三阴性乳腺癌临床诊治进展课件

1、三阴性乳腺癌临床诊治进展2011.9.6三阴性乳腺癌临床诊治进展v乳腺癌是一种乳腺癌是一种异质性肿瘤异质性肿瘤，包含有多种生物学行为、，包含有多种生物学行为、临床病理特点和分子特征各不相同的类型，其对治临床病理特点和分子特征各不相同的类型，其对治疗的反应和预后结果也明显不同。疗的反应和预后结果也明显不同。v近年来随着分子生物学技术的不断发展和应用于乳近年来随着分子生物学技术的不断发展和应用于乳腺癌的研究，越来越多能反映预后和提供治疗靶点腺癌的研究，越来越多能反映预后和提供治疗靶点的标记物被鉴定出来，如今雌激素受体（的标记物被鉴定出来，如今雌激素受体（estrogen estrogen rece

2、ptorreceptor，ERER）、孕激素受体（）、孕激素受体（progesterone progesterone receptorreceptor，PRPR）和人表皮生长因子受体）和人表皮生长因子受体2 2（human human epidermal growth factor receptor-2epidermal growth factor receptor-2，HER-2HER-2）表达已成为乳腺癌病理检查的常规项目，并已广泛表达已成为乳腺癌病理检查的常规项目，并已广泛用于指导临床的诊治。用于指导临床的诊治。三阴性乳腺癌临床诊治进展v三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌( triple nega

3、tive breast ( triple negative breast cancer cancer ， TNBC ) TNBC ) 是是ER ER 、PRPR、HER-2 HER-2 均为阴性的均为阴性的乳腺癌。它是一种特殊的乳腺癌亚型，具有特殊的乳腺癌。它是一种特殊的乳腺癌亚型，具有特殊的生物学行为及临床病理特征，目前尚无针对性的治生物学行为及临床病理特征，目前尚无针对性的治疗指南，预后也较其他类型乳腺癌差，因而引起了疗指南，预后也较其他类型乳腺癌差，因而引起了国内外学者的广泛关注，是近几年乳腺癌研究的国内外学者的广泛关注，是近几年乳腺癌研究的之一。之一。v目前国内外正在研究其分子机制及有

4、效的治疗方法目前国内外正在研究其分子机制及有效的治疗方法以改善其预后。相关的文献报道也与日俱增。本次以改善其预后。相关的文献报道也与日俱增。本次旨在探讨其临床特征和治疗进展。旨在探讨其临床特征和治疗进展。三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展一、三阴乳腺癌概念一、三阴乳腺癌概念三阴性乳腺癌临床诊治进展v20002000年年美国斯坦福大学美国斯坦福大学PerouPerou和和SorlieSorlie等通过等通过cDNAcDNA微阵列技术分析来自微阵列技术分析来自4242个乳腺癌患者个乳腺癌患者6565份手术切除标本

5、的基因表达特征，将乳腺癌份手术切除标本的基因表达特征，将乳腺癌分为分为个亚型个亚型：导管：导管 A A型，导管型，导管 B B型，型，HER2HER2过过表达型，表达型，基底细胞样型（基底细胞样型（basal-like basal-like phenotype, BPphenotype, BP）和正常乳腺样型，其治疗方和正常乳腺样型，其治疗方法和预后明显不同。法和预后明显不同。Perou CM ，Sorlie T，Eisen MB，et a1 Molecular portraits of human breast tumoursJNature，406(6797)：747752三阴性乳腺癌临床诊

6、治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展vNielsenNielsen等发现等发现BPBP乳腺癌多数不表达乳腺癌多数不表达ERER、PRPR和和HER2 HER2 ，具有受体三阴性（，具有受体三阴性（triple negative, TNtriple negative, TN）特征。特征。v但但并非并非所有三阴乳腺癌都是所有三阴乳腺癌都是BPBP乳腺癌。据报道，乳腺癌。据报道，大约大约50%50%60%60%的的TNTN乳腺癌是乳腺癌是BPBP型，也有文献报道型，也有文献报道的比例为的比例为80%80%，两者间存在着交错重叠。，两者间存在着交错重叠。v另一部分三阴性乳腺癌为正常乳腺样型乳腺癌，另一部分三

7、阴性乳腺癌为正常乳腺样型乳腺癌，不表达不表达ERER、PRPR、HER-2HER-2、CK5/6CK5/6、EGFREGFR等标记物，等标记物，预后较好。预后较好。Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et a1 Immunohistochemical and clinical characterization of the basallike subtype of invasive breast carcinoma【J】Clin Cancer Res， 2004，10(16)：53675374三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展TNBC不是“一种”疾病最新的研究，

