Co-Smads）和抑制

19、性Smads（inhibitory Smads，I-Smads）（图2）9。R-Smads包含Smad 1/2/3/5/8五个成员，它们的羧基端含有SSXS结构，是路径特异性的。R-Smads作为TR-I激酶的底物被磷酸化后与Co-Smads结合形成复合物，再进入核内调节特定基因的表达；其中Smad 1/5/8主要被BMPR磷酸化激活，介导BMP的生物效应，Smad 2/3被TR磷酸化激活，介导TGF-/Activin/Nodal的效应。Co-Smads包括Smad 4和Meden，其为TGF-/Activin/Nodal和BMP /GDF/MIS信号通路所共享；Smad 4羧基端不含SSXS

20、结构，不能被磷酸化，所以并不特异性介导信号传导，只有当R-Smad被磷酸化后才能与之结合。有研究表明，Smad 4蛋白在TGF-诱导的基因表达调控和随后的生长抑制中是必不可少的关键转录因子10-12。I-Smads主要包括Smad 6/7，可直接与激活的TR-I结合，阻断受体激活R-Smad，对R-Smads和Co-Smads介导的基因表达发挥调节或抑制作用13。图2 Smads家族及其物理结构图9Figure 2 The Smads families and their physical structure map 9所有的Smads蛋白都可以分为3个结构域：MH1区、MH2区（即mad-h

21、omology domain，mad同源区）和L区（图2）9。MH1区为高度保守的氨基末端，约含130个氨基酸残基，可与DNA结合，在基态时，MH1区自动抑制MH2区，维持在非激活状态。MH2区是高度保守的羧基末端，约含200个氨基酸残基，含有受体激酶作用位点。Smad 1和Smad 2需要Smad 4的MH2区存在才能激活转录；对于拮抗性的Smads，MH2区也是必需的。MH1区和MH2区被中间的L区（即连接区）分开，L区在长度和序列上都是可变的，富含脯氨酸。Smad 4的L区对于其结合其它Smads是必不可少的。Smads本身缺乏酶的活性，自己不能激活转录，在信号传导过程中无放大作用。Sm

22、ad被认为是与其他的转录因子形成功能转录复合物触发目标基因转录启动，依赖于启动子和细胞类型这些转录复合物被其他的信号转导耦联调控。5 核内效应分子TGF-s超家族成员通过与受体丝氨酸/苏氨酸激酶结合激活细胞活性。TGF-s信号通路的生物学效应的多样性是由其信号传导通路中存在有大量的协同效应分子所决定的，该信号通路的激活可以对数百基因的表达产生或正或负的影响14。目前已报道的其下游协同效应分子主要包括四大类：细胞增殖周期相关因子（Cyclins、CDKs和CDIs等）；转录因子类（c-myc、RB，c-fos、c-jun、myb和E2F等）；凋亡相关因子（Bcl-2、Bax等）；组织间质成分等（

23、牛秀珑 等，2004）。由于Smads本身与DNA结合的特异性不高，所以它们必须互相协作、以及与上述DNA结合蛋白协同激活下游转录因子，在所有细胞中诱发相同的应答，或者在不同细胞中诱发细胞特异性的应答13。6 TGF-/Activin/Nodal信号通路介导的生物学功能 TGF-/Activin/Nodal信号通路在生殖细胞与胚胎发育、组织炎症和修复以及免疫细胞的发育、分化和参与免疫应答等方面发挥重要的作用。6.1 在生殖与胚胎发育中的作用 目前研究已知，TGF-在哺乳动物的生殖与胚胎发育过程中是一个重要的因子，其在生殖细胞的增殖与分化、胚胎形成中发挥重要作用。在正常情况下，可发现胚胎组织中有

24、高水平的TGF-表达，尤其是在鄂部和心脏的室间隔等器官的重要部位。体外研究表明，TGF-1和TGF-3在胚胎腭发生早期表达于腭上皮中；TGF-2在水平期和融合后早期表达于腭胚中嵴上皮下的间充质中，抑制细胞增殖，其水平在腭突发生过程中显著下降，若TGF-2的下降被人为注射可的松延迟1天，则抑制了间充质细胞的增殖和腭生长，可导致腭裂。TGF-3可诱导产生硫酸软骨素，介导腭突粘连，TGF-3缺陷型小鼠由于两侧胚腭粘着但不能融合、上皮中缝不能溶解，从而表现出腭裂畸形；加入重组TGF-3之后，可以改善TGF-3缺陷型小鼠的腭裂畸形；而加入TGF-1或者TGF-2后，腭突仅接近正常融合；加入Activin

