FDA药品质量控制实验室检查指南2008.11.21培训

1、1FDA药品质量控制实验室检查指南药品质量控制实验室检查指南2目录目录1.导言2.目的3.检查前准备4.检查方法5.不合格（OOS）结果6.产品不合格7.复检8.再取样9.平均分析结果10.混料的取样和检验11.微生物方面12.取样13.实验室记录和文件14.实验室标准溶液15.检验方法的验证16.仪器设备17.原料检查18.生产过程控制及规格标准19.稳定性20.计算机实验数据获取系统21.实验室管理31.导言导言本指南来源于两方面内容：l现行药品生产质量管理规范（21CFR211）中与质量控制实验和产品检验有关的内容l增补了一些含在其他机构检查指南文件中的内容（eg.新药批准前进行的新药审

2、批申请或简略的新药申请检查的7346.832号文件）42.目的目的检查之前应当讲明该检查检查的特别目的目的：l将用于新产品检验的特殊方法l实验室是否符合药品生产质量管理规范的全面评价（综合性评价）l特定的实验室准备（每个药品质量控制实验室至少每两年每两年进行一次综合性评价，以此作为法定检查职责的一部分）53.检查前准备检查前准备lFDA的检查指南是建立在组队检查方式基础上的。为了力求获得相关一致的检查结果，希望由一位具有专业知识并有实践经验的实验室分析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验程序、数据处理及科学化实验室操作进行评价。实验室检查组成员包括：调查人员、分析人员和其他人员。l检查

3、组成员检查之前最好先集中讨论检查方法、明确组员职责、确定检查目标。检查前要确定负责起草个报告，包括FDA483 文件的责任。l新药批准前进行的新药审批申请或简略的新药申请检查：小组成员要熟悉7346.832号文件；受检企业必须在新药申请或简略的新药申请和补充文件被批准前，针对药品评价和研究中心（CDER）发出有关缺陷信件予以改正（检查组会审查这些信件）。64.检查方法检查方法 （1/2）A.总则l检查方法：cGMP的一般检查方法观察实验操作和检查原始数据的方法l具体检查内容：实验室记录和实验记录本全面了解从业人员的技术能力和全面质量控制程序（eg.标准操作程序是否全面/恰当，操作与书面程序是否

4、一致）；评价原始实验数据、实验程序和方法、实验室设备，包括设备的维护和校正，以及实验方法的验证数据确定实验室操作的整体质量和符合现行cGMP能力 (eg.检查色谱和光谱图谱是否存在杂质、操作失当或仪器校正情况的数据) ；是否有实验室不合格（OOS）检验结果调查的体系，查看几批不符合标准的测试结果。审查几批被复检、报废或返工的产品的分析数据。对于某些批次的产品，当实验室结果表明该产品不能满足标准而被发放时，应当评价该发放决定并查明该发放决定由谁决定发放了这些批次的产品。74.检查方法检查方法 （2/2）B.审批前检查l目的：为了确定药厂在申请中提供的数据（有关产品处方、原料药的合成、产品规格标准

5、、产品分析和其它方面的文件）是否真实和准确，以及申请中所列出的程序是否是实际上用来产生这些数据的程序；为了进一步证实药厂（包括质量控制实验室）是否符合现行cGMP 的要求。l检查内容：药物申请的分析部分通常只包含化验结果和用来获得这些结果的方法。检查组必须确定这样做是否存在有效的、科学的解释；有关规格和标准的问题重点关注；检查时应将提交的分析结果与产生的其它批次的分析结果比较。评价这些方法并且注意实际使用的程序或设备与申请中的所列的程序和设备有无例外，要进一步证实申请中所列的方法与实际用的方法是相同的。85.不合格（不合格（OOS）结果）结果 （1/4）公司现行的OOS调查程序（简述）：实验室

