2020妊娠期甲亢、甲减如何管理专家解读最新指南

1、2020妊娠期甲亢.甲减如何管理专家解读最新指南近年来,妊娠期合并甲状腺疾病对母体和后代的影响越来越受到重视,如何进一步优化妊娠期甲状腺疾病管理是临床关注的重点话题之一。近日,在广州举行的2020年罗氏诊断女性健康华南高峰论坛上,广东省人 民医院内分泌科关海霞教授结合中华医学会内分泌学分会和围产医学分会 于2019年最新发布的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）（以 下简称指南”），对妊娠期甲状腺疾病管理这一课题进行了深入解读。妊娠期参考范围设定一一审时度势正确理解和把握一系列甲状腺相关激素在妊娠期间的变化规律是临床对甲 状腺疾病进行准确、适当诊疗的基石。关海霞教授指出：女性妊娠期间甲状腺相

2、关激素水平与非妊娠期表现不同。 在妊娠早期，母亲是胎儿甲状腺激素的唯一来源，因此这一阶段是关注妊 娠期甲状腺疾病最关键的时期；此期内,与非妊娠状态相比，母体促甲状 腺激素（TSH ）出现一定程度的下降,同时游离甲状腺素（FT4 ）轻度升高, 总甲状腺素（TT4）逐渐升高。到了妊娠中期，胎儿的甲状腺功能开始逐渐建立，母亲的甲状腺激素仅作 为补充；此时母体的TSH及FT4水平接近非孕期水平，TT4则升高至非孕 期的1.5倍。妊娠晩期时，胎儿的甲状腺功能独立发挥作用供给自身需求；而对应时期母体的FT4水平往往会低于非妊娠状态。” 基于上述，妊娠期间的甲状腺相关激素水平不能用非妊娠期普通人群的 TSH

3、参考范围进行衡量，应充分做到审时度势。此前,2.5 mIU/L-度被视为妊娠早期女性的TSH参考范围的上限，但越 来越多的临床观察及相关研究表明,使用2.5 mIU/L作为TSH妊娠期间的 正常上限会导致过度诊断,因而2.5 mIU/L已不再是诊断妊娠早期亚临 床甲减和临床甲减的截断值。指南就如何建立甲状腺相关激素在妊娠期间的参考范围推荐了三种方 法：、本单位或者本地区建立方法特异和妊娠期特异性参考范围。二、采用指南提供的试剂公司甲状腺功能指标的参考范围。三、TSH可采用普通人群参考范围上限下降22%得到的数值，或者采用4.0 mIU/L作为参考范围上限；FT4下限根据普通人群参考范围在妊娠早

4、期升 高7% ,中期下降约13% ,晩期下降约21 %。其中,指南推荐的罗氏诊断甲状腺相关检测采用电化学免疫分析法， 其参考范围为：TSH在妊娠早期、中期和晩期的范围分别为0.09-4.52 mIU/L , 0.45-4.32 mIU/L 和 0.30-4.98 mIU/L ; FT4 在妊娠早期、中期和 晩期的范围分别为 13.15-20.78 pmol/L f 9.77-18.89 pmol/L 和 9.04-15.22 pmol/L。与前版指南相同,新版指南继续支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4和甲状腺过氧化物酶抗体（TPO

5、Ab ）。筛查 时机选择在妊娠8周以前。最好是在妊娠前筛查。甲状腺疾病的高危人群 尤其应当注重筛查。此外，新版指南绘制了妊娠甲状腺疾病诊治流程图（图1 ）。妊娠期甲状腺疾病诊治流程图TSH降低1TSHHW1 TSH正常1妊飯期TSH、FT. TPOAb11mJE常FT.升 JBFT41EFT4WRTPOAb11111I1!亚 ta 床饶床甲豪亚ta床甲林低甲状KMAIS阳性明性14I1 1111 1亚临床亢临床并LT谕疗并监测車功LT4$fi 疗？自庁免疫抗甲状疗KHWffiTRAb 粋儿甲亢RMDE 不用81访11u殆疗BHR功 amw2.S mU/L TSH 正廉亍范BJ下限TSH 2.5

