13 大肠癌的诊断与综合治疗

1、大肠癌的诊断与综合治疗大肠癌的诊断与综合治疗 康康 马马 飞飞 一、流行病学（一、流行病学（epidemiology） 发病年龄：发病年龄：40-60岁多见，但岁多见，但30岁以下也占岁以下也占1/5。 性别：男性明显多于女性。性别：男性明显多于女性。 城乡差别：欧美较多，我国患者较年轻，直肠癌占城乡差别：欧美较多，我国患者较年轻，直肠癌占60%75%,且直肠癌中且直肠癌中81%98%距肛门距肛门7cm以以下。下。 二、病因学（二、病因学（etiology） 1、高脂肪低纤维素饮食：、高脂肪低纤维素饮食： 过度摄取动物饱和脂肪，糖吸收过快，增加胆汁分泌。过度摄取动物饱和脂肪，糖吸收过快，增加胆

2、汁分泌。 纤维素缺乏，食物中的胆固醇和胆汁酸代谢产物在肠道内通过速度纤维素缺乏，食物中的胆固醇和胆汁酸代谢产物在肠道内通过速度减慢。减慢。 可能由于可能由于 （1）某些胆汁酸可与肠粘膜细胞相互作用，细胞通透性增加，促）某些胆汁酸可与肠粘膜细胞相互作用，细胞通透性增加，促进肠道对致癌物质的吸收。进肠道对致癌物质的吸收。 （2）初级胆汁酸和次级胆汁酸增加某些多胺合成限速酶的活性。）初级胆汁酸和次级胆汁酸增加某些多胺合成限速酶的活性。 （3）胆汁酸能促进肠道上皮增生。）胆汁酸能促进肠道上皮增生。 二、病因学（二、病因学（etiology） 2、大肠炎症：、大肠炎症： 3、大肠腺瘤：、大肠腺瘤： 4、

3、遗传因素：、遗传因素： 5、其它因素：血吸虫病、盆腔放射、吸烟、环境因素、其它因素：血吸虫病、盆腔放射、吸烟、环境因素、胆囊切除术后、输尿管结肠吻合术后。胆囊切除术后、输尿管结肠吻合术后。 三、解剖学三、解剖学 三、解剖学三、解剖学 四、病理学四、病理学 1、大体病理、大体病理 隆起型：隆起型： 溃疡型：溃疡型： 浸润型：管腔狭窄，易梗阻。浸润型：管腔狭窄，易梗阻。 胶样型：胶样型： 四、病理学四、病理学 1、大体病理、大体病理 隆起型：隆起型： 溃疡型：溃疡型： 浸润型：管腔狭窄，易梗阻。浸润型：管腔狭窄，易梗阻。 胶样型：胶样型： 四、病理学四、病理学 1、大体病理、大体病理 隆起型：隆起

4、型： 溃疡型：溃疡型： 浸润型：管腔狭窄，易梗阻。浸润型：管腔狭窄，易梗阻。 胶样型：胶样型： 四、病理学四、病理学 2、组织病理、组织病理 大肠上皮性肿瘤：大肠上皮性肿瘤： 乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞癌、戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞癌、类癌。类癌。 肛管肿瘤：肛管肿瘤： 鳞癌、类基底细胞癌、黏液表皮样癌、鳞癌、类基底细胞癌、黏液表皮样癌、腺癌、未分化癌、黑色素瘤、腺癌、未分化癌、黑色素瘤、 五、浸润与转移五、浸润与转移 （1）直接浸润。）直接浸润。 （2）淋巴转移。）淋巴转移。 （3）血行转移。）血行转移。 （4）腹腔

5、种植转移。）腹腔种植转移。 六、临床表现六、临床表现 一、症状：一、症状： （1）肠刺激症状和排便习惯改变：）肠刺激症状和排便习惯改变： 便频、腹泻或便秘，有时便秘、里急后重，便频、腹泻或便秘，有时便秘、里急后重， 肛门坠胀。肛门坠胀。 （2）便血：）便血： （3）肠梗阻：环绕一周生长约需要）肠梗阻：环绕一周生长约需要 2年。年。 （4）腹部肿块。）腹部肿块。 （5）贫血、消瘦、发热、乏力等。）贫血、消瘦、发热、乏力等。 六、临床表现六、临床表现 二、体征：二、体征： （1）肿块。）肿块。 （2）转移灶。）转移灶。 （3）腹水。）腹水。 六、临床表现六、临床表现 左、右半结肠癌特点的比较左、右

