CKD患者高尿酸血症的危害及治疗（65页)讲座

1、2021/8/121CKD患者高尿酸血症的危害及治疗患者高尿酸血症的危害及治疗2021/8/122主要内容主要内容2021/8/123高尿酸血症HUA的诊断定义2021/8/124 尿酸的来源与代谢尿酸的来源与代谢高尿酸血症：尿酸生成尿酸排泄高尿酸血症：尿酸生成尿酸排泄内源性（来源于细胞内源性（来源于细胞核蛋白）核蛋白）80%80%外源性（来源于摄入的外源性（来源于摄入的富含嘌呤的食物）富含嘌呤的食物）20%20%每天产生每天产生750mg750mg进入尿酸池进入尿酸池尿酸池尿酸池1200mg1200mg2/32/31/31/3肾脏排泄肾脏排泄600mg/d600mg/d肠内分解肠内分解200

2、mg/d200mg/d2021/8/125肾小球：100%滤过近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸 98-100%主动重吸收近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50% 分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收个个步步骤骤肾脏是排出尿酸的主要途径2021/8/126中国中国HUA的流行病学的流行病学 据估算，目前我国约有据估算，目前我国约有HUAHUA者者1.1.2 2亿（约占总人口的亿（约占总人口的10%10%） 高发年龄男性为高发年龄男性为50-5950-59岁，女性于绝经后。岁，女性于绝经后。 HUA HUA的患病率呈逐年上升趋势。的患病率呈逐年上升趋势。

3、HUAHUA患病率达患病率达5%5%23.5%23.5%，接近西方发达国家的水平。，接近西方发达国家的水平。 5%-12%5%-12%的的HUAHUA患者会发展为痛风。患者会发展为痛风。2021/8/127 CKDCKD流行病学流行病学我国我国CKDCKD的总患病率为的总患病率为10.8%10.8%，总人数约，总人数约1.1951.195亿亿CKDCKD已成为中国重要的公共卫生问题已成为中国重要的公共卫生问题高血压、糖尿病、心血管疾病史、高血压、糖尿病、心血管疾病史、高尿酸血症高尿酸血症是是CKDCKD的独立危险的独立危险因素。因素。柳叶刀柳叶刀2021/8/128主要内容主要内容2021/8

4、/129 痛风和高尿酸血症的危害沉积于关节痛风性关节炎刺激 血管壁动脉粥样硬化沉积于 肾脏痛风性肾病尿酸结石损伤 胰腺B细胞关节变形尿 毒 症冠心病/高血压/脑卒中糖尿病/代谢综合征HUA与肾脏损害：尿酸盐肾病、尿酸肾结石2021/8/1210高尿酸血症与高尿酸血症与CKDCKDu 来自欧洲、亚洲、美国、中国的横断面研究均证来自欧洲、亚洲、美国、中国的横断面研究均证实无论是对普通人群或是高血压人群，高尿酸血症实无论是对普通人群或是高血压人群，高尿酸血症均是均是CKDCKD发生的独立危险因素发生的独立危险因素u 一项对健康人群持续随访一项对健康人群持续随访7 7年的研究发现，即使是年的研究发现，

5、即使是轻度的尿酸水平升高，可使新发轻度的尿酸水平升高，可使新发CKDCKD的风险增加的风险增加26%26%Exp Gerontol. 2008; 43: 347-52.Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 2117-23.J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 2407-13.2021/8/12119、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2021-12-292021-12-29Wednesday, December 29, 202110、低头要有勇气，抬头要有低气。2021-12-292021-12-292021-12-2912/29/2021

6、 9:56:15 PM11、人总是珍惜为得到。2021-12-292021-12-292021-12-29Dec-2129-Dec-2112、人乱于心，不宽余请。2021-12-292021-12-292021-12-29Wednesday, December 29, 202113、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2021-12-292021-12-292021-12-292021-12-2912/29/202114、抱最大的希望，作最大的努力。2021年12月29日星期三2021-12-292021-12-292021-12-2915、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2021年12月20

