第五章 制药用水系统的验证

1、第五章 制药用水系统验证2不同类型水标准及用途不同类型水标准及用途纯化水：标准：中国药典纯化水：标准：中国药典用途：用途： 制备注射用水（纯蒸汽）的水源制备注射用水（纯蒸汽）的水源 非无菌药品直接接触药品的设备、器具、非无菌药品直接接触药品的设备、器具、 包材的最后洗涤用水包材的最后洗涤用水 注射剂、无菌药品瓶子的初洗注射剂、无菌药品瓶子的初洗 非无菌制剂的配料非无菌制剂的配料 非无菌原料药的精制非无菌原料药的精制3不同类型水标准及用途不同类型水标准及用途注射用水：标准：中国药典注射用水：标准：中国药典用途：用途： 无菌产品直接接触药品的包材最后洗涤用无菌产品直接接触药品的包材最后洗涤用水水

2、注射剂、无菌冲洗剂配料注射剂、无菌冲洗剂配料 无菌原料药精制无菌原料药精制 无菌原料药直接接触的包材的最后洗涤用水无菌原料药直接接触的包材的最后洗涤用水4（二）、制药用水工艺要求：（二）、制药用水工艺要求： 在制水工艺中除去水中的各种杂质：在制水工艺中除去水中的各种杂质：1 1）水中的悬浮物）水中的悬浮物 藻类与悬浮物藻类与悬浮物2 2）机械杂质）机械杂质3 3）不溶性物质）不溶性物质4 4）各种盐类和离子）各种盐类和离子5 5）细菌）细菌6 6）内毒素）内毒素5 PH PH 调整调整 源水源水 过滤过滤 软化软化 去离子去离子 反渗透反渗透 UVUV杀菌杀菌 超滤超滤 蒸馏或反渗透蒸馏或反渗

3、透 注射用水注射用水饮用水 纯化水（三）、水处理的基本流程（三）、水处理的基本流程6（一）、制药用水系统对设备的基本要求：（一）、制药用水系统对设备的基本要求：（1）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配，）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配，应能防止微生物污染。应能防止微生物污染。（2）贮罐和输送管道所使用的材料应无毒、耐）贮罐和输送管道所使用的材料应无毒、耐腐蚀，能经受消毒或灭菌的温度。腐蚀，能经受消毒或灭菌的温度。（3）管路应循环回路并避免盲管、死角。）管路应循环回路并避免盲管、死角。7（4 4）存储和配水管道应能定期灭菌、清洗；）存储和配水管道应能定期灭菌、清洗；（5 5）贮罐的通气口要安

4、装不易脱落纤维的疏水性）贮罐的通气口要安装不易脱落纤维的疏水性除菌呼吸器。除菌呼吸器。（6 6）注射用水的贮储采用）注射用水的贮储采用8080度以上保温、度以上保温、6565度以度以上保温循环或上保温循环或4 4度以下存放的要求。度以下存放的要求。（7 7）设备要考虑到方便取样和验证。）设备要考虑到方便取样和验证。8 （二）、管道的安装及要求：（二）、管道的安装及要求：1. 连接方法：连接方法：焊接：焊接： TIGTIG（inert-gas tungstenarcinert-gas tungstenarc welding welding，钨极，钨极惰性气体保护电弧焊）自动轨迹焊接。惰性气体保护

5、电弧焊）自动轨迹焊接。快装卡箍卫生连接：快装卡箍卫生连接： 方便拆卸清洗，但存在杂质、微生物滞留可能。方便拆卸清洗，但存在杂质、微生物滞留可能。 92. 2. 坡度：坡度：管道要保证一定的坡度，以利于管内存水的排空。管道要保证一定的坡度，以利于管内存水的排空。一般坡度取一般坡度取1%1%。在配管存在无法避免的存水部分时，。在配管存在无法避免的存水部分时，必须加装放空排水口。但系统中的排空口的数量一必须加装放空排水口。但系统中的排空口的数量一定要严格控制，尽量减少。定要严格控制，尽量减少。3. 3. 湍流：湍流：目的是为了控制管路中微生物的滞留，减少微生物目的是为了控制管路中微生物的滞留，减少微

6、生物膜生长的可能性。美国药典明确提出工艺用水因处膜生长的可能性。美国药典明确提出工艺用水因处于湍流状态。于湍流状态。10 纯化水制备设备纯化水制备设备 确认及验证确认及验证11质量12编制一个完善的编制一个完善的URS URS 一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批 下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容 项目的概况 认证的种类 对水质的要求和标准 生产能力及公用系统消耗 消毒方式 安全方面的要求 材料方面的要求 机械设备部分 管道部分 仪器仪表部分 控