8、发现最新的研究，发现六种六种表型：表型：v基底细胞样型基底细胞样型1 BL11 BL1v基底细胞样型基底细胞样型2 BL22 BL2v免疫调节型免疫调节型 IMIMv间质型间质型 M Mv间质干细胞样型间质干细胞样型 MSLMSLv管腔雄激素样型管腔雄激素样型 LARLAR Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. Jul 1;121(7):2750-67. 三阴

9、性乳腺癌临床诊治进展二、TNBC临床特征三阴性乳腺癌临床诊治进展v据国外报道，据国外报道，TNBCTNBC占全部乳腺癌的占全部乳腺癌的10%10%17%17%，常见于较为年轻的，常见于较为年轻的（5050岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和乳腺癌易感基因岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和乳腺癌易感基因-1-1（breast cancer susceptibility gene-1breast cancer susceptibility gene-1，BRCA1BRCA1）基因突变携）基因突变携带者妇女。带者妇女。v韩国报道的韩国报道的TNBCTNBC比例比例14.7%14.7%，日本，日本1

10、5%15%，与西方国家的比例近似。，与西方国家的比例近似。v我国目前尚无大规模的研究数据报道。中山大学肿瘤防治中心曾对我国目前尚无大规模的研究数据报道。中山大学肿瘤防治中心曾对2001.1-2004.122001.1-2004.12收治的经病理证实的收治的经病理证实的12801280例可手术乳腺癌进行统计例可手术乳腺癌进行统计分析，证实三阴乳癌病例为分析，证实三阴乳癌病例为305305例，占例，占23.8%23.8%，统计也显示患者往，统计也显示患者往往为年轻女性，多有乳癌家族史。往为年轻女性，多有乳癌家族史。v20112011年上海交通大学报告的年上海交通大学报告的547547例乳腺癌中，例

11、乳腺癌中，TNBC 71TNBC 71例例（1313），），患者年纪轻，家族史阳性，肿块偏大，肿瘤分级分期偏晚，容易复患者年纪轻，家族史阳性，肿块偏大，肿瘤分级分期偏晚，容易复发和转移发和转移Bauer KR，Brown M，Cress RD，et a1Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)一一negative，progesterone receptor(PR)一一negative，and HER2一一negative invasive breast can cer，the so called triplenegative phenotype

12、：a populationbased study from the California cancer Registry JCancer，2007，109(9)：17211728三阴性乳腺癌临床诊治进展vTNTN乳腺癌以乳腺癌以侵袭性侵袭性的临床表现为特征的临床表现为特征v与其它类型相比与其它类型相比 最差最差的总生存率和无病生存期的总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率腋窝淋巴结转移率低低 但但肺肺转移的发生较早，转移的发生较早，v和和骨骨转移相比转移相比 内脏转移率高内脏转移率高 脑脑转移几率也较高转移几率也较高v局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后

13、的的1 13 3年内，年内，v多数病人在多数病人在5 5年内死亡。年内死亡。三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展vTNTN乳腺癌临床病理特点：乳腺癌临床病理特点：最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌和化生性癌、最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌和化生性癌、多为多为低低分化、分化、高高增殖活性、增殖活性、高高组织学分级（组织学分级（多为多为3 3级级）和）和有丝分裂计数；有丝分裂计数；肿瘤直径较大、肿瘤中心胶原化瘢痕、伴肿瘤直径较大、肿瘤中心胶原化瘢痕、伴“ “ 缎带样缎带样” ” 结构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润。结构及地图样坏死、有不同程度的淋

14、巴细胞浸润。v分子特征分子特征：常有：常有BRCA1BRCA1和和p53p53的突变、多数高表达的突变、多数高表达EGFREGFR、 c-KITc-KIT、CK5CK56 6，1414、1717，但不表达，但不表达ERER、PRPR和和HER-2HER-2。三阴性乳腺癌临床诊治进展William J. Irvin Jr., Lisa A，et alWhat is triple-negative breast cancer? EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 4 ( 2 0 0 8 ) 2 7 9 9 2 8 0 5 三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展vTN