7、21-12-292021-12-292021-12-2912/29/202116、业余生活要有意义，不要越轨。2021-12-292021-12-29December 29, 202117、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2021-12-292021-12-292021-12-292021-12-292021/8/1212烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！2021/8/1213高尿酸血症与高尿酸血症与CKDCKDu 高尿酸血症与高尿酸血症与IgAIgA肾病、狼疮性肾炎进展相关肾病、狼疮性肾炎进展相关u 血尿酸水平升高是移

8、植患者，肾功能降低的独立血尿酸水平升高是移植患者，肾功能降低的独立危险因素危险因素u 血尿酸较基线每升高血尿酸较基线每升高1mg/dL1mg/dL，会使肾脏疾病发生，会使肾脏疾病发生率增加率增加7%7%J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1204-11.Rheumatol Int. 2011;31(6): 743-48.Am J Nephrol. 2011; 33(4):352-57.2021/8/1214高尿酸血症与高尿酸血症与CKDCKD预后预后u 高尿酸血症是高尿酸血症是CKDCKD发生、进展及发生、进展及ESRDESRD的独立危险因的独立危险因素素u 高尿酸血症是高

9、尿酸血症是CKDCKD患者心血管事件的独立危险因素患者心血管事件的独立危险因素u 高尿酸血症是高尿酸血症是CKDCKD患者全因死亡的独立危险因素患者全因死亡的独立危险因素J Am Soc Nephrol. 2006; 17(5): 1444-52.Am J Neprhol. 2012; 36: 324-31.Am J Nephrol. 2013; 37:452-61.Heart Vessels. 2014; 29: 504-12.2021/8/1215高尿酸血症是慢性肾病的独立危险因素高尿酸血症是慢性肾病的独立危险因素入选49295例研究对象，研究其发生慢性肾病的风险与尿酸浓度的关系，发现尿酸

10、浓度越高，发生慢性肾病的风险越大Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 35933599P0.00010-3.80-5.43.9-4.65.5-6.24.7-5.56.3-7.15.57.1血尿酸(mg/dL)参考值女男2021/8/1216高尿酸血症增加肾衰风险高尿酸血症增加肾衰风险入选49413例成年人的流行病调查显示，与血尿酸水平在5.0-6.4mg/dL的人群相比，血尿酸8.5mg/dL者患肾衰竭的风险增加了7倍多倍多Cleveland Clinic Journal of Medicine .2008; 75 (5): S13-S16肾衰风险2021/8/

11、1217高尿酸血症是高尿酸血症是CKDCKD的重要危险因素的重要危险因素来自全国流行病学调查Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet,柳叶刀杂志2012, 379(9818): 815-822.2021/8/1218慢慢性性肾肾病病发发病病率率 高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 （Kaplan-Meier 曲线分析）曲线分析）时间（月）时间（月）BMC Nephrology.2011; 12:31.2021/8/1219高尿酸血症致心血管及肾脏疾病的机制 Richard J et al.Is There a Pat

12、hogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang，DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 28882897尿酸高血压肾小球硬化肾间质纤维化 尿酸MAP KinasesErk,p38NF- BAP-1COX2 (TXA2) MCP-1 PDGF 细胞增殖炎症O

13、AT高尿酸血症对血管和肾脏的间接损伤、研究发现高尿酸血症加重血管和肾脏损伤是通过多种机制共同实现的，包括RAS系统的激活、炎性反应、促进血管平滑肌细胞和血管内皮细胞的增殖等。高尿酸血症与血管病变：在血管平滑肌细胞上存在的尿酸盐转运通道（URAT1）对丙磺舒特异性敏感，尿酸通过此阴离子通道（OAT）进人血管平滑肌细胞后，首先接触并激活的是MAPK通路，刺激特异性的丝裂原活化蛋白激酶，导致C0X-2（环氧化物水化酶）高表达，并上调血小板源性生长因子促进血管平滑肌细胞的增殖。研究显示，在高尿酸血症患者的肾脏组织中检测到单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达量高于正常值，也同样导致血管平滑肌细胞增殖、

