儿童非霍奇金淋巴瘤最后稿

1、概述 年龄范围：0-18岁； 原发于淋巴结及其他器官淋巴组织的恶性肿瘤； 在儿童恶性肿瘤中，淋巴瘤发病率为第三位，仅次于白血病和颅内肿瘤。 国际上儿童淋巴瘤的总体的5 5年无病生存率已达70%70%以上。 我国仍相对落后，诊断和治疗水平相差较大。Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms.National Cancer Institute SEERProgram,1999.NIH Pub.No.99-4649.p35-50.概述 儿童淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗策略、化疗方案

2、及预后均与成人淋巴瘤有所不同； 需了解病理、分期、危险度分组、免疫表型、细胞遗传学等情况； 采用现代治疗方法： 儿童NHL治愈率达70%-80% （局限期90%，广泛期70%）病理分型儿童NHL主要的组织类型: 伯基特淋巴瘤（40%） 淋巴母细胞淋巴瘤（30%） 弥漫大B B细胞淋巴瘤（10-20%） 间变大细胞淋巴瘤（10%）疾病分期1、详尽的体格检查：体表肿块或淋巴结、肝、脾；2、骨髓细胞学检查；3、PET-CT或胸、腹、盆腔影像学检查（必要时头颅CT或MRI了解有无颅内浸润）；4、脑脊液细胞学；5、全身骨扫描；6、必要时眼底检查。通过以上检查确定肿瘤浸润范围，明确临床分期。分期 （StJ

3、ude NHL分期系统）I期 单个肿块（结外）或单个解剖区（淋巴结） 受累，除外纵膈及腹部起源。 II期 横膈同一侧的病变，单个肿块（结外）伴有 区域淋巴结浸润。 A：2个淋巴结区病变。 B：2个结外病变，伴或不伴局部淋巴结浸润。 胃肠道原发（通常为回盲部）伴或不伴系膜 淋巴结浸润，基本完全切除。III期 横膈二侧有病变 A：2个单发性肿块（结外）。 B：2个淋巴结区。 所有原发于胸腔的病变。 所有广泛的未完全切除的腹腔病变。 所有脊椎旁或硬膜外肿瘤。IV期 有中枢浸润或骨髓浸润 注：骨、肺、肌肉、皮肤等器官侵犯也定为期分期 分期 中枢神经系统浸润定义（存在以下任何一项）：脑脊液标本离心发现淋

4、巴瘤细胞；有明确中枢神经系统受累症状和(或)体征，如颅神经瘫痪，并不能用其他原因解释；脊髓浸润；孤立性脑内肿瘤占位性病变。骨髓受累定义：骨髓细胞学见肿瘤细胞（通常为5的幼淋细胞）或骨髓活检发现局灶性肿瘤细胞浸润。儿童NHL与成人NHL不同之处儿童儿童NHL(NHL(1818岁岁) )成人成人NHLNHL病理病理类型类型伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、巴瘤、DLBCL、ALCL滤泡淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、DLBCL、外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤临床临床分期分期StJude分期系统分期系统原发于胸腔内（纵隔、胸膜、原发于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺）、广泛原发腹腔病变、胸腺）、

5、广泛原发腹腔病变、脊椎旁或硬膜外肿瘤为脊椎旁或硬膜外肿瘤为期期Ann Arbor分期分期治疗治疗方案方案根据不同病理、不同分期和危根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案险因素选择不同强度治疗方案以以CHOP为主方案为主方案治愈率治愈率局限期局限期90-100%广泛期广泛期70-85%50%左右左右各类型特点及治疗 根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案； 治疗手段主要为化疗，手术和放疗的作用和重要性不同，应合理选用；各类型特点及治疗 伯基特淋巴瘤、弥漫大B B细胞淋巴瘤 间变大细胞淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤及弥漫大B细胞性淋巴瘤 n均为成熟B细胞非霍奇金淋

6、巴瘤（B-NHL），属于高侵袭性恶性肿瘤。n占儿童NHL60%。n按危险因素分层治疗，国际常用的疗效好的方案：（1）NHL-BFM-90/95（2）LMB-89（3）FAB/LMB/96n按目前标准化疗方案，局限期患者5年无事件生存率90%以上，广泛期约70-80%。伯基特淋巴瘤概述 n占儿童NHL40%。n分流行区及散发区，流行区与EB病毒有关，散发区与EB病毒无关。n流行区常累及下颌骨。n散发区常广泛浸润腹内及骨髓。n腹部是散发区伯基特淋巴瘤最常见的侵犯部位（占90%）。伯基特淋巴瘤组织学特点 n高侵袭型成熟B细胞型。n免疫表型：B细胞发育后期肿瘤；CD19+、CD20+、CD22+、CD