25、/Inhibin对未融合的腭突则没有影响15。因此，TGF-亚型在哺乳动物的腭发生中作为内源性调节因子发挥重要的作用。 Freitas TC等通过原位杂交检测发现，血吸虫复性尾蚴感染的小鼠，其体内曼氏血吸虫雌虫的生殖系统高表达TGF-/Activin类配体分子（Schistosoma mansoni inhibin/Activin，SmInAct）；利用 RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术抑制合抱虫体内的SmInAct 基因表达后，雌虫体内虫卵的发育被阻断。上述研究表明，SmInAct与曼氏血吸虫的生殖生理密切相关，其在雌虫生殖细胞的发育以及虫卵的胚胎发育过程中起着关

26、键作用16。6.2 在炎症和组织修复中的作用 研究表明，TGF-是调节组织炎症和修复的重要细胞因子。以经典的组织修复的例子皮肤伤口的愈合为例，伤口愈合是一个复杂生物学活动调节的结果，从血小板引起的止血开始，然后炎性细胞、成纤维细胞迁移到损伤部位，新的细胞外基质（Extracellular Cell Matrix，ECM）和血管生成形成肉芽组织，细胞增殖并重新构建组织，TGF-1在这一系列过程中发挥了重要作用。血小板释放其富含的TGF-1和血小板源性生长因子（Platelet-derived Growth Factor，PDGF）进入损伤部位；同时，与局部ECM结合的TGF-1前体在组织损伤后也

27、被激活。在TGF-1的强烈趋化作用下，中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞以及T细胞等纷纷向损伤部位迁移，遇到高浓度的TGF-1后被激活，活化的单核细胞分泌TGF-、IL-1和TNF等细胞因子，成纤维细胞则增加ECM的合成与分泌。TGF-1诱导浸润细胞和常居细胞合成分泌更多的TGF-1，从而放大TGF-1的生物学效应。大鼠实验证明，局部或者静脉适量给予TGF-1可促进因年老或者糖皮质激素影响而难以愈合的伤口正常愈合17。组织纤维化是各种原因导致的组织慢性损伤后组织修复过度的一种病理结局。虽然TGF-在正常的组织损伤后修复中起着非常重要的作用，但是TGF-1过多或者合成与降解失衡则会导致组织发生纤维

28、化。动物实验表明，人为地连续给大鼠注射TGF-1可使其多数器官（如肝、肾等）以及注射局部发生严重的组织纤维化。组织慢性损伤或者反复损伤可引起TGF-1持续合成释放并自我诱生，从而使ECM进行性沉积，最后发展为组织纤维化和瘢痕的形成18, 19。6.3 在免疫细胞功能及免疫应答中的调节作用 研究表明，TGF-超家族细胞因子在免疫调节方面也发挥着重要的功能。在3个TGF-s家族成员（TGF-1、TGF-2和TGF-3）中，TGF-1是表达于各种免疫细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等的主要形式，其通过自分泌或旁分泌的形式调节这些细胞的增殖、分化和活化；TGF-还可调节粘附分子的表达，进而调节粒细

29、胞以及其他参与炎性反应的细胞的趋化作用。TGF-的合成与激活被认为与恶性肿瘤发生和自身免疫紊乱等免疫缺陷疾病、对机会性感染易感以及慢性炎症疾病引起的纤维化并发症等有关。Kehrl JH等学者于1986年首次发现TGF-参与调节免疫细胞的功能T淋巴细胞能够产生TGF-，并且TGF-参与了调节T 淋巴细胞的生长过程20。后来的研究进一步确认产生TGF-1的是CD4+ T细胞的一个亚群Th3细胞，由Th3细胞产生的TGF-1作用于Th1和Th2细胞抑制它们的分化，并辅助B淋巴细胞产生IgA抗体。1990s年代，对TGF-1/（TGF-1基因敲除）小鼠的研究发现，TGF-1的缺失导致了小鼠胸腺和外周的

30、T淋巴细胞的同时凋亡，同时发生以多器官出现炎性细胞浸润和循环中出现自身活化的抗体为症状的自身免疫炎性疾病，表明由T细胞产生的TGF-1在抑制T细胞活化和调节炎症反应与自身免疫性疾病方面发挥着重要作用21, 22。调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs，CD4+CD25+ FoxP3+ T cells）的存在是在1970s发现的，其在抑制免疫应答和维持免疫耐受方面发挥重要作用。研究发现，TGF-1在体外能够使CD4+CD25 T细胞转化成Tregs，T细胞的抑制调节功能与FoxP3的表达密切相关，而且只有表达FoxP3的T细胞才具有抑制功能。但是，生理状态下TGF-对Tr

