胆固醇代谢能力

1、什么是胆固醇？胆固醇是体内最丰富的固醇类化合物， 它既作为细胞生物膜的构 成成分，又是类固醇类激素、胆汁酸及维生素 D 的前体物质。因此 对于大多数组织来说， 保证胆固醇的供给， 对维持其代谢平衡是十分 重要的。胆固醇广泛存在于全身各组织中， 其中约 1/4 分布在脑及神经组织中， 占脑组织总重量的 2%左右。肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪组织 亦含较多的胆固醇，每100g组织中约含200至500mg,以肝为最多， 而肌肉较少，肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达 1%-5%，但总 量很少。生物体有非常精细的机制以调控胆固醇代谢平衡， 但当胆固 醇代谢出现障碍时， 来自膳食的胆固醇不能从血液中被

2、迅速代谢， 当 体内总胆固醇过高， 超过合成生物膜、 胆汁酸及类固醇激素等的需要 时，将造成血中胆固醇浓度过高，常会导致心血管疾病、阿尔海默氏 病及胆结石等的发生。相关疾病介绍（一）冠状动脉粥样硬化性心脏病 【冠状动脉粥样硬化性心脏病概述】冠状动脉粥样硬化性心脏病 （coronary atherosclerotic heart disease） 指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或（和）因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，统称冠状动脉 性心脏病（coronary heart disease,简称冠心病，亦称缺血性心脏病 （ischemic heart dise

3、ase。）1979年WHO将冠心病分为以下5型：无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、 缺血性心肌病和猝死。其中心绞痛和心肌梗死尤为重 要。【冠状动脉粥样硬化性心脏病流行病学】 冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，也是严重危害人民健康的常见病。本病多发生在 40 岁以 后，男性多于女性。发达国家常见，美国约有700 万人患本病，每年约50余万人死于本病，占人口死亡数的1/3 1/2,占心脏病死亡数的50%75%。在我国，近年来呈增长趋势。20世纪70年代北京、 上海、广州本病的人口死亡率分别为 21.7/10万人口、 15.7/10万人口 和4.1/10万人口；90年

4、代我国城市男性本病死亡率为 49.2/10万人口, 女性为 32.2/10 万人口。冠心病的发病随年龄的增长而增高,程度也随年龄的增长而加重。有资料表明,自 40岁开始,每增加 10岁,冠心病的患病率增 1 倍。男性 50岁，女性 60 岁以后，冠状动脉硬化发展比较迅速，同样 心肌梗塞的危险也随着年龄的增长而增长。 年轻的男性患者比年轻的 女性患者多， 但绝经后的女性以及年过六十的妇女， 其危险就几乎与 男性相等了，甚至大于男性。老年人心脏病发作的可能性较高。 【冠状动脉粥样硬化性心脏病病因学研究】1. 吸烟者罹患这种疾病的可能性比不吸烟者至少大 2 倍。且与每日吸 烟支数成正比。 饮食：常进

5、较高热量的饮食、较多的动物脂肪、胆固醇者易患本病。 同时食量多的人也易患本病。 2高血压或糖尿病患者，患冠状动脉病的危险增加。 3家族遗传性，若家族中有人患上冠心病，就更容易有心脏病发作。 4体重超重，患冠心病的可能性就比体重正常的人要大。 5缺少运动心脏不强壮者得心脏病发作的机会比健康者高出两倍。 6高血脂：由于遗传因素，或脂肪摄入过多，或脂质代谢紊乱而致 血脂异常。如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇增高与本病 有关，而高密度脂蛋白的降低易患本病。 7持久的精神压力是公认的致病因素之一。脑力劳动者大于体力劳 动者。以上因素中，血压过高、体重超标、胆固醇过高是导致冠心病的 最大危险因素。

6、糖尿病人， 心血管疾病患者易患的并发症，冠心病也 是其中之一。冠心病病因与高血压、高脂血症、高粘血症、糖尿病、内分泌功 能低下及年龄大等因素有关。 【冠状动脉粥样硬化性心脏病发病机制】 其发病机理是复杂的，综合性的较长过程。可归纳为四个步骤： 1心血管内皮细胞损害，平滑肌细胞增生。2. 血小板粘附于受损的血管壁后，释放出血清素，血栓素 A2、血小 板W、忸因子等。3. 低密度脂蛋白由受损的内皮细胞渗入内膜下的平滑肌细胞，并被 吞噬，进入细胞后被细胞内溶酶体的水解酶分解而释放出游离胆固 醇，后者与亚油酸结合，成为重要发病环节。4. 在上述病理变化基础上，最终发生冠状动脉纤维化、钙化。 【冠状动脉