6、 mU/lTSH :促甲棚湍 ;Fn:汀PCSb:甲卿5WI牝咖桝 汀3 :促甲ttKBWSMtd旳LTt:图1关海霞教授强调：需要再次提醒的是，诊治流程图上的诊断标准为妊娠期 特异性参考范围。但是，如果是妊娠前进行血清TSH筛查，衡量标准则应 采用普通人群的参考范围，而非妊娠人群的TSH参考范围。这一点必须注 意区分。妊娠合并甲亢管理一一鉴因、防畸妊娠期间的甲状腺毒症需要进行病因的鉴别：妊娠一过性甲状腺毒症与孕早期绒毛膜促性腺激素（HCG ）的产生增多、刺激甲状腺激素产生有关, TSH受体抗体阴性，呈一过性;妊娠期甲亢的最常见病因是妊娠合并Graves 病。研究显示，妊娠早期的临床甲亢可能在

7、一定程度上导致胎儿大脑灰质与皮 层容积的下降，同时造成怀孕期间胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，并 导致远期患癫痫和神经行为异常的风险增加。此外,若Graves病孕妇妊娠中晩期TRAb水平明显升高,胎儿和新生儿甲 亢风险增加。谈及妊娠期甲亢的治疗，关海霞教授指出：妊娠期亚临床甲亢与妊娠和胎 儿的不良结局无明显相关，因此无需进行治疗。妊娠期临床甲亢需要给予抗甲状腺药物（ATD ）治疗，制定治疗决策时应 考虑母、胎双方面的安全，权衡利弊、谨慎处理：对于母体而言，既要顾 及纠正甲亢对临床症状和妊娠结局的不良影响，也要注意ATD的副作用； 对胎儿而言，则需尽量避免ATD致畸的可能性，还要考虑透过胎盘的甲

8、状 腺激素和TRAb对胎儿的影响。有研究显示，在妊娠期间应用ATD后,母体发生肝毒性、白细胞减少等副 作用的几率相对较低，但需要注意的是,孕早期应用ATD可増加胎儿致畸 风险6】,如想完全避免ATD导致的先天畸形,则应在致畸关键期（妊娠 6-10周）之前停药，已缓解的孕期甲亢可考虑暂停ATD并密切监测。此外， 对于妊娠期Graves病患者，除了关注甲状腺功能，还需关注TRAb过高带 来的潜在风险。关海霞教授强调：妊娠合并临床甲亢的ATD治疗应避免治疗过度。治疗的 目标是应用最小有效剂量的ATD，使血清T4接近或者轻度高于妊娠期特异性参考范围的上限。接受ATD治疗后T4处于低值区间或低于参考范围

9、的 妊娠女性,其新生儿低T4的发生率增加，而如果胎儿生长发育所需的T4 不足,则不利于胎儿健康。指南对妊娠合并甲亢的管理进行了相关推荐，尤其是针对妊娠合并Graves病甲亢(图2 ),指南明确了从计划妊娠开始到妊娠中晩期管 理的注意事项。妊娠合并Graves病甲亢的治疗和随访妊娠期监测甲亢的控制指 标首选血淸ftvtt4o控 制的目标是应用帚小有效 剂园的PTIMSMMI, 使血清FT%/E接近或者 轻度高于卷考范围的上限妊娠期应用ATD治疗的妇 女.建议F或TT. T3 和TSHi妊娠早期每 丄2周检测一次，妊娠 中.晩期毎24周检测 一次，达到目栋值后毎 46圖检测一次 TRAb监测：早期

10、、18- 22周、妊娠晩期 Graves病甲亢孕删女如I栈髒，建议最好在甲伏潮 计划妊娠能正常且病1S平输倚兄下，即在;舗方案不变的情况F ,:.2次间隔至少f月細班见越舷正常参考范围内确诊妊娠正接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠立即检测甲功和TRAb 根据F和T?水平和取者的I酥症伏,决定是；疗，尽见在致畸关建期(解310周)之前:空切监测甲功质 首选PTU ,如果押険用P MM冋以作瘵用药 妊娠早朋.人丁。的剂虽取决于匸升高的圍毎Q症伏护觀服 MMI与IPTU的等效剂圮比约为1: (10-20 ) , FT陶天23次.:滴服用妊娠 目前尚无证据支扌款绑Z用PP 族换成MM中.晚期 2种药物均