6、半结肠癌特点的比较 右半结肠癌右半结肠癌 左半结肠癌左半结肠癌 发生于中原肠发生于中原肠 发生于后原肠发生于后原肠 隆起型多，常广泛糜烂，出血。隆起型多，常广泛糜烂，出血。 浸润型多。浸润型多。 肠系膜上动脉供血肠系膜上动脉供血 肠系膜下动脉供血肠系膜下动脉供血 肠腔大肠腔大 肠腔小肠腔小 表现有肿块、贫血等表现有肿块、贫血等 肠梗阻、便血、肠梗阻、便血、 便频便频 六、六、TNM分期分期 Tis:原位癌。原位癌。 T1:达固有膜或粘膜下层。达固有膜或粘膜下层。 N0:无淋巴结转移。无淋巴结转移。 N1：3个淋巴结转移。个淋巴结转移。 N2：3个淋巴结转移。个淋巴结转移。 T2:达肌层或浆膜下

7、。达肌层或浆膜下。 T3:突破浆膜。突破浆膜。 T4:侵犯邻近器官。侵犯邻近器官。 M0：无远处转移。：无远处转移。 M1：有远处转移。：有远处转移。 六、六、Dukes分期分期 根据根据1984年苏州会议，年苏州会议， Dukes A期：期： A1:达固有膜或粘膜下层。达固有膜或粘膜下层。 A2:达浅肌层。达浅肌层。 A3:达深肌层。达深肌层。 Dukes B期：达浆膜或浆膜外，或侵犯邻近组织器官，但尚能整块切除。期：达浆膜或浆膜外，或侵犯邻近组织器官，但尚能整块切除。 Dukes C期：有淋巴结转移，但尚能作根治手术。期：有淋巴结转移，但尚能作根治手术。 Dukes D期：远处淋巴结转移（

8、锁骨上、主动脉及髂血管旁）；期：远处淋巴结转移（锁骨上、主动脉及髂血管旁）； 远处器官如肝、肺、肾、脑转移；远处器官如肝、肺、肾、脑转移； 腹膜广泛转移；腹膜广泛转移； 邻近器官广泛浸润无法切除者。邻近器官广泛浸润无法切除者。 六、六、TNM分期分期 TNM分期分期 Dukes分期分期 0期：期：TisN0M0 A期期 期：期：T12N0M0 A期期 期：期：T34N0M0 B期期 期：任何期：任何T，N12M0 C期期 期：任何期：任何TN，M1 D期期 八、诊断八、诊断 （1）症状。）症状。 （2）体征。）体征。 （3）内镜检查。）内镜检查。 （4）X线。线。 （5）PET-CT。 （6）

9、CEA、CA19-9。 （7）隐血试验。）隐血试验。 （8）脱落细胞检查）脱落细胞检查. 八、治疗八、治疗 手术治疗：手术治疗： 放射治疗：放射治疗： 化学治疗：化学治疗：一般于术后一般于术后2-8周开始。周开始。 热疗：热疗： 分子靶向治疗：分子靶向治疗： 八、治疗八、治疗 目前认为治疗大肠的有效的药物：目前认为治疗大肠的有效的药物： 1、5-FU：单药：单药ORR 20%左右。左右。 2、奥沙利铂（、奥沙利铂（OXA）：单药）：单药ORR 18%左右。左右。 3、伊立替康（、伊立替康（CPT-11）：单药一线）：单药一线ORR 15%32%左右。左右。 单药二线单药二线ORR 22%25%

10、左右。左右。 4、卡培他滨（、卡培他滨（5-FU前体物质）：单药前体物质）：单药ORR 25%左右。左右。 5、 TS-1（5-FU前体物质）：单药前体物质）：单药ORR 37%左右。左右。 6、雷替曲塞（、雷替曲塞（RTX）：特异性抑制）：特异性抑制TS。单药。单药ORR 26%左右。左右。 7、西妥昔单抗（、西妥昔单抗（C225）：）： 8、贝伐单抗：、贝伐单抗： 注：卡培他滨及注：卡培他滨及TS-1可能作为持续输注可能作为持续输注5-FU的替代方法。的替代方法。 八、治疗八、治疗 1、 FOLFOX4方案：方案：OXA 85mg/m2 ivdrip 2h, d1; LV 200mg/m2

11、 , ivdrip 2h, d1、2; 5-FU 400mg/m2, iv bolus, 继以继以600mg/m2,civ, d1、2; q2w。 2、CPT-11+DeGramont方案：方案：CPT-11 185mg/m2 ivdrip 2h, d1; LV 200mg/m2 , ivdrip 2h, d1、2; 5-FU 400mg/m2, iv bolus, 继以继以600mg/m2,civ, d1、2; q2w。 注：卡培他滨及注：卡培他滨及TS-1可能作为持续输注可能作为持续输注5-FU的替代方法。的替代方法。 Hoffpm等多中心随机等多中心随机期临床研究认为，对期临床研究认为，