7、粥样硬化性心脏病遗传易感性】三磷酸腺苷结合盒转运体 A1(ABCA1) 基因与冠状动脉粥样硬化 性心脏病密切相关。三磷酸腺苷结合盒转运体 A1(ABCA1) 蛋白是一种整合膜蛋白， 它以 ATP 为能源，促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出，在胆固醇 逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤中起重要作用，被称作 RCT守 门人。核受体PPARs LXRs和FXR对abcal蛋白的表达具有调控作 用。人体50种组织中存在有ABCA1 mRNA，在胰、肝、肺、肾上 腺和胎儿组织中 ABCA1 表达水平最高， ABCA1 功能障碍将导致巨 噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞， 继而浸润血管壁， 促进

8、动脉粥样硬化的发生发展。在关联性分析研究方面：为了探讨 ABCA1 基因 Arg219Lys 多态在中国四川省汉族人群中的分 布及其与冠心病(CHD)的关系，对396例CHD患者和417名正常人 ABCA1基因Arg219Lys多态位点进行分析。结果表明，对照组Arg219 Lys多态Lys等位基因及Lys/Lys基因型的频率(0.465、0.228)较CHD 组(0.381、0.162)显著增高(p<0.05);根据发病年龄分组，早发 CHD 组Lys等位基因及Lys/Lys基因型频率(0.34、0.111)明显低于晚发CHD 组(0.419、0.205)和对照组(p<0.05)

9、，而在对照组和晚发CHD组间无 此频率差异显著性 (p>0.05); Lys/Lys 基因型患者血浆甘油三酯 (TG) 水平较Arg/Arg基因型显著降低(p<0.05)；不同基因型患者间血浆高 密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平差异无显著性(p>0.05)。提示ABCA1 基因 Arg219Lys 多态与 CHD 存在相关性， Lys/Lys 基因型可能具有对 抗动脉粥样硬化的作用， 但这种作用不伴有血浆 HDL-C 水平的改变。 在王旭东等人对来自北京同仁医院 222例 CHD 患者和 278例健康对 照组的研究中发现： R219K 的变异等位基因频率 CHD 组和对照组

10、分 别为43.9%、50.2%, p <0.05，变异基因型(KK)携带者频率在急性冠 状动脉综合征(ACS)组、稳定型心绞痛(SAP)组和对照组中频率分别为 20.0%、 26.9%和 27.7%,其中 ACS 组与对照组差异有统计学意义 (p <0.05)。CHD组中KK基因型携带者的三酰甘油(TG)水平低于RR基 因型。因此认为 ABCA1 基因 R219K 多态性不仅与血脂水平并与 CHD 发病及病情严重程度明显相关。以医院为基础的病例 -对照研究。经冠状动脉造影确诊的冠心病 病例 224例,为江苏省人民医院、无锡市第一人民医院住院患者,同一地区正常对照248例。分别以PC

11、R-RFLP和PIRA-PCR对abcal第219 密码子 G A(Arg219Lys)和第 883G A(Met883lle)密码子多态进 行检测，比较不同基因型与个体血脂水平和冠心病患病风险的关系。结果吸烟、高血压和高血糖是冠心病的独立危险因素。 与携带 219RR 基因型者比较，携带至少 1 个 219K 等位基因者 (即 RK 和 KK 基因型 ) 冠心病患病风险显著降低59%(OR=0.41, 95% CI=0.27-0.61)。而两位 点联合作用分析发现携带 219RR， 883MM 或 883MI 基因型者比较， 携带其他组合基因型的个体冠心病患者风险降低 61%(OR=0.39

12、， 95%CI=0.26-0.60)。另外，对照组中携带219K等位基因血清HDL-C水平 显著高于219K非携带者(p =0.37)，提示Arg219Lys位点的多肽改变 主要通过改变 HDL-C 水平影响个体冠心病的患病风险。 ABCA1 的R219K可能与中国汉族人群冠心病遗传易感性有关，血清高密度脂蛋白可能是其作用靶点。【冠状动脉粥样硬化性心脏病预防干预手段】1、提倡饮食清淡：多食富含维生素C (如新鲜蔬菜、瓜果)和植物蛋 白(如豆类及其制品) 的食物。在可能条件下， 尽量以豆油、 菜子油、 麻油、玉米油、茶油、米糠油等作为食用油。2、参加一定的体力劳动和体育活动 ：对预防肥胖，锻炼循