7、10+、SmIg+、TdT-、ki67(+)99%n细胞遗传学：染色体异常t（8；14）易位；C-myc基因重组；伯基特淋巴瘤临床表现 n多见于5-10岁男孩；n常表现为右下腹包块或急性阑尾炎、小肠梗阻；肿瘤侵犯肠道、肠系膜、腹膜后、肾脏、卵巢和腹膜表面；n头颈区为第二常见侵犯部位，表现为扁桃体、颈部淋巴结肿大，可侵犯下颌骨或软组织；n常有中枢及骨髓侵犯，恶性程度高，进展快，死亡率高；n广泛期有高危肿瘤溶解综合征和高尿酸性肾病；儿童弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点 nDLBCL占儿童NHL10-20%；n更常见于10岁以上儿童；n临床表现与伯基特淋巴瘤相似，但较少侵犯骨髓及中枢；n国外报道大部分DL

8、BCL起源于B细胞生发中心；n大约20%起源于纵隔，预后较其他部位差；适应症：（1）未治成熟B细胞型NHL（ Burkitts型淋巴瘤、弥漫大B细胞型、纵隔/胸腺原发大B细胞型）；（2）各脏器功能正常；（3）无先天性免疫缺陷病、无器官移植史、非第二肿瘤。Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms:

9、 a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2005. B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95危险分组：R1R1组: :手术已完全切除肿块的I、期；R2R2组: :手术未完全切除I、期；LDH500 U/L的期；R3R3组: :LDH在500-1000U/L的期；期和B细胞性白 血病并LDH36个月) 24个月以下不推荐头颅放疗； 睾丸放疗：再诱导后睾丸活检仍有肿瘤浸润者或双侧睾丸复发者，总剂量20Gy； 如治疗期间因特殊临床情况休疗期延长者，维持治疗时间按应实际用药时间延期；NHL-BFM-9

10、0/95方案 低危组：诱导巩固维持（共2年治疗期）VDLPCAMHD-MTX4 维持治疗（6-MP+MTX） 中危组：诱导巩固再诱导维持（共2年治疗期）VDLPCAMHD-MTX4 VDLPCAM维持治疗 高危组：按高危急淋治疗，异基因造血干细胞移植NHL-BFM-90/95方案NHL-BFM-90/95方案 期及期淋巴母细胞淋巴瘤疗效无区别； 采用相同的方案，B-LBL和T-LBL疗效相似； NHL-BFM-90方案研究证实： 淋巴母纵隔巨大肿块无需放疗； NHL-BFM-95方案随机研究证实： 无中枢侵犯的期及期T-LBL，无需行头颅预防性放疗；方案及剂量-诱导方案I-VDLP 药物 剂量

11、 用药时间（第X X天）泼尼松 60mg/m2/d 1-28d,60mg/m2/d 1-28d,减停9d9d长春新碱 1.5mg/m2/d 1.5mg/m2/d 8,15,22,298,15,22,29柔红霉素 30mg/m2/d/2h 30mg/m2/d/2h 8,15,22,(29)8,15,22,(29)左旋门冬酰胺酶 6000U/m2/d 6000U/m2/d 9 9，1212，1515，1818，2121， 2424，2727，3030鞘注 1 1，1515，2929方案及剂量-巩固方案M：CAM2疗程 药物 剂量 用药时间（第X X天）环磷酰胺 1g/m2/d/2h 11g/m2/

12、d/2h 1阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-675mg/m2/d 3-6，10-10-13136-6-巯基嘌呤 50mg/m2/d 50mg/m2/d 1- 1-1414鞘注 1010方案及剂量-HD-MTX4次 药物 剂量 用药时间（第X X天）甲氨蝶呤 3-5g/m2/d/23-5g/m2/d/2周 每2 2周1 1次四氢叶酸钙 15mg/m2/q6h MTX15mg/m2/q6h MTX开始第3636小时 开始解救，3-3-8 8次6-6-巯基嘌呤 25mg/m2/d 25mg/m2/d 1- 1-5656鞘注 每2 2周1 1次方案及剂量-再诱导方案VDLP 药物 剂量 用药时间（第

13、X X天）地塞米松 10mg/m2/d 1-7,15-10mg/m2/d 1-7,15-2121长春新碱 1.5mg/m2/d 1,8,151.5mg/m2/d 1,8,15，2222阿霉素 30mg/m2/d/2h 30mg/m2/d/2h 1 1，8,15,(29)8,15,(29)左旋门冬酰胺酶 10000U/m2/d 10000U/m2/d 1 1，3 3，5 5，7 7，9 9，1111方案及剂量-再诱导CAM 药物 剂量 用药时间（第X X天）环磷酰胺 1g/m2/d/2h 11g/m2/d/2h 1阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-675mg/m2/d 3-6，10-10-131

14、36-6-巯基嘌呤 50mg/m2/d 50mg/m2/d 1- 1-1414鞘注 3 3，1010方案及剂量-维持治疗 药物 剂量 用药时间甲氨蝶呤 20mg/m2/week 20mg/m2/week 连续应用6-6-巯基嘌呤 50mg/m2/d 50mg/m2/d 连续应用长春新碱 1.5mg/m2/1.5mg/m2/每8 8周1 1次地塞米松 6mg/m2/d/6mg/m2/d/每8 8周5 5天鞘注：每8 8周1 1次，I、期总11次， 、期至少 17次，CNS+至少20次方案与剂量-鞘内化疗年龄年龄MTXAra-cDXM12个月个月12-36个月个月36个月个月6912.515253