14、巨噬细胞浸润，加重肾脏损害。 MAPK-有丝分裂原活化蛋白激酶MCP-1单核细胞趋化蛋白-1PDGF血小板衍生因子TXA2是一种血栓素2021/8/1220早期降尿酸治疗预防肾病的发生早期降尿酸治疗预防肾病的发生入选48例肾功能正常的高尿酸血症患者和21例尿酸正常者，给予高尿酸血症者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率也有明显改善肌酐（mg/dL)降尿酸治疗组对照组P0.05NS治疗前治疗后2021/8/1221 降尿酸缓解肾病发展降尿酸缓解肾病发展入选51例肾功能不全的高尿酸血症患者，分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组，经过

15、一年治疗后发现，与联合降尿酸组相比，常规治疗组一年后明显有更多的患者肾功能恶化（p=0.015），联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%。降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定性Am J Kidney Dis .2006;47:51-592021/8/1222主要内容主要内容2021/8/1223HUA的治疗路径的治疗路径高高尿尿酸酸血血症症痛风治疗路径痛风治疗路径痛痛风风症症状状/ /体体征征CVCV危险危险因素或因素或CVCV及代及代谢性疾谢性疾病病SUA420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420（男）（男） 360(女女) SUA540mol

16、/L生活指生活指导导3-63-6个个月月生生活活指指导导+ +降降尿尿酸酸治治疗疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L)无效无效有有无无无无有有中华内分泌杂志中华内分泌杂志 2013;42:1529-1533对于无症状的HUA，也应予以积极地分层治疗2021/8/1224治治 疗疗 口口 诀诀56789有心血管危险因素开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标2021/8/1225保持尿酸水平6 mg/dL 是治疗痛风的关键欧洲抗风湿联盟EULAR指南推荐：将维持血尿酸水平 6 mg/dL作为降尿酸治疗的

17、目标2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. postgraduated medicine. 2011;11,supp II(123): 3-36降尿酸治疗的原则和目标降尿酸治疗的原则和目标2021/8/1226降尿酸药物分类降尿酸药物分类2021/8/1227药物治疗的各靶点途径药物治疗的各靶点途径嘌呤核苷酸代谢 尿 酸 黄 嘌 呤胃肠道排泄过度循环肾脏排泄尿素尿促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他别嘌醇痛风结节尿酸盐沉淀炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋

18、水仙碱、类固醇、IL-1抑制剂（未上市）炎症体激活急性痛风发作尿囊素尿酸酶：拉布立酶、pegloticase抑制刺激2021/8/1228比较非布司他别嘌醇苯溴马隆苯溴马隆作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌价格高低廉较高对肾脏的毒性作用 轻中度肾功能不全患者无需调整剂量较轻，可用于肾功能不全的患者有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者国外使用情况指南一线推荐首选的降尿酸药欧美国家禁止使用皮肤不良反应轻度皮症黄种人中出现严重皮疹3%，病死率高70%较少出现皮肤不良反应中国使用情况新药，上市时间短，需要继续观察“望而生畏”、

19、“初生牛犊”、“无知而无畏”使用广泛2021/8/1229降尿酸药物里程碑降尿酸药物里程碑2013年1960年年2008年年1967年年1950年年13世纪世纪2009年年FDAFDA批准：非批准：非布司他片上市布司他片上市2013年年6 6月月2626日日2021/8/1230 2004年初在日本申请上市 2008年10月欧洲EMEA 上市 2009年2月美国FDA批准上市 2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他 u非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂u美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗u高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用

20、药u痛风性肾病的首选药物2021/8/1231 2012ACR首选抑制尿酸合成药物2012ACR指南推荐首选降尿酸药物指南推荐首选降尿酸药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂 - 非布司他（非布索坦，非布司他（非布索坦，febuxostat） （A） - 别嘌呤醇（别嘌呤醇（A）20122012，ACRACR痛风临床诊治指南痛风临床诊治指南2021/8/1232嘌呤合成过程嘧啶合成过程PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸别嘌醇非布司他非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OMPDC:

21、乳清酸核苷酸脱羧酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-) 作用机制不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 非布司他2021/8/1233 作用机制同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。相对安全。 全全有效有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化

22、酶抑制剂还原型还原型XO氧化型氧化型XO黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XO非布司他非布司他(-)(-)别嘌醇别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化2021/8/1234别嘌醇（活性体）别嘌醇（活性体）活性本体活性本体非活性体非活性体非布司他（活性体）非布司他（活性体）肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄粪中排泄粪中排泄尿中排泄尿中排泄肾脏肾脏排泄路径：别嘌醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻中度肝肾功能不全患者，常规剂量可以降低目标值。肝脏肝脏肝脏肝脏

