第三章：酰化反应(2节)

1、第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应一、脂肪胺一、脂肪胺N-N-酰化酰化反应机理反应机理S SN N2 2 历程历程RCOX + R1R2NHRCOXNHR1R2- HXRCONR1R2S SN N1 1 历程历程RCOXR1R2NH+ HXRCONR1R2+ XRCO1. 1. 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂RCOOH + R1R2NHRCOO H2NR1R2.RCOOHNHR1R2RCONR1R2+H2O 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的H H

2、2 2O O。物理方法：共沸蒸馏（物理方法：共沸蒸馏（C6H6、CH3C6H5 ）除水方法除水方法 化学方法：脱水剂（化学方法：脱水剂（P2O5、POCl3、PCl5 、et al.）(R)N(S)SOCOOHH2NHN(S)(R)SOCH3CH2ClCO2CHPh2(R)N(S)SOCO2CHPh2BrHONaN3N(S)(S)SOCH3H2CCO2CHPh2OONNNTHFN(S)(S)SOCH3CH2N3CO2CHPh2(R)N(S)SOCOOHBrHN(S)SOCO2CHPh2O(DCM)AcOOHKMnO4MBTN(S)(S)SOCH3H2CCO2HOONNNN(R)SOCO2CHP

3、h2SSNCH3CH2(R)N(R)SOCOOHBrHON(S)(S)SOCH3CH2N3CO2CHPh2OOPh2CHOHHCCHNaBr / NaNO2DCC, DMAPZn / NH4+HCl / NaNO2m-cresolNSOH2NCOCH2C6H4NO2OCl.HClCHCOOHN3CHCON3NSOHNCOCH2C6H4NO2OClH2 / Pd-CCHCONH2NSOHNCOOHCl - -内酰胺类抗生素头孢克洛内酰胺类抗生素头孢克洛( (Cefaclor)Cefaclor)的合成的合成临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织

4、、五官感染，疗效较好加入缩合剂提高反应活性（一）加入缩合剂提高反应活性（一）缩合剂缩合剂 ： DCC、 DICRCOOH+CNNCNNHRCOORCOOCNNHHRCOOCHNNH.R1NH2RCONHR1+HNHNCOHNNCOCORRCOO.HNNCOCOR副产物副产物光学活性氨基酸易消旋化光学活性氨基酸易消旋化缺点：缺点：加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物+R2NCROONR2R1NH2RCONHR1+R2HNCOHRCOOH优点优点：无酰基脲副反应：无酰基脲副反应 光学活性氨基酸消旋化程度低光学活性氨基酸消旋化程度低加入缩合剂提高反应活性（三）加入

5、缩合剂提高反应活性（三） 活性磷酸酯活性磷酸酯RCOOHR1NH2+EtOEtOPOONNNEt3N / DMFr.t. 20 min.RCONHR1活性磷酸酯：活性磷酸酯： 活化能力强活化能力强 条件温和条件温和 不发生消旋不发生消旋氨磺必利 Amisulpride分子式：C17H27N3O4S相对分子质量：369.49用途：本品为抗精神病药，可选择性地与边缘系统的多巴胺D2、D3受体结合，用于精神分裂症和神经衰弱的治疗。NH2SNHCH3OOMeNCH3OONH2SNHCH3OOMeNCH3OONH2SHCOOHOMeNH2SCOOHOMeCH3(C2H5)2SO4NaOH,H2ONH2S

6、COOHOMeCH3OOH2O2CH3COOH(1) Et3N(2) ClCOOC2H5NCH3ONCH3NH2(3)NCH3NH2(1) (CH3)2SO4 , CH3ONa(2) CH3NO2NCH3NO2HCH2Raney NiCH3OH洛匹那韦 Lopinavir分子式：C37H48N4O5相对分子质量：628.80应用：本品为一种抗HIV药物，属于蛋白酶抑制剂。洛匹那韦与利托那韦配合成复方制剂，可用于治疗HIV感染。研究表明，这两种药物联合使用比单一用药效果要好。NNHCH3CH3ONHONHOHOONH2COOHNCOCH2PhPhPhNPhOCNPhNPhOPhNH2NPhPhN

7、H2OHNPhPhNHBocOHNH2NHBocOHK2CO3PhCH2ClCH3CNNaNH2PhCH2MgClNaBH4Boc2OHCOONH4Pd/CCH3OCH3COOHCH3OCH3ONHNHBocOHCH3OCH3ONHNH2OHNNHOOOHEDACCH3OCH3ONHNHOHNNHOOTFA扎夫司特 Zafirlwkast分子式：C31H33N3O6S相对分子质量：575.69应用：本品为抗哮喘药，是白三烯受体拮抗剂。白三烯是一种炎症介质，在哮喘发病机理中起重要作用。本品通过阻断白三烯受体，减轻支气管收缩作用和对炎症细胞的浸润作用。临床用本品治疗各种哮喘病，毒性小，耐受性好。N