15、52.52.55.0鞘内化疗剂量（mg）Figure7.EFSforallpatients随访时需注意的问题 化疗后胸腺反应性增生 化疗后骨髓造血细胞反应性增生骨髓和胸腺为中枢免疫性器官，可能为化疗后免疫功能重建所致；常误认为复发，接受再次化疗，导致过度治疗；建议密切随访观察；儿童NHL治疗方案特点比较淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤伯基特、伯基特、DLBCL、ALCL急淋方案急淋方案短程多药方案短程多药方案药物：药物：VCR、ADR、PDN、Ara-C、L-asp、6-MP、HD-MTX、CTX药物：药物：VCR、ADR、PDN、Ara-C、L-asp、IFO、HD-MTX、VP-16/诱导

16、缓解诱导缓解-巩固巩固-中枢预中枢预防防-再诱导再诱导-维持；维持；/期无期无需再诱导需再诱导按危险因素分为低、中、高按危险因素分为低、中、高危组，采用不同强度化疗。危组，采用不同强度化疗。治疗总时间：治疗总时间：2-3年年治疗总时间：治疗总时间：12-18周周1.儿童NHL是一种全身性疾病，对所有分期及组织学类型，局部放疗不是其主要的治疗手段；2.临床研究已表明对于局限性病变化疗效果优于放疗，化疗同时加用放疗在NHL中并不改善预后；3.头颅预防性放疗也可由鞘注化疗来替代；4.无CNS浸润的/淋巴母细胞型，预防性头颅放疗并不改 善预后；Link MP, Shuster JJ, Donaldso

17、n SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous sys

18、tem-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2006. 放疗的合理利用5.在ALCL及B系淋巴瘤中，尽管有明确CNS浸润，仍不推荐行 CNS放疗；6.放疗有肯定的近期及远期毒副作用，因此对儿童NHL除脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of a randomized international study of high-risk central n

19、ervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents.Blood 109(7):2736-43,2007. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study.

20、 Blood 111 (8): 4014-21, 2008. 放疗的合理利用1、急腹症：如肠套叠、肠梗阻、阑尾炎可疑、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急腹症时。 2、二次活检：化疗3-6个疗程后有稳定残留病灶时，可考虑再次活检（手术），虽然手术本身不能改善预后，但为进一步治疗提供依据。手术的合理应用3、如无条件化疗，即使无急腹症，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发率很高。4、估计肿块不能完全切除时应仅做活检，不主张大手术切口作肿瘤部分或大部分切除术。手术的合理应用 靶向治疗1.美罗华主要应用于表达CD20抗原的低度恶性或难治性NHL，与化疗联合应用可增加疗效，在成人恶性NHL中已得到证实。2.

21、由于初发儿童NHL多数为高度恶性，肿瘤负荷较大，但对化疗十分敏感，因此美罗华不作为一线治疗药物，在有CD20抗原表达的低度恶性和复发病人中可考虑应用。Kumar R, Galardy PJ, Dogan A, et al.: Rituximab in combination with multiagent chemotherapy for pediatric follicular lymphoma. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 317-20, 2011. 复发及难治淋巴瘤的治疗1.淋巴母细胞性淋巴瘤： DECAL（DXM+VP-16+DDP+Ara-c+L-asp

22、）； ICE（IFO+CBP+VP-16）； 异体造血干细胞移植； 新药：克拉曲滨、硼替佐米；（六）复发及难治淋巴瘤的治疗2.B细胞性淋巴瘤： DECAL（DXM+VP-16+DDP+Ara-c+L-asp）； ICE（IFO+CBP+VP-16）+美罗华； 自体/异体造血干细胞移植；Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al.: A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refracto

23、ry B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia:a report from the Childrens Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 52 (2): 177-81, 2009. （六）复发及难治淋巴瘤的治疗3.大细胞性淋巴瘤（ALCL）： DECAL（DXM+VP-16+DDP+Ara-c+L-asp）； ICE（IFO+CBP+VP-16）； Vinblastine (for ALCL)； 自体/异体造血干细胞移植；病理分型儿

24、童NHL主要的组织类型: 伯基特淋巴瘤（40%） 淋巴母细胞淋巴瘤（30%） 弥漫大B B细胞淋巴瘤（10-20%） 间变大细胞淋巴瘤（10%）伯基特淋巴瘤组织学特点 n高侵袭型成熟B细胞型。n免疫表型：B细胞发育后期肿瘤；CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、ki67(+)99%n细胞遗传学：染色体异常t（8；14）易位；C-myc基因重组；方案及剂量-诱导方案V药物 剂量 用药时间（第X X天）地塞米松 5mg/m2/d d1-2地塞米松 10mg/m2/d d3-4长春新碱 1.5mg/m2/d d1 环磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1鞘注* * d1 * *鞘注药物： MTX12