15、BCTNBC与与BRCA1BRCA1突变携带者突变携带者在表型特征和分子在表型特征和分子水平上有许多相似之处，包括水平上有许多相似之处，包括ERER阴性，阴性，Ki-67Ki-67、EGFREGFR和和CK5/6CK5/6阳性，阳性，p53p53突变，核突变，核分级较高，预后较差等特点。家族性分级较高，预后较差等特点。家族性BRCA1BRCA1乳腺癌大多（乳腺癌大多（80809090）是三阴，提是三阴，提示这两种肿瘤可能存在一些相同的癌变机示这两种肿瘤可能存在一些相同的癌变机制和通路。制和通路。三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展四、治疗四、治疗三阴性乳腺癌临床诊治进展vTNBCT

16、NBC是当前临床治疗面临的最大挑战之一，有学者是当前临床治疗面临的最大挑战之一，有学者将其归为将其归为“难治性乳腺癌、高危乳腺癌难治性乳腺癌、高危乳腺癌”，目前各，目前各指南针对三阴性乳腺癌的治疗涉及的内容不多，因指南针对三阴性乳腺癌的治疗涉及的内容不多，因此临床上此临床上标准治疗方案标准治疗方案。v根据此类型乳腺癌分子病理异常而进行的一些针对根据此类型乳腺癌分子病理异常而进行的一些针对性前瞻性临床试验目前正在进行之中，仅有部分得性前瞻性临床试验目前正在进行之中，仅有部分得出结果，因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组出结果，因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组分析。分析。三阴性乳腺癌临床诊治进

17、展三阴性乳腺癌临床诊治进展vTNBCTNBC对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶向对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶向治疗方法，目前临床上主要的治疗手段是治疗方法，目前临床上主要的治疗手段是系统性化系统性化疗疗。尽管这类肿瘤对尽管这类肿瘤对蒽环类、烷化剂、紫杉类和铂蒽环类、烷化剂、紫杉类和铂类药物类药物可能敏感，但患者预后远比某些其他分子亚可能敏感，但患者预后远比某些其他分子亚型的乳腺癌患者差，预后甚至不如型的乳腺癌患者差，预后甚至不如HER2HER2过表达型。过表达型。化疗化疗三阴性乳腺癌临床诊治进展v一项回顾性分析（一项回顾性分析（n=245n=245，TN=31TN=31例例）经）

18、经蒽环类蒽环类治治疗的疗的TNTN乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂量的乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂量的以蒽环类为主的化疗方案，并以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善病人的不不能改善病人的不良预后良预后，可能的原因是，可能的原因是TNTN乳腺癌中乳腺癌中P53P53变异多见，变异多见，而而P53P53变异常导致蒽环类耐药。变异常导致蒽环类耐药。 Tan DS，Marchi6 C，Jones RL，et alTriple negative breas t cancer：molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycl

19、ine-treated patients。Breast Cancer Res Treat (2008) 111:2744三阴性乳腺癌临床诊治进展Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months (Fig. 1),三阴性乳腺癌临床诊治进展(Fig. 1),Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months 三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展v紫杉类紫杉类是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤药是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤药物。物

20、。v有资料显示出紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的有资料显示出紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的疗效，疗效，序贯给药序贯给药可能取得较好疗效。可能取得较好疗效。三阴性乳腺癌临床诊治进展v一项随机一项随机IIIIII期期临床试验临床试验（n=1999）：比）：比较了较了6 6周期周期FECFEC方案与方案与3 3周期该方案序贯周期该方案序贯3 3周期多西紫周期多西紫杉醇（杉醇（ FEC -DFEC -D）对）对可手术的腋窝淋巴结可手术的腋窝淋巴结阳阳性性乳腺乳腺癌患者的疗效。结果显示，癌患者的疗效。结果显示， FEC-D FEC-D 较较FECFEC能提高能提高DFSDFS（78.4% vs 73.

21、2% 78.4% vs 73.2% ， P = 0.012 P = 0.012 ）和）和OSOS（ 90.7% vs 86.7% 90.7% vs 86.7% ， P = 0.017 P = 0.017 ）三阴性乳腺癌临床诊治进展v20062006年年ASCOASCO会议报告了该项试验者中会议报告了该项试验者中基底样基底样乳腺癌乳腺癌与其他类型乳腺癌对治疗反应的区别。与其他类型乳腺癌对治疗反应的区别。结果发现结果发现序贯治疗组序贯治疗组基底样乳腺癌有较好的基底样乳腺癌有较好的无转移生存和总生存率无转移生存和总生存率(P(P分别为分别为0 00505和和0 0005) 005) 。Jacquem

