免疫学领域的发展现状和未来挑战

1、编者按：受国家自然科学基金委员会(NSFC)医学科学部与政策局联合资助，中国科学院文献情报中心课题 组对中国医学近10年的开展态势进行了较为全面的评估，完成了?医学十年：中国与世界?研究报告。该报 告分为3大局部，分别从医学科学整体开展、9个分支学科进展、25个重要方向等方面展开评估。25个重要方 向采用专家判断与定量分析相结合的方法，邀请国内相关领域专家以课题组所提供的统计数据为参考，撰 写不同方向的开展态势评述。?科学观察?选取该报告的局部内容进行系列刊载。本期刊载的内容为免疫 学、呼吸病、心血管系统、胃肠肝病等4个方向。免疫学领域的开展现状和未来挑战田志刚1 曹雪涛21 中国科技大学生命

2、科学学院 安徽 合肥 2300272 中国医学科学院根底医学研究所 北京 100005 Email: , 免疫学是研究人体免疫系统结构和功能的科学，主 要探讨免疫系统识别抗原后发生免疫应答及去除抗原的 规律，并致力于说明免疫功能异常所致疾病的病理过程 及其机制。免疫学的根本理论和技术是诊断、预防和治 疗某些免疫相关疾病的根底。免疫学在生命科学和医学 中有着重要的地位。由于细胞生物学、分子生物学和遗 传学等学科与免疫学的交叉和渗透，免疫学已成为当今 生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。机体通过完善的免疫系统来执行免疫功能。免疫系 统

3、包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。免疫系统除了 能够识别和去除外来入侵的抗原(如病原生物)外，还可 识别和去除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老死亡的细胞 或其他有害的成分。机体的免疫功能可以概括为免疫防 御、免疫监视和自身稳定三个局部。(1)免疫防御 免疫防御是指机体防止外界病原体的入侵，去除已入侵的病原体和其他有害物质的功能。免疫防御功能过 低或缺乏，可发生免疫缺陷病。但假设应答过强或持续时 间过长，那么在去除病原体的同时，也可导致机体的组织 损伤或功能异常，发生超敏反响。(2)免疫监视 免疫监视是指随时发现和去除体内出现的“非己成分的功能，如去除由基因突变而发生的肿瘤细胞以及衰老、凋亡细胞等。

4、免疫监视功能低下，可能导致肿瘤 发生和持续性病毒感染。(3)自身稳定 自身稳定是指通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来到达免疫系统内环境稳定的功能。一般情况 下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免 疫耐受。这赋予了免疫系统区别“自身和“非己的 能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，就会 导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。免疫学的根本研究内容可概括为以下几个方面。 (1)根底免疫学 根底免疫学研究免疫应答的根本过程、特性和分子与细胞机制。免疫应答分为三个阶段，即识别阶段、活 化增殖阶段和效应阶段。大量和未知的免疫细胞亚 群和免疫分子参与到免疫应答的各个阶段，并形成立体 调控

5、网络。随着分子生物学和生物信息学在免疫学研究 中的广泛应用，越来越多的免疫新分子被克隆和功能确 认，新的CD分子、黏附分子、细胞因子和胞内信号分子 的结构和功能进而得到说明；小鼠转基因和基因敲除技 术的应用，促进了人们对免疫分子体内功能的认识；造 血/胚胎干细胞的培养和定向分化技术，使人们得以进一 步完整地认识了转录因子、生长因子等对免疫细胞亚群 谱系发育过程的调控；细胞分析和分选技术的开展，使SCIENCE FRONTIERS 得人们越来越精确地认识细胞亚群的外表标志和功能。 因此，有关固有免疫、调节性细胞、记忆性淋巴细胞的 作用机制近年来得到了更全面的阐述。(2)临床免疫学 免疫学与临床医

6、学学科相互交叉和渗透已形成诸多的分支学科，例如免疫病理学、肿瘤免疫学、移植免疫 学、血液免疫学、老年免疫学、免疫药理学、感染免疫 学等。应用免疫学理论和方法诊断、预防和治疗免疫相 关疾病，成为现代医学的重要手段。在诊断免疫相关疾 病方面，新的免疫学诊断方法不断涌现，常规的免疫学 诊断技术向着微量、快速、自动化方向开展。各种芯片 技术(DNA、蛋白和抗体)已经引入免疫学的诊断技术之 中。在预防免疫疾病方面，疫苗仍是消灭传染病的最重 要手段。虽然人类已经在征服传染病的斗争中取得了许 多决定性的胜利，但是依旧面临巨大的挑战，一些危害 人类健康和生存的传染病，如艾滋病、丙型肝炎等仍无 有效的疫苗加以预

7、防。在免疫治疗方面，免疫生物治疗 的开展十分迅速，例如单克隆抗体制剂在治疗肿瘤、移 植排斥反响和自身免疫性疾病等方面已取得突破性进 展；细胞因子在某些疾病的临床治疗中显示出独特的疗 效，已广泛应用于感染性疾病、肿瘤和血液系统疾病的 治疗；造血干细胞移植那么有效地挽救了白血病等血液系 统和肿瘤病人的生命。(3)应用免疫学 免疫学新技术的开发应用是生物技术产业有力的生长点。免疫学研究在为众多免疫相关性疾病的发病机 制和治疗研究提供理论指导的同时，也为生物制药产业 提供了新的生长点，如HIV疫苗研制、类风湿性关节炎 的靶向药物治疗等。近年来，高特异性、高敏感性、高 通量免疫学技术方法的开发与应用，极