8、NHOONHOSCH3OMeOOCH3NHO2NOBrOMeOMeAg2O ,OONHOOMeOMeO2NCH3INaH , THFNOOMeOMeO2NCH3Pd/C , H2THFNOOMeOMeNH2CH3OOClONCH3, CH2Cl2NNHOOOOMeCH3OMeLiOHH2O , THF , CH3OHNNHOOOCH3OHOMeNH2SCH3OOCH3CH2NCN(CH2)3N(CH3)2 HClDMAP , CH2Cl2.NNHOONHOSCH3OOCH3OMe2. 2. 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂B BACAC2 2 机理机理: : 碱催化下酰氧键断裂的双分子反应碱催化下

9、酰氧键断裂的双分子反应RCOOR1+ R2NH2RCOOR1NH2R2RCONHR2+ R1ORCOHNHR2OR1+ R2NH2RCONHR2OR1+ R2NH3OOCO2Et+HNNH3 hOOCONNH94%J.Org.Chem.1998,63,10015-10017ROOR1+NHHNNNHORNNClNH2MeOMeONNNNH2MeOMeONOR123345Table 1. Preparation of N-Acylalkylenediaminesa The reaction was conducted by heating a mixture of ester and diami

10、ne at 110 C for the indicated duration. No solvent is used.NOOCH3NH2CH2CH2OH.HNO3NONHOHHNO3.HNO3NONHONO2抗心绞痛药尼可地尔抗心绞痛药尼可地尔( (Nicorandol)Nicorandol)的合成的合成有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛的作用。用于各种心绞痛的作用。用于各种心绞痛活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯NCONHCHCH2CH(CH3)2COONO2+ HClNH2CH2CO2C2H5E

11、t3N / CHCl30 20 oCCbzNCONHCHCH2CH(CH3)2CONHCH2CO2C2H5cbz(where Act =CHzCN or -P-C6H4N02)Aug. 5, 1959 PEPTIDE SYNTHESES La AMINO ACID ACTIVE ESTERS 3981ROONOOHNR1HRONHR1+HONOO邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高活性酯用来合成酰胺（二活性酯用来合成酰胺（二）：）：羟胺酯羟胺酯ROONN+ R1NH2FeCl3r.t.RCONHR1NNHO+活性酯用来合成酰胺（三）：

12、活性酯用来合成酰胺（三）：肟酯肟酯 1,2,3,4-1,2,3,4-四氢异喹啉与四氢异喹啉与 - -内酯在内酯在AlClAlCl3 3催化下，生成催化下，生成 - -羰基酰胺羰基酰胺NH+OOEt3N / AlCl3ClClNO(CH2)4OH89%吗氯贝胺 Moclobemide分子式：C13H17ClN2O2相对分子质量：268.74作用：是新一代的单胺氧化酶抑制剂，对抑郁症的治疗、对双相和单相精神疾病、内因性、官能性抑郁症均有疗效。ONNHOClONNHOClClCOOHCH3OH,H2SO4ClCOOCH3H2NCH2CH2OHNH4ClClCONHCH2CH2OHSOCl2CH2Cl

13、2ClCONHCH2CH2ClNa2CO3ONH美洛昔康 Meloxicam分子式：C14H13N3O4S2相对分子质量：351.41应用：本品为环氧合酶抑制剂，为非甾体抗炎镇痛新药，作用持久，耐受性更好。临床应用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病、关节炎强直、急性风痛及风湿性关节炎等。SNSNNHCH3CH3OHOOOSNNaOOOOH2.ClCH2COOCH3DMFSNCH2COOCH3OOOCH3ONaCH3OHSNHOHOOCOOCH3(CH3)2SO4C2H5OHSNOHOOCOOCH3CH3SNNH2CH3SNSNNHCH3CH3OHOOOxylene2氯诺昔康 Lorno

14、xicam分子式：C13H10ClN3O4S2相对分子质量：371.82应用：本品为选择性环氧合酶抑制剂类非甾体抗炎镇痛药。临床上主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎，也用于神经炎、神经痛、急性风痛、术后疼痛等。NHSNSOHClONHOOCH3NHSNSOHOOOCH3NHClSClClHSO3ClCH2Cl2 , SOCl2SClClSO2ClCH3NH2CHCl3SClClSO2NHCH3n-BuLiCO2SClSO2NHCH3OOHPCl5CHCl3 , CH3OHSClSO2NHCH3OOCH3NaH/ICH2COOCH3DMFSClSO2OOCH3NCH3OOCH3CH3ONa