13、环系统的功 能和调整血脂代谢均有裨益。 但要注意循序渐进， 对老年人提倡散步(每日 1 小时，分次进行)，做保健体操、打太极拳等。3、合理安排工作及生活 ： 应注意劳逸结合，生活规律，保持心情愉 快。4、提倡不吸烟，不饮烈性酒：虽然少量低浓度酒能提高血液中低密 度胆固醇含量， 红葡萄酒有抗氧化的作用， 但长期饮用会引起其他问 题，因此不宜提倡。（二）高脂血症【高脂血症概述】 由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或几种脂质高于正常称为 高 脂 血 症 （hyperlipidemia） ， 可 表 现 为 高 胆 固 醇 血 症 （hyperchoesterolemia、高甘油三酯血症（hypert

14、riglyceridemia）或两者兼 有（混合型高脂血症 ）。脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以 脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转，因此，高脂血症常为高脂 蛋白血症（hyperlipoproteinemia）的反映。由于逐渐认识到血浆中高密 度脂蛋白降低也是一种血脂代谢紊乱，因而称之为血脂异常 （dyslipidemia）更为全面、准确地反映血脂代谢紊乱状态。目前WHO将高脂蛋白血症分为五大类， 主要为根据血浆脂蛋白升高的程度不同 进行的表型分类 :I、家族性高乳糜微粒血症（家族性高甘油三酯血症）II、家族性高胆固醇血症（家族性高B脂蛋白血症）III、家族性异常B脂蛋白血症IV、咼前

15、B脂蛋白血症V、混和型高甘油三酯血症（混和性高脂血症）【高脂血症流行病学】 我国人群血脂平均水平低于发达国家，但其升高幅度却很惊人。我国对不同地区 9组人群，从20世纪 80年代初至 90年代末的 20年 间 进 行 了 3 次 可 比 性 调 查 ， 结 果 表 明 血 清 总 胆 固 醇 (TC) >5.20mmol/L(200mg/d1)，男性患病率由17 %连续上升至33%, 女性患病率由 9连续上升至 32%。因此，积极检出、预防和控制血 脂异常成为经济发达地区心血管病预防工作的主要内容之一。【高脂血症发病机制】人体内的中性脂肪 (甘油三酯和胆固醇 )和类脂 (磷脂、糖脂、固醇

16、、 类固醇 )统称为脂质。临床上,脂质主要指甘油三酯和胆固醇。血脂 是指血浆中的甘油三酯和胆固醇(包括游离的和)蛋白,由蛋白质、 胆固醇、 甘油三酯和磷脂所组成的球形大分子复合体。 含甘油三酯多 者密度低,少者密度高。脂蛋白的蛋白部分是一种特殊蛋白, 因与脂质结合担负在血浆运 转脂类的功能，故称为载脂蛋白(apoprotein)。载脂蛋白除了与脂质结 合形成水溶性物质 ,成为转运脂类的载体以外,还有其他特殊功能, 尤其是参与酶活动的调节, 以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结 合反应。血浆中的脂蛋白呈微粒状, 核心主要为甘油三酯和胆固醇酯, 外 层由磷脂、胆固醇、载脂蛋白构成。水溶性酶可透过表

17、层进入内层起 作用。脂蛋白的代谢有两条途径：外源性代谢途径：是指饮食摄入 的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成 CM 及其代谢过程； 内源性代谢 途径：是指由肝合成的VLDL转变为IDL和、LDL，以及LDL被肝 或其他器官代谢的过程。其中乳糜微粒 CM 不能进入动脉壁内,一般不致动脉粥样硬化, 但易诱发胰腺炎。血浆极低密度脂蛋白 VLDL 水平升高是冠心病的 危险因素。低密度脂蛋白 LDL 容易进入动脉壁并被氧化修饰，是主 要的致动脉粥样硬化的因素。高密度脂蛋白 HDL 水平升高有利于外 周组织移除胆固醇，防止动脉粥样硬化发生。高脂血症（高脂蛋白血症）临床上可分为两类：原发性，属遗 传性脂代谢紊乱

18、疾病；继发性，常见于控制不良的糖尿病、饮酒、 甲状腺功能减退症、肾病综合征、透析、肾移植、胆道阻塞、口服避 孕药等。血脂异常与心血管病， 尤其与冠心病的发生和发展密切相关， 是代谢综合症的组成成分之一。 已知部分原发性高脂血症是由先天性基因缺陷所致，如 LDL 受体基 因缺陷可引起家族性高胆固醇血症。而常见继发性高脂血症病因有下列几种：1、高胆固醇血症：糖尿病、肾病综合症、甲状腺功能减退、 Cushing 综合症2、高甘油三酯血症：糖尿病（未控制） 、肾病综合症、尿毒症（透析 时）、肥胖症、雌激素治疗、糖原贮积症（ I 型）、饮酒、系统性红斑 狼疮、异常丫 -球蛋白血症、痛风3、高异常脂蛋白血