6、初步评价生产操作者误差OOS原因不明确，重检舍弃OOS结果重检/重测OOS原因不明确，重测确定OOS原因实验室原因生产工艺误差原料、设备故障、环境因素等最终结论：处理/预防/评价/报告非实验室原因，生产质量回顾OOS原因不明确，重新取样95.不合格（不合格（OOS）结果）结果 （2/4）不合格（OOS）检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。OOS结果可分为三类：实验室误差；非生产工艺性误差或者成为操作者误差；和生产工艺有关的误差或者称生产工艺误差。A.实验室误差实验室误差实验

7、室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和（或）简单地算错了数据。（检验设备、标准品、标准、取样等）B.实验室调查实验室调查要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记录下来是不现实的。所以化验员应当遵循书面的调查程序；实验室检验数据应能直接记在记录上。对于单一和多个不符合（OOS）结果的调查应遵循不同的程序。105.不合格（不合格（OOS）结果）结果 （3/4）C.正式调查正式调查超出实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。应：阐述调查的理由；提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤；提出必要的可保留该药品，并防

8、止类似问题再发生的整改措施；列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作生产的其它产品；保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。D.调查记录调查记录化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。E.调查时限调查时限全部对OOS结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对OOS结果的调查报告中去。11

9、5.不合格（不合格（OOS）结果）结果 （4/4）国外OOS调查程序范例：OOS结果产生OOS结果OOS结果规范错误（评估一批/拒收）不同的样品/不同的分析者无效的结果（不保留结果）再测验清楚的实验室误差生产实验室调查OOS结果重新取样（新的有代表性样品）不可信的结果产品处理保留/报告结果YESNOTHENANONONOYESYESYESYESIFBIF126.产品不合格产品不合格lOOS结果如果被证明为实验室误差所致OOS结果无结果无效效；l操作者的差错、设备（实验室设备除外）故障、欠缺的生产工艺（如不恰当的混合时间）等引起的与生产工艺无关和有关的误差产品产品不合格不合格。 调查结果，评估对

10、产品的发放、复检或返工的决定。137.复检复检l公司应具备一套预先确定的检验程序，应确定检验终止和产品评估的时间，如果结果不令人满意，产品将被拒收。 l公司应根据该产品一切记录文件考虑所有复检结果，包括该产品的历史数据、所进行的检验类型、以及生产过程中检验的结果。不能单纯因为药品含量均匀度的结果可以接受，就无视不合格的含量测定结果。 l在药厂得出结论，认为一项无法解释的不符合规格标准结果无效或产品不能予以接受之所进行的复检次数是个科学判断的问题。复检的目的是为了剔除不符合规格标准结果，但不能无限制地复检。 l至于与生产工艺有关和无关的差错，复检值得怀疑。因为在这些情况下，最初的检验是真实的，附

11、加检验本身无益于产品的质量。 l对不符合规格标准结果进行的复检只有在此种情况下才是适合的，即对不合格的调查正在进行且该调查部分地决定复检是否合适。当调查发现不符合规格标准结果确由化验员误差所致或对化验员工作的复查是“无结论性的(inconclusive)”情况下，复检是合适的。而对于众所周知，没有争议的与生产过程有关或无关的错误，复检是不合适的。l对于复检的规定： 必须使用原样品，不得用其他样品； 可以使用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试样；可以使用以前为实验目的而取的同个样品中的一部分。148.再取样再取样药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出

12、证据表明原样品不具有代表性或准备不当。159.平均分析结果平均分析结果l 当考察的对象是全批产品的含量测定时，平均法不失为一种合理的、有效的方法。但作为一般性原则，应避免使用平均法，因为平均数掩盖厂每个测试结果的差异性。当检验既得出不符合规格标准结果，也有单个合格的结果，而平均结果又合乎规格标准时，这种现象特别麻烦，这里，不对单个不符合规格标准结果进行审查和解释就信任平均数，极易造成误导，而且是不能接受的。l含量均匀度和溶出度结果不允许采用平均法以获得通过。l至于含量测定的微生物浊度分析法和培养皿分析法，美国药典优先采用平均值，在这种情况下，将不符合规格标准结果包括在平均数内较好，除非outl