8、大地促进了生物 高科技产业、药物研制开发、临床诊断等各个领域的发 展。在过去5年中，欧美批准的生物制品中有1/3属于抗 体产品。全球排名前10位畅销的生物制品中，抗体药物 占据6席。基因工程方法制备的免疫分子和抗体等已成为 当今生物技术产业的龙头。近几年内美国食品药品监督 管理局批准的上市药物中，有1/3属于免疫制品。免疫分 子试剂及药品的开发和应用，也将有力地拉动生物技术 产业的整体开展。总之，免疫学的理论研究与应用研究 紧密结合，促进了生物技术的产业化进程。用文献计量学方法对国际免疫学领域近10年中受同行高度关注的重要成果(高被引论文)进行关键词的聚类 统计，观察到假设干热点研究方向，结合

9、作者了解的研究 进展，分别举例如下。(1)自身免疫应答及其炎症的免疫调节机制研究 基于天然免疫应答和获得性免疫应答的炎症过程是众多疾病的病理学根底。免疫应答的调控对炎症应答过 程的影响是国际同行共同关注的研究问题。近年来，有 关分泌白介素17的辅助型T细胞的转录因子调控、IL-17 在促炎症发生开展中的作用以及与促自身免疫疾病的关 系等研究成为焦点内容。同时，有关分泌转化生长因 子-Beta的调节性T细胞的转录因子Foxp3调控、TGF-beta 在抑制炎症发生开展中的作用以及与自身免疫疾病的关 系等研究，也是研究者关注的热点内容之一。(2)自身免疫性疾病的临床研究 与多发性硬化症、系统性红斑

10、狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病相关的自身抗体、遗传因素和流行病 学研究等都是免疫学研究的热点问题。(3)传染病、肿瘤、心血管疾病等重大疾病的免疫学 致病机制研究对于传染病、肿瘤、心血管疾病等重大疾病，其免 疫学致病机制、免疫学诊断、疫苗及其佐剂研制、免疫 学病症的多因素分析、疾病流行的免疫学特征和可能的 预防途径等研究，一直是该领域同行关注的问题。其 中，神经系统疾病中小胶质细胞研究、多种疾病的中性 粒细胞研究备受关注。(4)获得性免疫缺陷病和免疫缺陷状态下结核菌感染 的免疫学研究有关人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致人类死亡的免 疫学机制和抗HIV治疗的免疫学监测，仍然是免疫学领 域的前

11、沿问题之一。结核菌感染，尤其是耐药性结核菌 和免疫缺陷状态下的结核菌感染，是该领域的前沿研究 问题之一。研究人员尤为关注非洲人群中这两种病原体 的感染或合并感染。(5)过敏性疾病的免疫学机制研究 特应性皮炎、皮疹、鼻炎、食物过敏等一系列过敏性疾病的免疫学机制研究，是该领域的前沿问题之一， 特别是儿童在上述相关疾病的发病率受到研究者的高度 重视。根据以下3组统计数据，可以对中国免疫学在国际上 的地位进行评估：在20022021年的10年间，中国免疫学34SCIENCE FOCUS Vol. 9 No. 3 2021领域发表的SCI论文从138篇增加到1 537篇，世界排名从 第19位上升到第3位

12、；表征学术影响力的被引频次从世界 排名20位以后上升到第11名；从受国际同行高度关注的高 被引论文数量来看，中国在2002年仅有1篇，到2021年增 长到17篇，位于世界第16名。中国免疫学领域无论是研究 规模(论文数量)还是学术影响力(被引频次)，近10年的国 际地位呈现出跨跃式的快速提升的态势。目前，中国免疫 学领域的SCI论文正在逼近世界第2名的英国(1 796篇)。但 是，与雄踞世界第一的美国相比，还存在很大的差距： 2021年美国在免疫学领域发表的SCI论文达8 271篇，是中 国的5.4倍；被引频次是中国的14.7倍。国际学术影响力的 提升滞后于SCI论文数量的增长是现阶段中国免疫

13、学开展 的特点之一。因此，在论文数量急速增加的同时提高科研 成果的质量，是我国免疫学开展的重中之重。近年来，在研究人员的不懈努力下，中国免疫学研 究也取得了假设干可圈可点的成就，特别是在天然免疫及 其信号通路、T细胞亚群与自身免疫病、肝脏免疫学、 肿瘤免疫学、抗感染免疫等研究方面，中国发表了一批 令国际同行瞩目的研究成果，储藏了一大批优秀的科研 人才。近5年，中国免疫学家在顶级免疫学刊物Nature Immunology发表论文21篇，在Immunity发表论文4篇， 在Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Cancer Cell等发表免疫学论文1