19、症：各种原因引起的肝内外胆道梗阻、胆汁淤积 性肝胆病、包括肝内胆小管性肝炎、胆汁性肝硬化。【高脂血症遗传易感性】已知，载脂蛋白B （APOB）、载脂蛋白E（ APOE）和脂蛋白脂酶（LPL） 三种基因与高脂血症有密切关系。载脂蛋白 B （ A PO B ）蛋白是乳糜微粒和低密度脂蛋白 （LDL） 最主要 的转运蛋白。 可以形成低密度脂蛋白胆固醇， 通过肝脏细胞表面的低 密度脂蛋白受体 LDLR 介导的细胞内吞作用将脂质代谢的残余物进 行清除。已有的研究发现 APOB 基因上的多个多态位点的改变而引起的 基因结构变化可能导致编码的载脂蛋白 apoB 和胆固醇结合后的脂蛋 白复合物与肝脏细胞上的低

20、密度脂蛋白受体结合能力下降， 导致低密 度脂蛋白胆固醇类在血浆中聚积，无法被排出体外，发生高脂血症。 严重者可对血管的正常运作产生阻碍，引起动脉粥样硬化和冠心病。 在关联性分析研究方面：Lopez-Miranda J 等人挑选了 72 个西班牙健康男性进行研究，以 观察 APOB 的 XbaI 位点与饮食以及血脂的关系。 结果显示 APOB 的 XbaI 位点对于总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量具有明显的影响 (pv0.017),其中X +个体在分别进食了一个周期的饱和脂肪酸类饮食 (pv0.012 和 pv0.006)、MUFA 饮食(p<0.060 和 p<0.054)和非饱和

21、脂肪 酸饮食(p< 0.022和pv0.042)后，都会具有更高的总胆固醇和低密度脂 蛋白胆固醇水平。 此外还发现基因型和饮食的相互作用对血浆甘油三 酯有显著影响(pv0.032)。结果显示总甘油三酯水平对饮食的反应受到 apoB的Xbal基因型的影响。在对北京某小学随机抽取的 93 名小学生中，研究儿童血脂谱水 平与载脂蛋白 B (ApoB) 基因变异 Xbal 的关系。发现携带 T 等位基 因血浆总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇平均值显著高于其他个体， 显 示 APOB 基因的 Xbal 位点多态性与儿童血脂谱水平有一定关联。在对北京地区 246 名无关汉族健康个体载脂蛋白 B 基因

22、Xba I 位点限制性片段长度多态性进行检测及其与血清脂质、 载脂蛋白水平 的关系研究表明：北京汉族人群以 C 亚型携带者为主，纯合子占 95 左右，而T亚型携带者平均血清总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇及载 脂蛋白 B 水平显著比其他人群提高。提示载脂蛋白 B 基因 Xba I 位 点上 T 等位基因，在一定程度上影响体内脂质代谢 ,是血脂增高的内 在易感因素。载脂蛋白E（APOE）是一个主要的乳糜微粒的辅基蛋白，可以 与肝脏细胞或者周围细胞上的受体结合。 ApoE 蛋白对于甘油三酯蛋 白的正常代谢是非常重要的。APOE基因的缺陷可能导致由于乳糜微 粒和极低密度脂蛋白无法被正常清除而引发的血清

23、胆固醇和甘油三 酯的升高，进而引发家族性的B脂蛋白异常或者III型高脂蛋白血症。 此外apoE蛋白还能够调节B淀粉样肽的沉淀以及神经元t蛋白的过 磷酸化，对微管蛋白的固定、细胞的再生等都有很重要的作用。 在关联性分析研究方面：为了研究 apoE 编码基因的亚型在不同类型 的高脂血症中的频率，并观察其对疾病发生的贡献，对 752 个主要 HLP病患和在捷克人群中随机挑选的291例健康人群进行了 apoE基 因的分型。ApoE的亚型在家族性高胆固醇血症（FH）、多基因决定 的高胆固醇血症（PHC）、家族性混和高脂血症（FCH）和III型高脂 血症中分别进行了频率测定。在所有的HLP病患中，