23、优立通（非布司他）肾功能不全患者无需调整剂量2021/8/1235药代动力学药代动力学 吸收：吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果 分布：分布：血浆蛋白结合率99.2 半衰期半衰期 ：58h 代谢：代谢：药物主要经肝脏代谢 排泄：排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄2021/8/12362009年2008年非布司他2010年APEX研究：评估非布司他疗效及对于肾功能不全患者的疗效FACT研究：非布司他和别嘌醇的对照实验FOCUS研究：评估非布司他5年的疗效和安全性CONFIRMS研究：进一步评估非布司他对

24、肾功能不全患者的疗效和安全性2005年2021/8/1237非布司他随机非布司他随机, 双盲，多中心研究双盲，多中心研究题目题目类型类型方法方法结论结论出处出处IIII期临床研究期临床研究随机随机, , 双双盲，多中盲，多中心研究心研究153153例尿酸值例尿酸值8.0mg/dL8.0mg/dL的痛风患者，随的痛风患者，随机分为非布司他组（机分为非布司他组（4040， 8080或或120 mg120 mg）及安慰剂组及安慰剂组降血尿酸非布司他各剂量组降血尿酸非布司他各剂量组VSVS安慰剂组，安慰剂组，均有显著性差异均有显著性差异(P(P0.001 )0.001 )。非布司他非布司他强效、快速降

25、低血尿酸。强效、快速降低血尿酸。Becker et Becker et al.Arthritis al.Arthritis Rheum.2005;52:916-Rheum.2005;52:916-923923FOCUSFOCUS研究研究 IIII期临床试验期临床试验随机开放随机开放实验实验116116例痛风患者，为期例痛风患者，为期5 5年的开放性研年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低及维究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平持尿酸水平6.0 mg/dl 6.0 mg/dl 情况情况非布司他非布司他 80mg 80mg或或120mg/d120mg/d时，时，93%93%患者维患者维持持

26、UA6.0mg/dlUA80mg非布司他非布司他 40mg40mg别嘌呤醇别嘌呤醇(300/200mg)(300/200mg)对于轻度对于轻度/ /中度肾功能不全的患者，非布中度肾功能不全的患者，非布司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。Becker et al. Becker et al. Arthritis Arthritis Research & Research & Therapy 2010, Therapy 2010, 12:R6312:R632021/8/1238非布司他用于轻中度肾功能不全患者安全有效2021/8/1239CO

27、NFIRMS IIICONFIRMS III期临床试验期临床试验CONFIRMS试验在试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇的疗效及安基础上，比较非布司他与别嘌呤醇的疗效及安全性，尤其对全性，尤其对轻、中度肾损害病人轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。的临床疗效及安全性。纳入尿酸值8.0mg/dL的2269例痛风患者，6个月随机分为3组： - 非布司他 40mg组 - 非布司他 80mg组 - 别嘌呤醇组：300mg（轻、中度肾损害病人200mg）Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2

28、010, 12:R632021/8/1240CONFIRMS试验事后分析：在轻中度肾功能损伤的患者群中，非布司他40mg (61.7%; p= 0.028)和80mg (82.0%;p/=65 years of age. BMC geriatrics. 2012;12:11. Epub 2012/03/23.老年医学2021/8/1241FOCUSFOCUS研究研究IIII期临床试验期临床试验n 116例痛风患者n 为期5年的开放性研究n 考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平6.0 mg/dl 情况FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Ef

29、ficacy and SafetySchumacher et al .20092021/8/1242FOCUS的事后分析：非布司他治疗的患者， sUA每降低1 mg/dL，eGFR相对于未治疗情况下，能改善1 mL/min。Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B, Gunawardhana L. Renal function in gout: long-term treatment effects of febuxostat. Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumati

