医学免疫学第三章天然免疫分子-补体系统

1、主讲 王文君医学免疫学第三章 天然免疫系统的分子 免疫系统：是指机体内担负着免疫功能的物质机构，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子及有关的基因等组成，可以保护机体，抗御病原体、有害的异物及癌细胞等致病因子的侵害。 可分为天然免疫系统（非特异性免疫系统）和获得性免疫系统（特异性免疫系统）。免疫系统的组织结构免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子（相关免疫基因）中枢免疫器官：周围免疫器官：造血干细胞淋巴细胞系单核巨噬细胞以及其它免疫细胞膜型分子：分泌型分子：TCR等膜分子免疫球蛋白、补体、细胞因子等概述 天然免疫（非特异性免疫系统）在机体接触抗原后首先并迅速起非特异性防御作用。 主要的天然免疫系统的分子包括

2、有补体成分，急性期蛋白和细胞因子等。第一节 补体 一、补体（complement，C）： 补体并非单一分子，而是存在于人和动物血清与组织液中的一组不耐热，经活化后具有酶活性的，起非特异性免疫作用的蛋白质，包括多种因子（30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白）共同组成的一个反应系统，故称为补体系统（complement system）。 其中包括参与补体激活的各种成分，也包括调控补体系统的各种灭活因子和抑制因子。约占血清球蛋白总量的10%。它除了有溶菌和溶细胞作用外，参与机体的抗感染及免疫调节，介导病理性反应。是体内重要的免疫效应系统和效应放大系统。 补体的生物学意义不仅是抗体分子的辅助或增强因子，也具

3、有独立的生物学作用，对机体的防御功能、免疫系统功能的调节以及免疫病理过程都发挥重要作用。 补体系统之所以具有这些生物学功能，主要是它能通过经典和旁路（替代）途径被激活，并在激活过程中产生许多生物学活性物质，从而导致一系列重要的生物效应。其结果或使机体的防御能力增强，或引起机体的免疫损伤。 二、补体的组分和命名 1. 第一组分：C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C3、C4；C5、C6、C7、C8、C9。经典途径固有成分。 2. 第二组分：B因子，D因子。旁路途径。 3. 第三组分：C1抑制物（C1INH，C1酯酶抑制因子)，I因子（C3灭活因子，C3bINA），H因子(1H，C3bINA促进

4、因子)， P因子（备解素，properdin）， C4结合蛋白（C4bp），S蛋白，过敏毒素灭活因子等补体调节蛋白。 4.第四组分：介导补体活性的相关受体。包括补体受体（CR1、CR2等）。 5. 命名： 参与补体激活经典途径的固有成分按其被发现的先后分别命名为C1(q、r、s)、C2、C3C9。 补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子等。 补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白等。 补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面附加小写英文字母表示，如C3a、C3b等。 具有酶活性的成分或复合物在其数字符号上划一横线表示，如C1、C4b2b(C42)等

5、。 灭活的补体片段在其符号前加英文字母i表示，如iC3b等。 补体成分 分子量 电泳区带 血清含量(ug/ml) 裂解片段 C1q 390 2 70 C1r（C1s） 95（85） （） 35（35） C2 117 1 30 C2a,C2b C3 190 1 1300 C3a,C3b C4(5-9) 180 2 430 C4a,C4b B因子 95 240 D因子 25 2 P因子 220 2 25 C1抑制物 105 180 C4结合蛋白 1100 250 I因子 93 50 H因子 150 400表1 补体系统各成分的理化性状表2 补体系统各成分产生部位 补体成分 产生部位 C1 小肠上皮

6、细胞,脾,巨噬细胞 C2 巨噬细胞 C3 ,C4 巨噬细胞,肝细胞 C5 巨噬细胞 C6C9 肝细胞 B因子 巨噬细胞,肝 D因子 巨噬细胞,血小板 P因子 巨噬细胞 I因子 巨噬细胞 H因子 巨噬细胞,血小板 一、补体活化的经典途径 二、补体活化的旁路途径 三、MBL途径 四、补体活化的共同末端效应 补体系统的激活 一、补体活化的经典途径(一）.激活物：抗原抗体复合物（immune complex,IC）是经典途径的主要激活物。(二）.经典途径的过程：1.识别阶段（阶段）：即C1酯酶的形成阶段。C1q为六聚体，是补体的主要识别单位，能与抗体上的补体结合位点结合。随之裂解C1r继而裂解C1s形

7、成活化的C1s（ 即C1酯酶）。2.活化阶段（阶段）：C1酯酶依次酶解C4、C2形成具有酶活性的C3转化酶（C4b2b），激活裂解C3，形成C5转化酶（C4b2b3b）。3.膜攻击阶段（阶段）： C5转化酶裂解C5，C5b可吸附于细胞表面，最终形成C5-9攻膜复合物。C1sC1s细 胞C1qIgG 抗体图2 C1q示意图C1rC1r 图1 补体激活的经典途径示意图 阶段阶段阶段qrsqrsC12bC4C2C1酯酶4a2a4bC3C3转化酶转化酶（C4b2b）C32bC5C5转化酶转化酶（C4b2b3b）6599999983a5a869999997攻膜复合物（C5b678n9）细胞膜受损细胞裂解