11、可能有副佛,转鯛惋能导致甲棚辺能变化妊娠合并甲减管理一一早期、足量对于孕妇而言，无论是妊娠期临床甲减还是亚临床甲减,均有研究显示其对于妊娠结局具有不良影响78】。即便是亚临床甲减,也可造成流产的风险增加,若合并甲状腺自身抗体(TAA )阳性，流产风险还会进一步増加。从胎儿发育角度z研究显示未经完全治疗的妊娠期临床甲减可能使后代的 神经心理发育受到影响；亚临床甲减与后代的神经发育迟缓、视力发育不 全等有一定相关性口。但最近英国一项亲子纵向研究则显示,妊娠早期甲 状腺功能异常与后代15岁时在校成绩不存在重要的关联性】。对此,关海霞教授谈到，应正确认识、综合看待影响胎儿智商发育的各项 因素,避免为存

12、在亚临床甲减的妊娠期女性造成不必要的焦虑。针对妊娠期临床甲减的治疗，使用左旋甲状腺素（L-T4 ）进行治疗的获益 已非常明确。关海霞教授围绕妊娠期亚临床甲减使用L-T4是否能够获益进行了评述。在L-T4治疗能够改善亚临床甲减患者的妊娠结局方面，高质量的证据支持 治疗有利于降低早产率和流产率12-13O但在后代智力方面,美国和英国的前瞻性随机对照研究均未发现L-T4治疗可改善亚临床甲减孕妇的后代智力发育口4,15。因此,目前L-T4治疗妊娠期亚临床甲减的获益主要体现在妊娠结局方面。 关海霞教授强调：治疗妊娠期甲减同样应防止治疗过度。因为母体过高的 FT4浓度同样可能负面影响后代大脑皮质体积口6】

13、。因此，恰当的L-T4治疗 应维持TSH在参考范围下1/2或不超过2.5 mIU/L ,同时FT4在妊娠期特 异性参考范围内。最后,对于妊娠期TPOAb阳性但甲状腺功能正常者，应当注意监测并及时 发现可能导致的甲状腺功能异常。在一些队列研究和病例对照硏究中,发 现了 TPOAb阳性与早产及流产风险的相关性倾向。对此，关海霞教授指出：出现这种关联性倾向一方面有可能是因为TPOAb 阳性导致TSH逐步增加，甚至发展到亚临床甲减或临床甲减；而另一方面,TPOAb的升高是机体自身免疫紊乱的信号，而免疫因素是流产和早产的背 后推手。”两项随机对照研究一一我国北京大学第三医院的POSTAL研究和英国TAB

14、LET研究，均报道了 L-T4治疗未能改善妊娠期TPOAb阳性但甲状腺 功能正常者的妊娠结局及生育存活率同，提示此类人群的L-T4治疗获益 尚存争议。另外,尽管有研究发现硒治疗能够使普通人群TPOAb水平下降，但在妊娠 期间补硒并无获益,且长期硒治疗可能增加罹患2型糖尿病的风险,因此 权衡利弊来看,当前不支持TPOAb阳性的妇女在妊娠期常规补硒口9】。指南对于如何管理妊娠合并甲减，结合甲状腺自身抗体的情况和病史 特点,给出了不同强度的推荐(图3) z并明确了应尽早诊断、足量起始、 首选L-T4进行治疗。妊娠期TSH (mU/L)TPOAbL-T4治疗起始 S(pg/d)孕期监测妊娠参考值上限(4.0)+/-推荐治疗50-100监测2.5 -妊娠参考值上限(4.0)+(考虑)治疗25-50监测2.5 -妊娠参考值上限(4.0)不考虑治疗不监测妊娠期参考值下限(0.1 )-2.5+推荐32:不推荐治疗 推荐53:治疗育不明原 因流产史者推荐3-2:- 推荐 5-3:25-50监测妊娠期参考值下限(0.1)-2.5不推荐治疗不监测图3关海霞教授总结道：基于对妊娠甲亢和甲减的危害以及治疗能否带来获益的全面分析，我们可以更好地