7、制部分及软件 加工制造及质量保证措施方面的要求 操作和维护 验收测试方面的要求 培训的要求 确认和验证方面的确认 对技术支持文件 对项目具体实施过程中的特殊要求等 13设计审核或设计审核或DQ 制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容 基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。对于不能确定的问题，需要召集相关专业人员研究决定。14 当研究决定的改进都已经被批准并得到落实，则DQ通过，可以进入建造

8、阶段。DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，尤其是需方质量管理部门的批准。15测试要求 编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施 工厂验收测试。当制水系统设备由设备制造商制造完成后，需要在制造商的工厂按已获得需方批准的工厂验收测试方案进行验收测试，此为FAT SAT 现场验收测试，当制水设备安装到使用位置，或制药用水系统建造完成后，在工作现场进行的验收测试。其内容大致与FAT相似。经过仔细策划的SAT结论和报告通常可以作为IQ，OQ的附件，是比FAT更好的证明文件。 16IQ（安装确认）（安装确认） 安装确认的方案也应事前策划并经质量部门批准，通常其编制由设备制造商或系统服务

9、商编制，也可由需方或第三方的咨询机构编制 安装确认过程可能发现一些偏差，应记录这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略17OQ (运行确认) OQ方案与IQ方案类似，由设备制造商或系统服务商或需方或第三方咨询机构编制，经过质量部门批准。 运行确认过程可能发现一些偏差，应记录这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略。如果运行确认过程中没有发现偏差或所有偏差都得到解决时，则OQ结论为通过；当发现偏差，并且这些偏差不处理就会影响PQ执行时，OQ的结论为不通过，需要偏差得到解决时重新进行测试和确认。18PQ （性能确认） 当OQ结论为圆满通过时，经过适当

10、的准备即可以进入PQ阶段，对于制药用水系统的PQ，与其他制药设备或系统有一些区别，通常其持续时间会很长。一般的阶段划分情况如下19验证阶段 主要目的 典型持续时间正式生产 水质取样频率PQ-1确定参数 2-4WeekNoPWWFI每天每个监控点均应取样，尤其是制备过程中的水。PQ-2持续证明2-4WeekYesPWWFI每天，所有监控点在一周内至少取样一次PQ-3确保1yearYesPW每周，所有点在一个月内至少取样一次WFI每天，所有点在一周内至少取样一次20 至此，新建制药用水系统的测试和确认工作即已经结束，余下来的是要维持验证状态，并在生产过程中持续改进并控制变更，直至设备或系统退役。2

11、1（一）设备确认要点：（一）设备确认要点：1、加药液系统：、加药液系统：计量泵、计量箱：计量泵、计量箱： 功能功能 计量正确性计量正确性2、多介质过滤器：、多介质过滤器：介质：石英砂介质：石英砂功能：过滤颗粒、胶体物功能：过滤颗粒、胶体物 降低进入反渗透器水的污染指数降低进入反渗透器水的污染指数SD14确认要点：确认要点：正常流速下：正常流速下： SD14反冲洗功能：压差增加到规定值反冲洗功能：压差增加到规定值 SD14223 3、活性炭过滤器、活性炭过滤器介质：石英砂，活性炭介质：石英砂，活性炭功能：功能：去除游离氯和有机物去除游离氯和有机物保护离子交换树脂或反渗透膜保护离子交换树脂或反渗透

12、膜确认要点：确认要点：正常流速下：氯离子检测正常流速下：氯离子检测反冲洗功能：压差增加到规定值反冲洗功能：压差增加到规定值234 4、微孔过滤器、微孔过滤器规格：规格：5m,1m5m,1m等等功能：去除活性炭等机械颗粒功能：去除活性炭等机械颗粒 保护反渗透膜保护反渗透膜5 5、软水器、软水器介质：钠型树脂介质：钠型树脂功能：去除钙、镁离子功能：去除钙、镁离子 降低水的硬度降低水的硬度 保护离子交换柱或反渗透膜保护离子交换柱或反渗透膜确认要点：钙、镁离子测试确认要点：钙、镁离子测试 再生周期再生周期 微生物污染及消毒周期微生物污染及消毒周期24反渗透系统反渗透系统结构：高压泵、反渗透膜装置结构：

13、高压泵、反渗透膜装置除盐率：除盐率：9599有机物去除率：有机物去除率：100(相对分子量相对分子量300)9599(相对分子量相对分子量300)细菌隔除率：细菌隔除率：99热原去除率：热原去除率：99颗粒去除率：颗粒去除率：99功能：功能：25进水水质要求：进水水质要求：余氯余氯0.1mg/LpH58水温水温440污染指数：污染指数：SD14确认要点：确认要点：流量、压力、温度、流量、压力、温度、ClpH、浓水排放率、浓水排放率电导率、电导率、TOC26混合床去离子系统混合床去离子系统结构：结构：软水器软水器 再生罐再生罐 混合床混合床泵泵 贮罐贮罐紫外灯紫外灯 微过滤器微过滤器确认要点：确