8、细胞膜液相5b 73b4b 二、补体活化的旁路途径（替代途径）(一）.激活物：某些细菌的脂多糖、肽聚糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的抗体等。(二）.旁路途径的过程：1. 阶段：由C3、B因子、D因子参与的激活过程。2.活化阶段（阶段）：C3转化酶（C3bBb）进一步裂解C3形成C5转化酶（C3bBb3b）。3.膜攻击阶段（阶段）：(三）.旁路途径的激活和放大机制：C3C3自然裂解C3bC3bBC3bBb3aB因子，Mg2+D因子旁路途径C3转化酶P因子图3 C3b的正反馈途径和激活示意图I因子灭活H因子灭活 三、补体活化的MBL途径（凝集素途径）(一）.激活物：感染早期由肝细胞合成和分泌的急性期蛋

9、白（甘露聚糖结合凝集素MBL）是补体活化的MBL途径的主要激活物。(二）.MBL途径的过程：1. 阶段：形成MBL-丝氨酸蛋白酶（MASP)具C1酯酶活性。2.活化阶段（阶段）：C1酯酶依次酶解C4、C2形成具有酶活性的C3转化酶（C4b2b），激活C3形成C5转化酶（C4b2b3b）。3.膜攻击阶段（阶段）： 四、补体活化的共同末端效应MAC的组装和效应机制：1、形成C5b678，附着于细胞表面。2、联结C9形成膜攻击复合物（MAC），插入靶细胞的双层膜，形成11nm的小孔，导致细胞溶解。图1 补体激活全过程示意图抗原抗体复合物C1激活的C1C4+C2（C3转化酶）C4b2b（C5转化酶）C

10、4b2b3bC3C3bC5C5b攻膜复合物C5b9经典途径旁路途径C6789C3C3bB因子D因子C3bBb（C3转化酶）C3bBb3b（C5转化酶）MBL途径MBL+病原体甘露糖MASPLPS等激活物质 补体激活的调节 一、补体的自身调控 1.C3转化酶（C4b2b和C3bBb）、某些激活的补体成分均极易衰变。 2.只有结合于固相的C4b、C3b及C5b才能触发经典途径的补体活化。 二、补体调节因子的作用 1. 经典途径的调节：C1抑制因子，C4结合蛋白，I因子，H因子。 细胞膜上的MCP、DAF和C8结合蛋白、CD59等。 2. 旁路途径的调节 H因子：抑制C3转化酶的组装。 I因子：灭活

11、裂解C3b。 P因子：延长C3转化酶（C3bBb）的寿命。 3. 膜攻击复合物形成的调节 C8结合蛋白（膜上）：即HRF，干扰C9与C8结合。 CD59（膜上）：即MIRL，阻碍C7、C8与C5b6复合物结合。 补体受体 补体受体（complement receptor, CR）：是指分布在细胞膜上的能与补体活性分子相结合的一种表面糖蛋白。 一、补体受体1（CR1） 1.抑制补体激活；2.调理作用；3.免疫调节和清除。 二、补体受体2（CR2） 1.调节B细胞增殖和抗体的产生；2.EB病毒的受体。 三、补体受体3（CR3） 1.介导粘附；2.增强吞噬细胞功能；3.具有凝集素活性。 四、补体受体

12、4（CR4） 增强Fc受体介导的吞噬作用 五、C3a/C4a受体和C5a受体 其功能为介导补体激活的炎症效应。 六、C1q受体 主要功能为免疫调节作用。 补体的生物学功能 一、补体（MAC）介导的生物学作用：溶细胞作用，抵抗病原微生物。 二、补体活性片段介导的生物学效应 1. 调理作用 补体激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b等均是重要的调理素，可促进吞噬细胞的吞噬和杀伤作用。1.调理作用：是指抗体、补体促进巨噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。细菌巨噬细胞抗体或补体Fc受体 2. 清除免疫复合物 免疫复合物结合补体及补体受体，与血细胞结合，运送到肝而被清除。 抑制新的免疫复合物形成。 使已

13、形成的免疫复合物解离。 3. 炎症介质作用 补体活化过程中产生多种具有炎症介质作用的活性片段，如C2a、C3a、C4a、C5a等。 过敏毒素作用： C3a、 C5a 趋化作用： C3a、C4a、C5a 激肽样作用： C2a、 C4a 4. 免疫调节作用 C3可参与捕捉、固定抗原，使抗原易被APC处理与提呈。 补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖分化。促使B细胞活化。 补体参与调节多种免疫细胞效应。如ADCC作用。表2 补体成分及其裂解产物的生物活性 补体成分或裂解产物 生物活性 C5C9 细胞毒作用,溶菌,杀菌作用 C3b 调理作用,免疫粘附作用 C1C4 中和病毒作用 C2a 补体激肽,增强血管通透性 C3a、C5a 过敏毒素,趋化因子 急性期蛋白（acute phase proteins)：是一组异质的，在对抗微生物的先天防御和在减少因感染、创伤、恶性肿瘤和某些疾病引起的组织损伤上起重要作用的血浆蛋白。 一、急性期蛋白的产生和种类 主要在肝脏中产生，种类有C-反应蛋白（CRP），甘露糖结合蛋白（MBP或MBL），血清淀粉样蛋白（SAA），C2等。 二