14、0余篇。伴随着中国免疫学国际 地位的快速提升，中国免疫学会理事长曹雪涛院士中选 为国际免疫学联合会执委、亚太免疫学联合会主席。 2021年，Cell 杂志社通过其子刊Immunity出版了介绍中 国免疫学进展的专辑，从一个侧面表达了国际学术界对 于中国免疫学研究的关注度。此外，中国免疫学会主办 的英文会刊Cellular and Molecular Immunology的影响因 子在亚太地区免疫学SCI刊物中名列前茅。在2021年8月 举行的国际免疫学联合会的执委会代表大会上，中国北 京在与德国柏林、俄罗斯莫斯科和希腊的二轮竞争中获 胜，获准于2021年举办第三届国际免疫学大会，实现了 几代中

15、国免疫学人的梦想。免疫学在疾病研究中具有特殊地位，它是连接根底 生物学科(包括分子生物学、细胞生物学、生物化学、生 理学、遗传学等)与临床学科(内外妇儿等各类疾病)的桥 梁学科。对疾病的整体认知的突破均无法离开免疫学的 理论和研究手段，医学教科书中几乎所有重大疾病均有 “免疫学学说，免疫学被誉为转化医学的核心学科。首届诺贝尔生理学或医学奖就颁给了免疫学家，20世纪 的一百年中诺贝尔生理学或医学奖对免疫学的“惠顾 达18次之多，特别是1970年代之后免疫学家平均每10年 有3次获此大奖。在进入21世纪之时，医学科学家总结出挽救了数亿 人生命的20世纪医学四大主要进步的标志为抗菌素、疫 苗、骨髓与

16、器官移植、基因治疗，这四大进步中的每一 项均蕴含着免疫学的巨大奉献。具体而言，抗菌素在抗 感染免疫根底上应运而生，疫苗是免疫学原理的成功应 用，骨髓与器官移植的成功依赖于移植免疫问题的解 决，基因治疗所携带的功能基因80%是免疫基因。可以 说，免疫学的任何重大突破均会引起医学变革。与此同 时，与传统药物(化学药、中药、生化药)研究相比，生 物技术药物代表着现代医药的综合成就，而目前已经或 即将上市的绝大多数生物技术药物(如干扰素、升白能、 各种单抗等)都是免疫学家发现的免疫功能分子或基因的 结果。2021年度的两个抗癌“明星药物DC疫苗和抗 CTLA4单抗(阻断免疫负调效应)引起世界关注，分别

17、在 前列腺癌和黑色素瘤治疗中得到美国食品药品监督管理 局的认可。Nat. Med. 2021年5月预测，2021年销售前10 位的药物中，抗体占6个(主要以免疫分子为靶点)。随着生物医学研究新技术体系的建立与交叉融合， 免疫学研究将在基因、分子和整体水平上得到全面发 展。目前，免疫学作为一门前沿性学科面临着诸多的发 展机遇。过去困扰免疫学家的一些技术难关，随着某些 高通量技术平台的建立而有所突破；过去难以观察到的 免疫现象或者免疫细胞与分子的变化，随着高敏感、高 特异性技术方法的建立与应用而易于被检测。特别是随 着系统医学、转化医学理念的不断深化，免疫学的根底 研究与临床应用出现了前所未有的开

18、展态势，即围绕着 临床实践中重大疾病的早期诊断、早期预防和早期治疗 的重要科学问题，开展了越来越多的创新性研究，为诊 断与防治包括感染、肿瘤、器官移植排斥、自身免疫性 疾病与过敏疾病等在内的人类重大疾病带来新的希望， 也为生物高技术产业化的开展创造了新的生长点。总 之，免疫学正以前所未有的蓬勃态势向前开展，将在揭 示基因功能，解码生命活动机制，攻克传染病、心脑血 管病、肿瘤等重大疾病，探讨和控制人类生育，提高人 体生理功能，延缓衰老，防止生物恐怖袭击和提高国防 水平等诸多方面，发挥更加巨大的、无法估量的作用。SCIENCE FRONTIERS36SCIENCE FOCUS Vol. 9 No.

19、 3 2021附表 20022021年免疫学TOP20国(地区)(按2021年SCI论文数量、引文数量和高被引论文数量排序)SCI论文数量(篇)SCI引文数量(次)高被引论文数量(篇)国家/地区200220212002200620072021国家/地区200220212002200620072021国家/地区200220212002200620072021世界17 77620 81092 633101 639世界591 32016 1312 665 941938 928世界8059244 2774 675美国7 4158 27138 69140 162美国32 83579 0601 481 8

20、07506 716美国5085792 6992 944英国1 6811 7968 7979 136英国67 1741 934305 661109 057英国97141534675中国1381 5371 7166 104德国54 9041 422233 43890 749德国8999430519德国1 6391 4577 5907 872法国43 0921 141183 36270 388法国7070313389日本1 7321 3317 9937 031加拿大24 372956125 94849 366澳大利亚4362195269意大利8991 1724 9405 872瑞士21 48193199 72840 515瑞士2558201251法国1 1171 1445 6355 768日本48 730916221 25164 157日本6455354273加拿大7