13、ier test(微生物法含量测定)表明不符合规格标准结果异常。 1610.混料的取样和检验混料的取样和检验l实验室极其重要的一项功能就是检验混料，在提高发现劣等产品批次的可能性方面，混料检验必不可少。不能因偏好于依赖对成品的检验而放弃对混料均匀度的检验，因为成品检验有其局限性。因取样量影响最终混料检验的结果，取样量应与制剂取样量相当，其他任何做法只会混淆混料各部分之间的区别，从而无法达到检验目的。如果样品的首次取样量必须大于使用的单位量，则应仔细取出与制剂取样量相当的等份用于检验、复检及留样。显然，最初的大用量样品在等份被取出前不易另行搅拌或处理，否则会掩盖样品的非均匀性。用作混料均匀度测试

14、的数个样品，如果采自不同区域，则相互之间不得混合，除非在以含量测定为目的而不是为了考察其差异性的情况下，才允许混合。l 如果药厂的样品不是取自混合器，则应通过验证证明其取样技术能反映混料各个部分和总体的特征。也就是说，这些样品必须能够代表生产中可能发生问题的位点，如混料中的薄弱点或过热点。1711.微生物方面微生物方面l应审查的数据包括防腐剂的有效性测试、生物负荷数据以及特定产品的微生物检验及其方法。l从细菌内毒素与无菌性两方面审查过滤前和(或)灭菌前产品的生物负荷状况。对于原料药检验实验室，要评价其方法验证以及无菌性和细菌内毒素检验、环境监测、滤器及过滤方法验证的原始数据。此外，还要评价实验

15、室检验及确定生物负荷量所采用的方法。l参考微生物学检验指南。 1812.取样取样l在药品审批前检查时采集样品。依照CP7346832第三部分，第五、六页上关于取样的指导进行取样。 1913.实验室记录和文件实验室记录和文件l审查化验员保存的实验室个人分析记录，并将其与工作单及总实验室记录比较。 l参照生产日期的顺序审查实验室记录的分析顺序。检验的日期应与样品确实存在于实验室的日期相符合。如果使用电脑数据库，应确定改变数据的方案，对数据变更应建立跟踪审计程序。 l希望原始实验数据能成册保存(避免散乱或用零碎纸张记录)，或以书本、或以事先编号可以计数的化验单的形式保存。l仔细检查并评价实验室工作记

16、录、工作单和其他记录，其中包括诸如称量、稀释、仪器状态、计算等原始数据。注意原始数据有无遗失，记录是否经过改写，是否使用厂涂改液来掩盖失误。结果变更必须有解释。将被更改过的数据互相参照以证实其真实性。 l不得只抄录检验结果而不保留原记录，也不得有选择地记录检验结果。 2014.实验室标准溶液实验室标准溶液l确定(实验室)是否使用了适当的标准品，如在有效期内且保存适当；l检查是否未确定其稳定性就再次使用储备液；l储备液通常存放于实验室冰箱内；l检查实验室冰箱内的溶液，核对区别标记是否适当；l审查制备标准溶液的记录以确信文件完整而准确；l任何药厂几乎都不可能“准确地、始终如一地称量到”同样的微克数

17、。2115.检验方法的验证检验方法的验证l对检验方法验证资料的评价应仔细考察其完整性、准确性和可靠性。（尤其是当有一种法定方法存在，而药厂却采用其他方法时，应将两种方法进行比较，并证明所用内控方法与正式程序相比，其效果相当，甚至更佳。药厂还应证明法定方法是在实际使用条件下使用的。）l有几种途径可以验证检验方法。美国药典中的方法被视为已经过验证；被批准的简略的新药申请方法也视为经过验证。药厂也可以对他们的方法进行验证研究，但系统适应性数据本身不足以也不构成对方法的验证。l在审查方法验证数据时，希望复检的数据具有一致性，受检溶液的浓度变化应能够得出线性结果。2216.仪器设备仪器设备l检查实验室设