24、3; 4亚型的频率 比正常人群显著提咼，而在 FH病人中£ 2的频率比正常人群提咼。 在PHC病人中，£ 4亚型的频率显著提高而£ 2的频率显著降低。在 FCH病人中，apoE编码基因亚型的频率与正常人群中没有显著差异。 而在III型高脂血症中£ 2的频率显著升高。因此认为apoE亚型对于 高脂血症的发生必然有影响，而对于不同亚型的病症影响不尽相同。 肖志杰等人对湖南收集的 1101例心脑血管病患例 (脑梗死 379 例、脑 出血 313例、冠心病 257例、其他类型 152例)以及正常对照 351例 进行研究， 试图观察载脂蛋白 E 基因多态性对血脂水

25、平的影响。 结果 显示，调整年龄、性别和体重指数后， ApoE4 携带者的血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇和 ApoB水平显著高于ApoE3/3和ApoE2 携带者(p<0. 05),这种作用在不同性别和不同年龄段中相似； ApoE4 携带者的甘油三酯(TG)水平和E3/3型差异有统计学意义(p<0. 05),ApoE2携带者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著高于ApoE4 携带者(p<0. 05)°ApoE2携带者的HDL-C水平随年龄增大而升高(B =0.178, p： 0.015),且在6574岁年龄段中HDL-C水平明显高于E3/3和E4携带

26、者(p<0.05); ApoE4携带者的TC和TG水平随年龄增 大而下降(B =-0. 179, p=0. 009; B =-0.14 7, p=0.032)。因此认为ApoE 基因多态性影响血脂的代谢水平,这种作用在不同性别和年龄 段存在； ApoE2 和 ApoE4 携带者对血脂的作用程度与年龄相关。而 E2亚型可能更多得发展成为III型高脂血症，而E4亚型则可能与V 型高脂血症关系更为密切。在取自上海新华医院的 57名心肌梗塞患者和 53名体检健康人群的体 脂水平与 apoE 蛋白亚型关系的研究中发现,患者 ApoE 基因型对胆 固醇、 LDL、 ApoB 和 ApoE 浓度有显著

27、影响, £ 4 的携带者总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、apoB蛋白水平升高，apoE蛋白水平下降，有较强显著性。脂蛋白脂酶 (LPL) 对富含甘油三酯的脂蛋白 (如乳糜微粒和极低 密度脂蛋白 VLDL )的清除来说，是一个重要的组织酶。在 LPL 的 催化下，甘油三酯在毛细血管和组织之间的界面上水解， 产生脂肪酸 供组织摄取。Apoc II是LPL的激活剂，而ApoC III则是抑制剂。LPL 的缺陷可以产生家族性的 I 型高乳糜微粒血症( I 型高脂蛋白血症)， 而酶活性的不足会导致 V 型高脂蛋白血症。 在关联性分析研究方面：在北京市自然人群中随机选取了 670名4564

28、岁男女两性，测 定了非肝素化血浆LPL浓度及LPL基因Hind皿、Pvu H多态性。结 果显示：两个基因位点的12型杂合子(H1H2和P1P2和22型纯合子 (H2H2和P2P2)的 LPL浓度均高于 11型纯合子(H1H1和P1P1) (p<0.01) ,同一基因型内 LPL 浓度有较大变异；吸烟、饮酒、体重指 数(BMI)及腰围对血浆LPL浓度的影响在 Hind皿的H1H1型纯合子 中、PvuH的P1P1型纯合子和P1P2型杂合子中较明显，多因素分析 显示,吸烟、超重和腹部肥胖均为 LPL 血浆浓度的独立影响因素，具 有统计学意义 (p<0.01)。 H1H1、 H1H2 和

29、H2H2 三种基因型的高 TG 血症患病率分别为 18.0%、 13.0%和 0， P1P1、 P1P2 和 P2P2 分别 为 21.8%、 12.7%和 7.6% ,差异有统计学意义 (p< 0.05, 0.01)。因此认 为 LPL 的 Hind III 和 Pvu II 基因多态性可以影响非肝素化血浆 LPL 浓度，进而影响 TG 水平，其作用同时还受到吸烟、肥胖等因素的影响。分析了来自四川地区的 152 例高脂血症患者和 128 例血脂正常 者的脂蛋白酯酶基因内含子8 Hind皿多态性、HDL亚类组成及相对 百分含量。结果显示高脂血症组 H+H+基因型频率显著高于对照组， 而其他两种基因型频率显著低于对照组（pv0.05）。此外在两组中H+H+基因型者，血清 TG明显高于 H-H-者，apoBlOO、TG/HDL-C 比值也明显高于H-H-者（pv0.05）。高脂血症患者H+H+基因型小颗粒 的prep 1-HDL、HDL3b相对含量多于 H-H-者，大颗粒的HDL2a、 HDL2b相对含量少于H-H-者；正常对照组H+H+基因型HDL3c