14、认要点：流量、电导率监测流量、电导率监测再生再生HCl，NaOH浓度、体积浓度、体积再生时间和周期再生时间和周期27水系统的消毒系统水系统的消毒系统目的：控制制水设备及分配系管道的微生物目的：控制制水设备及分配系管道的微生物方法方法：（：（1）巴氏消毒）巴氏消毒消毒介质：纯化水本身消毒介质：纯化水本身条件：条件：80以上以上方法：用水泵循环冲洗设备和管道方法：用水泵循环冲洗设备和管道 （2）臭氧消毒）臭氧消毒消毒介质：臭氧气体消毒介质：臭氧气体条件：常温条件：常温方法：臭氧发生器产生臭氧注入水系统中方法：臭氧发生器产生臭氧注入水系统中附加要求：用紫外线分解溶于水中的臭氧附加要求：用紫外线分解溶

15、于水中的臭氧28（二）安装确认（二）安装确认制水装置安装确认制水装置安装确认按设计图纸、技术资料按设计图纸、技术资料安装、连接安装、连接能源供应能源供应仪表、过滤器安装仪表、过滤器安装管道分配系统安装确认管道分配系统安装确认材质：材质：316不锈钢不锈钢管道连接：自动氩弧热熔焊接，大循环回路管道连接：自动氩弧热熔焊接，大循环回路管道清洗、钝化、消毒管道清洗、钝化、消毒循环管道预冲洗循环管道预冲洗 碱液循环清洗碱液循环清洗 纯化水冲洗纯化水冲洗 钝化钝化 纯化水冲洗纯化水冲洗 纯蒸汽消毒纯蒸汽消毒29过滤器完整性试验过滤器完整性试验 起泡点试验起泡点试验概念：在充分浸湿的过滤膜上，气体能从其中最

16、大的毛概念：在充分浸湿的过滤膜上，气体能从其中最大的毛孔束中穿透形成气流时，其压力即为起泡点。孔束中穿透形成气流时，其压力即为起泡点。不同孔径、不同材质的过滤器起泡点压力各不相同不同孔径、不同材质的过滤器起泡点压力各不相同起泡点压力参见制造商产品说明书起泡点压力参见制造商产品说明书起泡点与细菌截留相关联起泡点与细菌截留相关联起泡点压力小于规定值起泡点压力小于规定值破损或安装不严密破损或安装不严密30仪器仪表校正仪器仪表校正主要仪器仪表有：主要仪器仪表有：电导仪电导仪流量计流量计温度控制仪温度控制仪/记录仪记录仪时间控制器时间控制器压力表压力表紫外灯紫外灯31安装确认文件安装确认文件系统描述系统

17、描述设计参数设计参数流程图流程图各单体设备确认及安装确认文件各单体设备确认及安装确认文件管道分配系统安装及处理确认文件管道分配系统安装及处理确认文件过滤器完整性试验记录及结论过滤器完整性试验记录及结论仪器仪表校正记录及结论仪器仪表校正记录及结论32（三）运行确认（三）运行确认确认达到设计要求确认达到设计要求系统运行连贯性系统运行连贯性符合生产要求符合生产要求安装确认报告批准安装确认报告批准系统操作系统操作SOP操作系统参数检测：操作系统参数检测：检查各单体设备运行情况检查各单体设备运行情况运行参数记录运行参数记录设备功能及参数检测设备功能及参数检测目的：目的：要求：要求：33管路及使用点检查管

18、路及使用点检查泄漏点检查泄漏点检查使用点检查使用点检查内循环检查内循环检查外循环检查外循环检查34水质分析水质分析最终目的最终目的取样点取样点制水总出口制水总出口制水系统质量能力制水系统质量能力贮罐出口贮罐出口贮存条件贮存条件各使用点各使用点管网内水质量管网内水质量标准：纯化水标准标准：纯化水标准35运行确认周期运行确认周期 至少一周至少一周确认系统运行正常确认系统运行正常确认各单体设备功能正常确认各单体设备功能正常确认各单体设备出水质量符合设计要求确认各单体设备出水质量符合设计要求确认纯化水质量符合标准确认纯化水质量符合标准36（四）纯化水系统验证（四）纯化水系统验证前提：前提：运行确认完成运行确认完成系统投入正常运行系统投入正常运行验证周期：验证周期： 至少一个月至少一个月取样点及频率：取样点及频率：总出水口：总出水口：每天每天贮水罐出口：贮水罐出口：每天每天总回水口：总回水口：