30、c & musculoskeletal diseases. 2011;17(1):7-13. Epub 2010/12/21.2021/8/12432项期临床研究APEX的事后分析：非布司他治疗的患者， sUA每降低1 mg/dL，eGFR相对于未治疗情况下，能改善1.15 mL/min。Whelton A, MacDonald PA, Chefo S, Gunawardhana L. Preservation of renal function during gout treatment with febuxostat: a quantitative study. Postgradu

31、ate medicine. 2013;125(1):106-14. Epub 2013/02/09.2021/8/1244Hiramitsu S, Ishiguro Y, Matsuyama H, Yamada K, Kato K, Noba M, et al. Febuxostat (Feburic tablet) in the management of hyperuricemia in a general practice cohort of Japanese patients with a high prevalence of cardiovascular problems. Clin

32、 Exp Hypertens. 2013. Epub 2013/10/30.一项多中心、临床实践研究，评价了非布司他用于伴有CVD高发的且初治的高尿酸血症患者的有效性，展示了使用12-16周的研究结果。不考虑是否存在伴随疾病（比如CVD，肾功能不全，糖尿病和肥胖）或者正在服用的降压药的种类，sUA显著下降。2021/8/1245非布司他用于中重度肾功能不全患者安全有效2021/8/1246非布司他对中重度肾功能不全者的有效性与安全性研究Hypertens Res 2014; 37(10): 919-25.u 前瞻性、开放、非对照研究，为期前瞻性、开放、非对照研究，为期2424周周u 研究对象：

33、研究对象：CKD 3b-5CKD 3b-5期（期（eGFR eGFR 45ml/min45ml/min），），n=70n=70u 非布司他：起始非布司他：起始10mg 10mg 每日一次，每日一次，4 4周后加至周后加至20mg 20mg 每日一次，每日一次，8 8周加至周加至40mg 40mg 每日一次（必要时每日一次（必要时1212周加至周加至60mg 60mg 每日一次）每日一次）高血压研究高血压研究.2021/8/1247非布司他对中重度肾功能不全者的有效性与安全性研究Hypertens Res. 2014; 37(10): 919-25.CKDCKD各期血尿酸较基线下降比例及各阶段尿

34、酸达标比例各期血尿酸较基线下降比例及各阶段尿酸达标比例2424周时，周时，超过超过70%的患者血尿酸水平达标（的患者血尿酸水平达标（6.0 mg/dL）2021/8/1248非布司他对中重度肾功能不全者的有效性与安全性研究Hypertens Res. 2014; 37(10): 919-25.各期各期CKDCKD患者患者eGFReGFR、尿蛋白与基线对比情况、尿蛋白与基线对比情况尿蛋白全部降低尿蛋白全部降低2021/8/1249非布司他对中重度肾功能不全者非布司他对中重度肾功能不全者的有效性与安全性研究的有效性与安全性研究Hypertens Res. 2014; 37(10): 919-25.

35、未见严重不良反应未见严重不良反应2021/8/1250非布司他对中重度肾功能不全者的有效性与安全性研究Hypertens Res. 2014; 37(10): 919-25.u结论：结论： 对于对于CKD 3b-5CKD 3b-5期患者，非布司他是安全有效的。期患者，非布司他是安全有效的。u不足之处：不足之处： 未设置对照组未设置对照组 样本量较小样本量较小2021/8/1251非布司他具有肾脏保护作用肾脏保护作用，可抑制氧化压力 血肌酐、尿白蛋白、胱抑素C和氧化LDL在非布司他组显著下降。Sezai A, Soma M, Nakata K, Hata M, Yoshitake I, Waku

36、i S, et al. Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients (NU-FLASH Trial). Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2013;77(8):2043-9. Epub 2013/05/17.2021/8/1252合并有肾功能不全患者治疗思考抑制尿酸生成药抑制尿酸生成药（非布司他）（非布司他）抑制尿酸生成药抑制尿酸生成药别嘌醇别嘌醇促