31、egs的产生和维持中的作用至今尚不是很清楚，且仍然存在争议23, 24。TGF-也是调节B淋巴细胞的重要细胞因子：它抑制B细胞的增殖，诱导未成熟B细胞和静止性B 细胞凋亡，阻断B细胞的活化与分化，抑制除IgA以外大多数抗体的类型转换和生成。TGF-部分通过诱导转录因子Id3的表达介导对B细胞增殖的抑制效应25。另外，TGF-通过介导细胞周期阻滞（G1/S的过渡）抑制体外成熟B细胞的增殖20, 26-28。自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，NK细胞）是一类在天然免疫中发挥重要作用的淋巴细胞，其参与早期抵抗各种病原体的感染和肿瘤免疫。NK细胞分泌的干扰素（IFN-）被认为是激

32、活Th1型免疫反应的重要细胞因子。研究发现，TGF-是NK细胞功能强有力的抑制剂，它通过灭活NK细胞的细胞杀伤活力和IFN-的生成达到其抑制效应；在病毒感染时，TGF-表达的同时出现NK细胞应答的下调29-31。巨噬细胞（Macrophages，Ms）是一种在清除凋亡细胞和应对外来微生物感染方面具有重要作用的专营性吞噬细胞。TGF-对单核/巨噬细胞系的调节作用取决于细胞所处的分化阶段：它对处于静止期的单核细胞发挥激活作用，而对活化的巨噬细胞则发挥抑制作用32。作为化学趋化因子，TGF-通过粘附分子将单核细胞募集到受伤部位或者炎症反应部位，同时通过诱导单核细胞IL-1、IL-6和白三烯C4合成酶

33、加强炎症反应33-35。因此，TGF-对单核细胞具有促炎作用。TGF-通过抑制介导巨噬细胞活化的炎性介质如TNF-和MMP-12以及趋化因子如MIP1-和MIP2的表达从而抑制其活化36-38；另外，TGF-通过下调介导巨噬细胞发挥吞噬细菌、衰老及凋亡细胞功能的受体的表达，从而抑制巨噬细胞的吞噬功能。TGF-通过抑制巨噬细胞内IFN-诱导的MHC-II类分子、协同刺激分子CD40和炎性细胞因子IL12p40的表达从而抑制其抗原呈递功能39, 40。因此，TGF-对巨噬细胞具有消炎作用和阻止免疫病理损伤发生的功能。树突状细胞（Dendritic Cells，DC）是机体功能最强大的专职抗原提呈细

34、胞，在诱导机体产生免疫应答和免疫耐受方面具有重要作用。TGF-1对表皮组织上皮细胞中的驻留DC细胞朗格汉斯细胞（Langerhans cells，LCs）的发育是必需的。造血干细胞的体外培养研究发现，没有TGF-1存在时转变成单核细胞，添加TGF-1之后则可转变成LCs 41，因此，TGF-1可以促进单核细胞转化为LCs。TGF-1敲除的小鼠缺乏LCs，而用TGF-杂合的骨髓重建TGF-1敲除的SCID小鼠可诱导LCs的生成，这说明TGF-1对LCs的发育具有至关重要的作用42, 43。TGF-还参与调节DC细胞的成熟和DC细胞介导的T细胞应答。在TGF-1存在时由人造血干细胞分化而来的DCs

35、表达大量的胞内MHC-II类分子，低水平的CD1d以及协同刺激分子CD80，CD83和CD86 41, 44, 45。研究发现，DCs分化过程中Id2的表达明显上调，TGF-1可以诱导DCs中Id2的表达，而且Id2/敲除的小鼠缺乏LCs，这表明，TGF-1是通过Id2促进LC的分化，Id2是TGF-1的一个重要靶标分子46。TGF-还参与调节DC细胞介导的T细胞应答。在小鼠体内，TGF-1高表达于骨髓来源的CD11c+CD86不成熟DCs，而低表达于CD11c+CD86+成熟DCs 47。在稳定条件下，由不成熟DCs递呈抗原可以导致T细胞无应答48，因此，可以推测DCs来源的TGF-1通过旁