15、OOSNSOHOOOCH3OCH3ClNNH2C6H4(CH3)2 , DMF3. 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂(RCO)2O+HNR1R2RCOOCORNHR1R2RCOOCORNHR1R2RCONR1R2+RCOOH酸酐酰化可为酸、碱所催化（酸酐酰化可为酸、碱所催化（自催化自催化）COCOO+ PhCH2CHCOOHNH2Tol, 2hCOCONHCCH2PhCOOH 环状酸酐酰化时，低温单酰化环状酸酐酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺时，进一步生成亚酰胺O2NOOOCH3NH2O2NOOOHNHCH3+O2NOONHCH3OH(CH3CO)2OO2N

16、OONCH356%OOO+H2NHCC2H5COOHCH3COOHNOOHCC2H5COOHZnCH3COOHNOHCC2H5COOH抗凝药吲哚布芬抗凝药吲哚布芬( (Indobufen)Indobufen)的合成的合成为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛作用为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛作用混合酸酐法之一（羧酸混合酸酐法之一（羧酸-磺酸混合酸酐）磺酸混合酸酐）ROOHTsCl / K2CO3 / TEBA40oC , 560minROOOSOMeR1NH240oC , 10minRNHR1O77 95%混合酸酐法之二（羧酸混合酸酐法之二（羧酸-磷酸混合酸酐）磷酸混合酸酐）HCNHCbzCOOH

17、ph+NSOH2NHHCOCH2COphODEPCr.t. 2hHCNHCbzphNSOHNHHCOCH2COphOCOPOEtOEtOCNDEPC=利托那韦 Ritonavir分子式：C37H48N6O5S2相对分子质量：720.96应用：本品为抗病毒药，具有口服生物利用度高、体外氧化代谢缓慢、抗病毒活性强等特点。对HIV-蛋白酶具有抑制作用。临床上单独使用本品或与其他核苷类药物配伍用于治疗晚期和非进行性艾滋病，且毒性小，耐受性好。SNCH3CH3NNHNHNHOOOCH3CH3OHOSNCH3NH2NOHPhPhNHOOOCH3CH3Et3N , CH2Cl2NHNOHPhPhNH2CH3

18、CH3ONSCH3CH3NHCH3BTC , CH2Cl2SNCH3CH3NNHNHNOOCH3CH3OHCH3PhPhPd(OH)2/C , H2AcOHSNCH3CH3NNHNHNH2OOCH3CH3OHCH3SNOOO2NOClH.EtOAcSNCH3CH3NNHNHNHOOOCH3CH3OHOSNCH34. 4. 酰卤为酰化剂酰卤为酰化剂 酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得良好的收率需除去反应生成的良好的收率需除去反应生成的HX 以防止其与胺成盐影以防止其与胺成盐影响反应响反应中和卤化氢中和卤化氢有机碱：有机碱：Py , N(CPy

19、 , N(C2 2H H5 5) )3 3无机碱：无机碱： NaOH, Na2CO3, NaOAcNaOH, Na2CO3, NaOAcCOCl+CON(CH3)2NH(CH3)289%+ HClCH2SCCH3CH3COOHSOCl2CH2SCCH3CH3COClH2NCHCOOHCH2SCH2CH2SCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SCH2Na , NH3HSCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SH 慢性关节风湿病的治疗药物布西拉明（慢性关节风湿病的治疗药物布西拉明（Bucillamine)Bucillamine)的合成的合成降压药特拉唑嗪（降压药特拉唑嗪（Terazo

20、sin)Terazosin)的合成的合成用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞瘤引起的高血压用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞瘤引起的高血压OCOOHSOCl2OCOClNHHNONCONHH2 , RhONCONHH3COH3CONNNH2Cl+N(C2H5)3H3COH3CONNNH2NNCOOHClC2H5OH , H2OH3COH3CONNNH2NNCOOHCl2 H2OClOHNNOBrCH2CH2NH2.HBr+ClCOClNaOH , H2OClCONHCH2CH2BrHNO吗氯贝胺吗氯贝胺( (Moclobemide)Moclobemide)的合成的合成新一代抗抑郁药，也可

21、用于治疗儿童注意力缺乏多动症新一代抗抑郁药，也可用于治疗儿童注意力缺乏多动症二、芳香胺二、芳香胺N-N-酰化酰化 芳胺的芳胺的N-N-酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，酰化常用酸酐、酰氯等为酰化剂，伯、仲芳胺反应后可得到取代酰胺。伯、仲芳胺反应后可得到取代酰胺。H3CONH2+ (CH3CO)2OH3CONHCOCH390%NH2+ CH3COClCH3COONaNHCOCH3活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用活性酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的应用COOH+NNNOONNNCOPyr.t. 1hONNNCOPhHONH2r.t. 1hOHCONHPhOHNH2+NNNNOCOCH3THFOHNHC