37、进尿酸排泄药促进尿酸排泄药别嘌醇别嘌醇和苯溴马隆合用和苯溴马隆合用轻中度肾功能不全患者通常无需减少剂量，重度肾功能不全患者慎重给药使用剂量减量避免重度不良反应事件*效果减弱因为肾功能低下轻中度肾功能不全患者通常无需减少剂量，重度肾功能不全患者慎重给药*骨髓抑制（粒细泡减少症、再生不良性贫血、皮肤过敏反应，肝功能损害？根据肾功能，别嘌醇的使用剂量参考Ccr50ml/分100-300/日30ml/分Ccr50ml/分100mg/日Ccr30ml/分50mg/日血液透析患者透析结束时100mg腹膜透析患者50mg/日血液中羟基嘌呤安全浓度范围20ug/ml日本高尿酸血症.痛风治疗指南（第2版）202

38、1/8/1253促尿酸排泄药别嘌醇非布司他尿中尿酸排泄量尿路结石的可能性副作用的可能性副作用的可能性给予排泄低下型患者给药的话血液中羟基嘌呤浓度受肾功能影响很少如果给予尿酸产生过多患者给药2021/8/1254 对血尿酸生成过多与排泄减少患者的效果多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，为期4周研究对象： 153例患者，基线资料uUA 800 mg/24 h为分泌减少，uUA 800 mg/24 h为生成过多分组及处理： - Feb 40 mg 组： 秋水仙碱0.3 mg bid；Feb 40 mg qd po - Feb 80 mg 组： 秋水仙碱0.3 mg bid；Feb 80 mg qd

39、po - Feb 120 mg 组： 秋水仙碱0.3 mg bid；Feb 120 mg qd po - Placebo组： 秋水仙碱0.3 mg bid；安慰剂口服观察指标：考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平6.0 mg/dl 情况2021/8/1255 非布司他对于不同类型的高尿酸血症患者均疗效显著l在排泄不良型的患者中使用非布司他，绝对值上，血尿酸均值下降的幅度更大l非布司他3个剂量组无论对于分泌减少还是生成增加的患者，都能有效降尿酸2021/8/1256欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化非布司他，也是一种黄嘌呤氧

40、化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改脏损害的患者来说，剂量不需改变变非布司他非布司他40 mg对对 80 mg 和和120 mg 均有长效均有长效Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2011年年 EULAR指南建议：指南建议：2021/8/1257 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择Khanna D, et al. Arthritis Care Res (H

41、oboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. 2012年年 ACR指南建议：指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的推荐非布司他作为痛风患者的 一线降一线降尿酸疗法（尿酸疗法（ULT）药物）药物2021/8/12582012ACR指南指南ULTULT治疗方案选择治疗方案选择降尿酸药物治疗方案一线：一线：XOI包括别嘌醇及非布司他包括别嘌醇及非布司他促尿酸排泄药联合用药尿酸酶普瑞凯希(peglotiease)2012年美国风湿病学会（ACR）Arthritis Care Res 2012，64（10）：1431&14472021/8/1259使血尿酸升高的降压药物使血尿

42、酸升高的降压药物1.1.复方降压片复方降压片2.2.复方罗布麻。复方罗布麻。3.3.北京降压零号北京降压零号4.4.双氢克尿噻双氢克尿噻5.5.速尿速尿6.6.利尿酸钠利尿酸钠7.7.珍菊降压片珍菊降压片8.8.寿比山寿比山9.9.心得安心得安10.10.尼福达尼福达11.11.美卡素美卡素12.12.海捷亚海捷亚13.13.尼莫地平尼莫地平14.14.所有含利尿剂的复方降压药物所有含利尿剂的复方降压药物2021/8/12601.阿司匹林阿司匹林2.维生素维生素B1和维生素和维生素B123.大剂量维生素大剂量维生素C4.喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、 环丙沙星、左氧氟沙星

43、等环丙沙星、左氧氟沙星等5.青霉素类和头孢菌素类药物青霉素类和头孢菌素类药物6.肿瘤化疗药物肿瘤化疗药物7.环孢素环孢素8. 果糖果糖9.9.洛伐他汀洛伐他汀10.10.胰岛素胰岛素11.11.优降糖、达美康等降糖药优降糖、达美康等降糖药12.12.抗结核药抗结核药13.13.胰酶制剂胰酶制剂14.14.左旋多巴左旋多巴15.15.肌苷片肌苷片16.16.静脉注射硝酸甘油静脉注射硝酸甘油17.17.奥美拉唑奥美拉唑使血尿酸升高的其它药物使血尿酸升高的其它药物2021/8/1261非布司他不良反应非布司他不良反应不良反应空白对照组非布司他组别嘌呤醇组*（N=134）每日40mg每日80mg（N=