36、分泌的形式作用于T细胞诱导T细胞耐受，通过自分泌的方式维持其不成熟状态。7 BMP/GDF/MIS信号通路介导的生物学功能 BMP/GDF/MIS信号通路参与调节软骨与骨的发育形成、生殖与胚胎发育等过程，发挥重要的功能。7.1 在骨与软骨形成中的作用 研究已表明，BMP可以诱导软骨以及骨的形成。Chen 等在小鼠颅盖骨表面注射外源性的BMP-2可引起骨膜表面直接骨组织形成而不先经过软骨期；在成骨细胞前体2T3细胞诱导功能突变型BMPR（BMPR-IB截去型）的过表达则可抑制成骨细胞特异性基因的表达和骨膜形成的矿物质化49, 50。在BMPR-IB截去的转基因小鼠，其出生后的骨形成（包括骨矿物质

37、密度、静态骨体积和骨形成的速度）能力均降低了50。这些表明，BMP信号通路在出生后的骨形成方面发挥重要的作用。由于BMP在软骨与骨组织发育和修复中发挥重要的功能，因此，BMP在组织工程和骨愈合方面具有巨大的潜在应用价值。基因治疗研究显示，将转染了BMP-2的骨髓间充质干细胞接种到双侧上颌骨缺陷的迷你猪上用于固定和连接的生物性可吸收高分子聚合物中，3个月后接种部位形成了白色的坚固的骨组织，骨缺陷愈合了51。在两个不同的小鼠模型中验证了系统性地服用rhBMP-2可以增强间充质干细胞的活性，并可逆转卵巢切除导致的和与老年相关的骨质疏松，这表明BMP-2可以用于骨质疏松症的治疗52。现已有临床研究证实

38、rhBMP-2在脊柱融合术中可以完全替代骨移植；而且在某些情况下，rhBMP-2成功诱导骨融合的效率高于自体骨移植53。BMPs或其受体BMPRs的自发突变研究表明，BMP-5基因的突变与多种骨骼缺陷有关，其中包括长骨的宽度和脊柱的大小变小，以及整体的低体重54, 55。人的GDF-5（又称为CDMP-1或BMP-11）基因发生突变可以导致软骨发育异常56；GDF-5被认为与BMPR-IB特异性结合57，因此，在小鼠中BMPR-IB的无义突变被证实可以导致与GDF-5类似的表型变化58。7.2 在胚胎发育和生殖方面的作用 在脊椎动物和非脊椎动物如秀丽隐杆线虫、斑马鱼和小鼠等的实验模型的研究已表

39、明BMPs在胚胎发育过程中中胚层的形成（背腹侧的形成）和发育、以及各种其他器官系统的发育和成型方面是必需的59, 60。Bmp2或Bmp4基因缺陷型的小鼠是无法存活的。Bmpr-1A基因编码BMPR-1A型受体，介导BMP2和BMP4的信号传导；在小鼠胚胎发育研究中，缺少功能性Bmpr-1A基因的所有胚胎均在原肠胚阶段死亡，而没能形成中胚层；因此，这表明，BMP2和BMP4在小鼠胚胎着床后的早期发育是必需的61。另外，Bmp7基因同型突变的小鼠胚胎中只有非常小的肾，并且在出生后很快就死于肾功能衰竭，这表明BMP7在胎肾的发育过程发挥了必需、重要的作用62。用核酸探针原位杂交技术研究发现，BMP

40、受体在大鼠卵巢和绵羊卵巢内广泛地表达，包括颗粒细胞、卵母细胞、卵泡和黄体63, 64。正常生理状况下以及体外研究发现，BMP4和BMP7可以促进颗粒细胞的分化，促进卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）诱导的雌激素的合成，而抑制孕酮的合成与分泌63, 65。研究报道BMP15在性腺和垂体中被检测到，并发现其选择性地、呈剂量依赖性地刺激促性腺细胞分泌FSH；其可以促进卵泡的发育，并增加卵巢中初级卵泡向次级卵泡的转化，但却抑制卵泡的最后成熟；高水平的FSH可以明显降低BMP15的表达，而FSH受体的表达水平能通过BMP15进行负反馈调节，BMP15能调节抑制

41、FSH介导的多种生物效应，被认为共同参与机体中垂体-性腺轴的反馈作用66-69。Wu等的研究发现人卵泡液中的BMP-15水平与卵母细胞的质量及之后的胚胎发育成正相关，这提示可以根据卵泡液中BMP-15的水平预测卵母细胞的质量、卵母细胞的受精能力以及之后胚胎的发育质量70。8 结语 TGF-信号传导通路是一个高度分化、多功能性和高效性的细胞因子网络，全面而深入地认识该信号通路在生理和病理状态下发挥的生物学功能及其具体的作用方式和机制，有助于更好地为基础研究和临床应用服务，其参与调节广泛的生物学功能效应的这一特点使得其展现出巨大的临床治疗应用价值，可以充分开发利用其有利的一面，限制和避免其不利的一

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