癌症免疫疗法“最新综述”

1、膁 【 Nature 、 Cell 聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”蝿膄近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段， 然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜，也吸引了一大批制药企业加入这一领域，但包括检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。 近期，Cell、Nature 等杂志发表了多篇癌症免疫综述，共同探讨了推动免疫治疗发展的方法。蒃薈目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞， 再输回患者体内进行 “战斗”。此类疗法包括 LAK，DC，CIK，DC

2、-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（ TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是 CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。蒈芄另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。 如抗体阻断 CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T 细胞的“欺骗”，让 T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda 正属于 PD-1抗体药物，是被美国 FDA批准的首个 PD-1 抗体药物。袄本文中，盘点了近期癌症免疫疗法

3、的研究进展。芀芆 Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T 细胞抵抗癌症doi：10.1126/science.aaf2288莄 在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T 细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的 T 细胞可能会做到这点。相关研究结果于 2016 年 5 月 19 日在线发表在 Science期刊上，论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor rep

4、ertoires”。芄 这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的 DNA加入到来自健康供者的 T 细胞中能够让健康供者的 T 细胞产生免疫反应。在将来自这些供者 T 细胞的特定组分导入回到癌症病人的 T 细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的 T 细胞识别癌细胞。螈艿作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止 T 细胞识别癌细胞。首先， T 细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制，而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。其次，在一些病人体内，免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。也因此

5、，帮助免疫系统更好地识别癌细胞是癌症免疫疗法的主要目标之一。蒄莁 PNAS：癌症免疫治疗新阶段 疗效更强副作用更小蒀 doi：10.1073/pnas.13肈 最近，来自美国Dana-Farber 癌症研究所的研究人员在国际学术期刊PNAS上报道了他们的一项最新研究进展，他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究，找到了用于癌症免疫治疗的新方法，能够避免其他方法的一些缺陷。薄螂这项新方法通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞类型的转变，引起免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。这种关键免疫细胞就是 Treg细胞，通常情况下这类细胞能够阻碍效应 T 细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现消除 Treg细胞内的一种关

6、键蛋白就能使 Treg细胞变得不稳定，随后变成效应 T 细胞，参与对肿瘤的免疫攻击。膂袇 文章作者表示，最关键的发现在于Treg细胞向效应 T细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生，正常组织内的 Treg细胞仍然对局部效应T 细胞具有限制作用，可以避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。蚃膃蚀 Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生薆 doi：10.1016/螃 近日，刊登在国际杂志 Cell 上的一篇研究论文中， 来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。薄莂靶向疗法：频繁但却反应短

7、暂虿螃 在过去 30 年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF 基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7 个月。螁 Nat Med：CD47是癌症免疫检查点疗法的新型靶点袀 doi：10.1038/nm.3931莈 CD47 主要表达于癌细胞表面，通常被认为是癌细胞免于宿主免

8、疫系统攻击的保护性受体。最近一项研究表明 T 细胞与树突状细胞（ DC）可以通过 CD47 阻断效应发挥抗肿瘤的效应。袃膂巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用： 一个是靶向细胞表面的 "eat me" 信号的激活，另一个是同意目标表面 "don't eat me" 信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明， CD47是一类 "don't eat me" 信号，它通过与巨噬细胞表面的 SIRP- 相互结合抑制巨噬细胞的同能。 CD47 作为癌症治疗的靶点具有不可比拟的优势：1.它

9、广泛地表达于各类癌细胞表面，因此可以用于治疗 各 种 类 型 的 癌症 ； 2. 正 常 细胞 由 于 缺 乏 "eatme"signal，因此单单阻断 CD47 并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应，因此 CD47 阻断剂的副作用也十分小。薂膇芇薃罿芀莇羃 Nature 新研究找到增强癌症免疫治疗的新策略蚁 doi：10.1038/nature15520羈莇许多研究已经证明免疫疗法在对一些癌症病人的治疗过程中非常成功，但尽管有这些成功案例的存在，我们仍然注意到大部分病人并不会对这种治疗方法产生应答。莄腿最近，由美国密歇根大学的科学家们领导的一项研究揭示了对免疫治疗药物产

10、生抵抗的肿瘤其内部所发生的分子变化。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature 上。螇蒇 一些研究已经表明含有大量促炎症T细胞的肿瘤对基于 PD-L1和 PD-1抑制剂的免疫疗法应答情况更好。 而炎症水平较低或 T 细胞数目较少的肿瘤对上述免疫疗法的应答情况相对较差。但在肿瘤内部的微环境中T细胞究竟如何得到调控一直不被人所知。蒁袁在这项研究中研究人员对人类和小鼠卵巢癌模型进行了研究，他们用表观遗传药物对癌症模型进行处理，结果发现肿瘤内部的 T 细胞数目出现增加。他们还在他们的模型中观察到表观遗传药物能够增强 PD-L1阻断药物的抗肿瘤效应。薆薆 Science：新研究为癌症免疫治疗开辟新道路袂