44、1277）（N=757）（N=1279）肝功能异常0.70%6.60%4.60%4.20%恶心0.70%1.10%1.30%0.80%关节痛0%1.10%0.70%0.70%皮疹0.70%0.50%1.60%1.60% 2021/8/1262有心血管疾病的病人可不可以用有心血管疾病的病人可不可以用? 可以，但建议使用时观察心肌梗塞(MI)和中风的症状 目前非布司他与抗血小板试验联合報告(A Antip platelet T Trialists C Collaboration, APTC)事件尚无关联性； APEX,FACT study: 非布司他 80mg ALL ； CONFIRM stud

45、y则无此观察 三期随机对照研究中，被判定为APTC事件每100患者年暴露的发生率: 安慰劑0 ，非布司他 40 mg 0，非布司他 80 mg 1.09 ， ALL 0.60 无统计学差异非布司他治疗有益于慢性心衰患者的治疗非布司他治疗有益于慢性心衰患者的治疗Chinese medical joumal 2010;123(17):2471-24742021/8/1263重度腎功能不全的病人可不可以用重度腎功能不全的病人可不可以用?CONFIRMS & FOCUS: 轻度到中度患者 老年人u 非布司他 疗效及安全性都很好u 长期使用 可稳定肾脏功能肾脏透析或重度病患: 目前日本等地正在做

46、大量的关于重度肾功能损害患者方面的临床试验u 国内目前有零星Case Reportu 須小心是否有ALL过敏史或其他复杂药物史u 建议剂量为非布司他20-40mg2021/8/126417名未发生过痛风的慢性血透高尿名未发生过痛风的慢性血透高尿酸血症患者（酸血症患者（SUA 8 mg/dL）非布司他剂量非布司他剂量 5-40 mg/d服用非布司他未发生不良事件服用非布司他未发生不良事件非布司他能显著降低血透患者的血非布司他能显著降低血透患者的血尿酸水平和氧化应激标志物（尿酸水平和氧化应激标志物（8-OHdG）非布司他能显著降低血透非布司他能显著降低血透高尿酸血症患者的血尿酸水平高尿酸血症患者的

47、血尿酸水平2021/8/1265非布司他与苯溴马隆非布司他与苯溴马隆有沒有做疗效比較的研究有沒有做疗效比較的研究 苯溴马隆有发生过爆发性肝炎致死致死案例, 因此在大多数欧美国家已下架, 非布司他无法与之作直接比較 间接文献比较, 非布司他 80mg sUA6mg/mL比例70%比苯溴马隆 100mg 60%要好 非布司他优于苯溴马隆: 长期安全性好 (FOCUS 5年试验報告) 苯溴马隆肝毒性肝毒性 无需调整剂量 苯溴马隆对ClCr20ml/min无效 亦不建议用在肾不建议用在肾结石病人身上结石病人身上 尿酸排泄过低或生成过多皆有很好的疗效 适合用于尿酸排泄过低型病人2021/8/1266 优

48、立通荣获优立通荣获“国家仿制国家仿制药重大专项药重大专项”基金基金 优立通拥有优立通拥有“非布司他非布司他的晶型及制备方法的晶型及制备方法”的发明的发明专利专利4040年来年来FDAFDA首个批准用于首个批准用于治疗高尿酸血症痛风的新药治疗高尿酸血症痛风的新药作用机制新颖作用机制新颖全新高效的选择性全新高效的选择性XOXO抑制剂抑制剂抗痛风疗效更强抗痛风疗效更强 、大样本、大样本临观证明疗效优于别嘌醇临观证明疗效优于别嘌醇，肾脏安全性高肾脏安全性高患者依从性高患者依从性高一天一次、服用方便一天一次、服用方便 优立通优立通 -高尿酸血症高尿酸血症.痛风治疗首选痛风治疗首选国际指南推荐非布司他国际指南推荐非布司他作为痛风患者药物治疗一线用药作为痛风患者药物治疗一线用药2021/8/1267 优立通优立通