22、OCH395%奈韦拉平 Nevirapine分子式：C15H14N4O相对分子质量：266.30用途：本品为抗病毒药，是逆转录酶抑制剂类抗艾滋病药。临床上与核苷类似物合用治疗免疫功能恶化的HIV感染的成年人，也用于抑制艾滋病的母婴传播。NCH3NHCNNOOOCH3OC2H5NH2CNOKOH/CH3OHCH3OHNCH3OHOHCNPOCl3NCH3ClClCNH2SO4NCH3ClClCONH2Br2/NaOHOH2NCH3ClClNH2Pd/C,H2CH3OHNCH3NH2HCl/H2O2NCH3NH2ClNClClOCCH3N,NCH3NHCNOClClNH2, CaO(CH3OCH2

23、CH2)2ONCH3NHCNONHClNaH(CH3OCH2CH2)2ONNCH3NHCNO+盐酸考尼伐坦Conivaptan Hydrochloride分子式：C32H27ClN4O2相对分子质量：535.0354作用：用于低血纳症。是一种新的精氨酸血管开压素（AVP）受体拮抗剂，作用机制为通过阻断肾脏器官内输送AVP的V2受体，促使水的排泄而保留电解质。ClHNHNNHOON.ONO2NOH2 , Pd/CONNH2OOClNHOONOCuBr2NHOONOBrNHNH2K2CO3,CH3CNNHNNHOONNHNNHOONClHClHNHNNHOON.司氟沙星 Sparfloxacin分

24、子式：C19H22F2N4O3相对分子质量：392.40应用：适用于G-菌、G+菌、厌氧菌及支原体、衣原体等敏感菌引起的感染的治疗。在治疗结核病方面可能具有良好的前景。NH2NHNNFFOCOOHCH3CH3FFFFCOOHHNO3 , H2SO4ClCH2CH2ClFFFFCOOHNO2SOCl2DMFFFFFNO2COCl(1) Mg , C2H5OH , CCl4 , CH2(CO2C2H5)2(2) H2SO4 , H2OFFFFNO2COOC2H5OCH(OC2H5)3(CH3CO)2OFFFFNO2COOC2H5OOEtC2H5OH ,NH2FFFFNO2COOC2H5ONHNa2

25、CO3DMFNFFFNO2COOC2H5OFe , HClC2H5OH , H2ONFFFNH2COOC2H5O(1) HCl , H2O% , NaOH(2)NFFFNH2OCOOH(CH3CO)2O , CH3COOHH2SO4NFFFNHOCOOHCH3CONNHNHCH3CH3NHNCH3CH3NFFNHOCOOHCH3CO(1) NaOH , H2O(2) HCl , H2ONHNNFFOCOOHCH3CH3NH220茚地普隆 Indiplon分子式：C20H16N4O2S相对分子质量：376.44应用：本品为广泛应用于临床的催眠药扎来普隆（Zaleplon)的新结构类似物。本品主要

26、选择性作用于人体中枢GABA受体，起镇静催眠作用。本品达峰值时间短，半衰期短，易透过血脑屏障。SNNNONCH3OCH3NH2COCH3Ac2ONHCOCH3OCH3DMFDMANHOCH3NCH3CH3OCH3INaH/DMFNOCH3NCH3CH3OCH3SCOCH3DMFDMASNCH3CH3ONH2OH HCl.NOSDMFDMASNCH3CH3OCNCNH2NHNNH2.HNO3NaOHNHNSONH2CH3COOHSNNNONCH3OCH311PhCH2OC-ZO+HNR1R2PhCH2OCONR1R2Z =Cl ,CN ,OPhCH2OC-O ,NN, et al.HNR1R2P

27、t / CH21. 苄氧羰基化苄氧羰基化 (Cbz)三三 、 氨基的保护氨基的保护烷氧羰基化烷氧羰基化 酸、肼解、稳定酸、肼解、稳定CCH3CH3H3COCOZ+HNR1R2CCH3CH3H3COCONR1R2Z = -Cl , -F , -N3 , -O-C-O-Bu-t , et al.OH+HNR1R22. 叔丁氧羰基化叔丁氧羰基化 (Boc)氢解、肼解、碱分解稳定氢解、肼解、碱分解稳定OHOHOOHONH2OHOONH2HNOOHNH2OOHNHH3COHCH3药物异帕米星（药物异帕米星（Isepamiin) ) 的合成的合成美国先令公司开发的氨基糖苷类抗生素美国先令公司开发的氨基糖苷类抗生素OH OH OOH ON H2H OON H2N H2OO HN HH3CO HC H3NOOOCOO CC H3C H3C H3(A c O )2C uOH OH OOH