12、对5-FU耐药者，卡培他滨仍可能耐药者，卡培他滨仍可能有效。有效。 八、治疗八、治疗 分子靶向治疗：分子靶向治疗： 分子靶向治疗自分子靶向治疗自20世纪世纪90年代应用以来，在肿瘤治年代应用以来，在肿瘤治疗方面取得令人鼓舞的进展，两个单克隆抗体药疗方面取得令人鼓舞的进展，两个单克隆抗体药物物 西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab, C225） 贝伐单抗（贝伐单抗（bevacizumab, Avasdin ） 治疗大肠癌效果肯定。治疗大肠癌效果肯定。 八、治疗八、治疗 分子靶向治疗：分子靶向治疗： 西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab, C225） 是是EGFR（epidermal

13、growth factor receptor ） 阻断剂，为阻断剂，为IgG1单克隆抗体，和化疗联合可增加单克隆抗体，和化疗联合可增加化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞的耐药。化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞的耐药。 八、治疗八、治疗 分子靶向治疗：分子靶向治疗： 贝伐单抗（贝伐单抗（bevacizumab, BEV, Avasdin ） 是是VEGFR（ vessel endothelial growth factor receptor ）阻断剂，抑制血管生成达到抑制肿瘤）阻断剂，抑制血管生成达到抑制肿瘤生长的目的。生长的目的。 与化疗联合可增加疗效。与化疗联合可增加疗效。 靶向药物有靶向药物有70%70

14、%与抗血管生成有关与抗血管生成有关 2004年年 美国美国 FDA 批准针对新生血管的单克隆抗体批准针对新生血管的单克隆抗体 贝伐单抗贝伐单抗 ( Avastin ）上市上市 作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物 2005年年 FDA 批准双靶点既针对批准双靶点既针对 EGFR 又针对又针对 VEGFR的的 索拉芬尼索拉芬尼 ( sorafenib ) 治疗肾细胞癌治疗肾细胞癌 2006年年 批准另一双靶点的药物批准另一双靶点的药物“SUTENT”上市上市 治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌 范得他尼（范得他尼（ Zactima Zac

15、tima ）治疗甲状腺癌治疗甲状腺癌 。 抗血管生成治疗抗血管生成治疗 Judah Folkman教授教授 “饿死肿瘤疗法饿死肿瘤疗法” 理论提出者理论提出者 哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任 1994 1994 年发现血管抑素年发现血管抑素 Angiostatin, 1997 年发现内皮抑素年发现内皮抑素 Endostatin 2003 2003 年度世界十大科技突破年度世界十大科技突破 美国科学杂志美国科学杂志 抗血管生成治疗原理抗血管生成治疗原理 第一步：直径大于第一步：直径大于12 mm3的肿的肿瘤释放瘤释放VEGF及招募及招募 bFGF

16、因子因子启动肿瘤血管生成步骤。启动肿瘤血管生成步骤。 第二步：第二步：VEGF及及bFGF刺激毛细血刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。形成血管供给肿瘤所需营养物质。 第三步：血管内皮抑制素靶向毛第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。肿瘤血管。 第四步：在内皮细胞表面可以第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。受体诱导毛细内皮细胞死亡。 第五步：携带营养的新形成的第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。血管

17、被破坏。 第六步：由于缺少营养供给，肿第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。瘤细胞死亡。 (Folkman,J.Ann. Surg., 1972) 肿瘤血管是肿瘤的肿瘤血管是肿瘤的“软肋软肋” 抗血管生成的理论基础：抗血管生成的理论基础： ? 肿瘤细胞生存依赖肿瘤血管肿瘤细胞生存依赖肿瘤血管 ? 血管内皮是正常细胞，增殖血管内皮是正常细胞，增殖速度快，基因组稳定速度快，基因组稳定 ? 血管内皮直接接触药物血管内皮直接接触药物 肿瘤细胞生存依赖微血管 血管生成参与肿瘤发展全过程血管生成参与肿瘤发展全过程 肿瘤生长和血管生成是相互促进的肿瘤生长和血管生成是相互促进的 VEGF / VEGFR信号是肿瘤血管生成的主要通路信号是肿瘤血管生成的主要通路 ECOG 3200: FOLFOX4 Avastin 二线治疗转移性大肠癌 100 Overall survival (%) HR=0.76 A vs B: P=.0018 B vs C: P=.95 A FOLFOX 4 + bevacizumab (12.9 m) B FOLFOX 4 (10.8 m) 50 C Bevacizumab (10.2 m) 0 0 12 24 Months Giantonio BJ et al, ASC