11、 DOI： 10.1126/science.aad0616荿近日，来自美国丹娜法伯癌症研究所的科学家们在著名国际学术期刊 science 上发表了一项最新研究进展，他们将肿瘤在免疫系统中最好的 "朋友 "变成了它们最大的 "敌人 "。这一发现将对癌症免疫治疗方法提供重要启示。蕿蚆 文章作者 Harvey Cantor 说道： "我们的研究结果为基于免疫系统的癌症治疗方法提供了新的策略，通过靶向细胞内限制免疫细胞对癌细胞产生应答的信号途径，我们就可以将其变为癌细胞杀手。而如何开发触发这一变化的抗体和小分子药物是我们仍然面临的挑战。"芃肁

12、 当机体处于感染或炎症状态时， 效应 T 细胞会发生快速改变，它们会将自己武装起来并且分成不同群组靶向特定的疾病细胞。调节性 T 细胞是机体内另外一种免疫细胞，它们能够对效应 T 细胞进行调节，防止效应 T 细胞损伤正常组织。莈 Science：肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果？螆 DOI： 10.1126/science.aac4255蚄检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应。葿肇这两项

13、研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群联系起来。正常情况下，免疫细胞表面的一些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像 ipilimumab 等免疫检查点抑制剂则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。袆 Nature：调节胆固醇代谢增加 T 细胞抗肿瘤效应袁 doi：10.1038/nature17412芁 作为免疫系统的得力干将， T 细胞监测肿瘤，并且直接发挥抗肿瘤效应。然而，肿瘤通过肿瘤微环境中的多种机制逃避 T 细胞攻击。重新激活 T 细胞的抗肿瘤作用已被证实在治疗多种癌症中具有巨大的临床益

14、处。然而，当前基于 T 细胞的癌症免疫疗法只在部分病人群体中有疗效。因此，科学家还需要开发出让更多病人受益的癌症免疫疗法。袆羆在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+ T 细胞（也被称作杀伤性T 细胞）的抗肿瘤活性。相关研究结果于 2016 年 3 月 16 日在线发表在Nature 期刊上，论文标题为“ Potentiating the antitumour response ofCD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。节 Cell：科学

15、家阐明癌症免疫监视新机制蚈 doi：10.1016/袈 近期，研究人员在国际杂志Cell 上刊登了一篇题为“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident InnateLymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究论文，文章中，研究者揭示了肿瘤免疫监视的新机制。羆理解机体免疫系统影响肿瘤形成过程的机制或可帮助我们深入理解免疫学研究中的新思想，早在 19 世纪60 年代，研究者就发现癌症会慢性炎症位点发生，此后研究者 Rudolf Virchow 就提出了一种白细胞的促肿瘤发生的功能，然而在上世纪初期，科学家们就推断

16、，在长寿的动物机体中，保护性的免疫反应似乎可以抑制癌症的发生；截止到20 世纪 50 年代，关于癌症免疫监视的假设才被正式提出，而这归因于适应性细胞免疫在消除变异细胞中的合理性功能。蚂莀 Cell Reports：用肿瘤细胞抗击肿瘤 癌症免疫疗法的新天地蚇 VIB/UGent 的研究人员最近为癌症免疫疗法打开了一扇新的大门。他们发现，坏死性凋亡可以成为癌症免疫疗法的一部分。将坏死性凋亡的肿瘤细胞当作疫苗，能在小鼠体内激活有效的抗肿瘤免疫。这项研究发表在三月三十一日的 Cell Reports杂志上。肆肃健康人体内每秒钟约有一百万细胞发生程序性死亡。这些垂死细胞会被免疫细胞有效清除，不引起炎症反

17、应。通过诱导细胞死亡来消灭癌细胞是癌症治疗的一个主要目标。近十年的研究显示，一些抗癌药物不仅杀死癌细胞，还会引起患者机体的免疫应答。这一现象被称为免疫原性细胞死亡。袈蒆研究人员指出，免疫原性细胞死亡可以激活免疫系统，使其特异性清除癌细胞。抗原呈递细胞吞噬死亡癌细胞之后，能引导免疫系统跟踪、识别和杀死其他癌细胞。膆 PD-1和 CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望蒄 5 月 4 日，在线发表在 Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述指出， PD-1和 CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望，并且在其它癌症类型中也显示出了巨大

18、的潜力。然而，这些新型免疫疗法也带来了一些独特的不良反应， PD-1和 CTLA-4抑制剂的副作用通常出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统，包括瘙痒、皮疹、恶心、腹泻和甲状腺疾病。这一综述中，作者们概括了靶向 PD-1 和 CTLA-4的检查点抑制剂的不良事件，旨在提供一些通用准则。薀葿四项最新进展芅近期，除了不断有科学家在这些顶级学术期刊上发表综述文章外，癌症免疫疗法领域也取得了多项新进展，其中“借助他人免疫细胞对抗癌症”的研究引起了广泛的关注。薁节 5 月 19 日，发表在 Science上的一项研究中，科学家们发现即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤，但其他人的免疫细胞也许可行。芈莅 研究人员测试了是否相同的 neoantigens 能够被来源健康捐赠者的 T 细胞识别。让人惊讶的是，这些捐赠者来源的 T 细胞能够检测出非常多患者 T 细胞不能识别的 neoantigens。领导该研究的 Ton Schumachervia 表示，依据这些捐赠 T 细胞使用的受体可以工程改造患者自身的 T 细胞，使它们能够检测到癌细胞。羂螀 5 月 23 日，发表在 Nature 上的一项研究中，科学家们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致 PD-L1蛋白表达增强。研究小组描述了他们对成人 T 细胞白血病/ 淋