18、备的使用、维护状况、校正记录、维修记录及维护的标准操作规程。确认是否备有在分析方法中使用的专用设备，注意其状况。核实当检验各批次产品时，所用仪器确实存在并处于良好的工作状态。确定仪器是否使用正确。（仪器的校正、验证、周期性验证等）l除此之外，如果某仪器参与了临床试验样品或小试样品的分析，则应核实该仪器在所有使用中是否均处于良好的工作状态，因为人们会怀疑从一台失灵的仪器中得出的数据。所以，继续使用该仪器并据此发放产品是对现行药品生产质量管理规范的严重违反。2317.原料检验原料检验l制剂的安全性与有效性在很大程度上取决于原料药的纯度与质量，考查原料药分析的原始数据， 是十分重要的。核查用于小试和

19、临床试验样品的原料药杂质分析结果，以确定其是否与生产整批产品所用的原料药结果相同。l杂质含量的分析是控制生产过程所不可缺少的 ，检验方法必须经验证以确保它们能满足对控制和验证原料药生产过程进行分析的目的。药品生产企业必须完全了解生产过程和最终产品中可能出现的潜在杂质。l物理检测，比如原料的粒径、膏药的粘连测试、注射剂挤压测试等对于保证生产和控制系统的连续操作，保证产品的质量与药效来说是必不可少的。 物理性能的检测经常要求有专门的设备和方法规程，这些检测在其他实验室可能不能重复。因此，通常进行现场评价。 2418.生产过程控制及规格标准生产过程控制及规格标准l评价在生产区域或实验室内完成的生产过

20、程检测结果，看其是否符合制定的取样、检验方案、分析方法和规格标准，例如评价重量差异、硬度和脆度。各项检测应遵循现行药品生产质量管理规范的要求。 l药品申请书中可能包括某些生产过程检测计划，其中包括检测方法及规格标准。调查必须核实生产过程中的检测已按计划进行，且检测结果符合规格标准。对较长时间检测的实验室工作也应予以审查。 l生产过程中检测所用的方法可能不同于药品发放检测方法。一般说来，无论方法异同，生产过程中检测的规格标准可能更严格些。如某产品发放的含量检测标准90.0-110.0，而其生产过程中的混料规格标准可能需限制在95.0-105.0之间。生产过程中所做的检验也可能不同于发放检验。例如

21、药厂可以把崩解测试作为生产过程中检测，而将溶出测试作为发放检测。l希望各批次内部和基于同一处方或生产工艺的不同批次之间(包括研制批次与样品批次)的生产过程中检测的结果具有一致性。如果检测结果之间并无一致性，希望看到科学的数据对其中的差异能作出合理的解释。 2519.稳定性稳定性l 必须用一种能显示稳定性的方法来检测产品的样品，如果没有显示稳定性的含量测定方法，则应采用其他方法，如薄层层析，作为一般含量测定方法的补充。应提供证据表明该方法可以显示产品的稳定性，法定方法也不例外。生产企业可能会被要求做产品的加速或强迫分解试验，以表明该项测试可以显示产品的稳定性。在USP列出了验证可应用的法定方法的典型参数。l评价生产商关于稳定性测试的验证报告，同时还应复审原始实验数据和在不同地方进行检测所得出的结果，核实实际报告的数据是否与现场记录的数据相符。l评价用于审报文件的原始数据，从而了解所用检测方法是否能显示产品的稳定性和杂质含量水平。 2620.计算机实验数据获取标准计算机实验数据获取标准l药品生产质量管理规范指导文件 ：政策遵循指南7132a“计算机化药品生产 ”；药品生产过程计算机系统检查指南。l对于计算机系统和非计算机系统来说，很重要的是要限定收集数据的范围、