22、ier J，et a1 Identification of a basal-like subtype and comparative effect of epirubicin-based chemotherapy and sequential epirubicin followed by docetaxel chemotherapy in the PACS 01 breast cancer trial：33 markers studied on tissue-microarays (TMA)Proc Am Soc Clin Oncol，2006，24 (18S)：509(Abstr)三阴性乳腺

23、癌临床诊治进展v20072007年年ASCOASCO会议报告了一项针对会议报告了一项针对可手术高危乳腺可手术高危乳腺癌癌术后辅助化疗的术后辅助化疗的期期临床试验结果。该试验术临床试验结果。该试验术后治疗分为两组，一组为后治疗分为两组，一组为ACAC (60 (60600mg600mgm m ，每，每3 3周重复，共周重复，共4 4周期周期) )治疗后序贯给予治疗后序贯给予紫杉醇紫杉醇(175 (175 mgmgm m ，每，每3 3周重复，共周重复，共4 4周期周期) )，另一组为，另一组为APAP (50 (50200mg200mgm m ，每，每3 3周重复，共周重复，共4 4周期周期)

24、)治疗后序贯治疗后序贯给予给予紫杉醇紫杉醇(80mg(80mgm m ，每周重复，共，每周重复，共1212周期周期) )。化疗后受体阳性者接受内分泌治疗。随访化疗后受体阳性者接受内分泌治疗。随访5 5年结果年结果发现，与发现，与AC-AC-紫杉醇紫杉醇( (每每3 3周周) )组相比，虽然组相比，虽然AP-AP-紫杉紫杉醇醇( (每周每周) )组组3 3年时无病生存的优势年时无病生存的优势5 5年时已经消失年时已经消失(80(80vs81vs81 ，P=0P=038)38)，但，但3 3年时总生存的优势年时总生存的优势5 5年时依然存在年时依然存在(87(87vs90vs90 ，P=0P=00

25、4)04)，并且进，并且进一步的分析显示，对于三阴性乳腺癌此优势更加一步的分析显示，对于三阴性乳腺癌此优势更加明显明显(79(79vs87vs87 ，P=0P=0037037）三阴性乳腺癌临床诊治进展卡培他滨v研究显示卡培他滨加入标准化疗可能进一步改善TNBC的预后v最近第33届SABCS公布的两个研究： FinXX研究和研究和USO N01062三阴性乳腺癌临床诊治进展芬兰乳腺癌研究组芬兰乳腺癌研究组FinXX研究研究研究对象： 高危早期乳腺癌高危早期乳腺癌u 淋巴结阳性 oru 肿瘤直径2 cm且 PR阴性N=1500 终点u 主要终点无复发生存率(RFS)u 次要终点总生存率(OS)和安

26、全性。大型前瞻性、开放、多中心、随机大型前瞻性、开放、多中心、随机III期实验（期实验（ 2004.12007.5 ） 三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访3年结果随访3年结论：含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020)三阴性乳腺癌临床诊治进展2011圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访5年结果 T-CEF TX-CEX HR p 5y-RFS 84.1% 86.6 % 0.79 0.0875y-OS 89.7% 92.6% 0.73 0.087结论： TX-

27、CEX优于T-CEF，但未达到统计学差异三阴性乳腺癌临床诊治进展进一步分析却得的结果 T-CEF（109） TX-CEX（93） p 5y-RFS 70.3% 84.5 % 0.0185y-OS - - 0.01913.5%复发风险降低一半复发风险降低一半三阴性乳腺癌临床诊治进展 USO N01062研究研究研究对象： 高危早期乳腺癌高危早期乳腺癌u 淋巴结阳性 oru淋巴结阴性但肿瘤直径2 cmu淋巴结阴性但肿瘤直径1 cm且 ER/PR阴性N=2611 终点u 首要终点无病生存率(DFS)u 次要终点总生存率(OS)和安全性。大型前瞻性、开放、多中心、随机大型前瞻性、开放、多中心、随机II

28、I期试验期试验 三阴性乳腺癌临床诊治进展USO N01062研究设计思思路研究设计思思路 2611例患者例患者随机化4A60C600 d1 q3w4A60C600 d1 q3w4T100 d1 q3w4T100 X825 d1 q3w中位随访时间：中位随访时间： 5年年A:A:多柔比星多柔比星 C:C:环磷酰胺环磷酰胺 T:T:多西他赛多西他赛 X:X:卡培他滨卡培他滨三阴性乳腺癌临床诊治进展USO N01062研究研究中位随访5年结果v首要终点DFS未达到（HR=0.84，P=0.125）v次要研究终点OS有显著改善（HR=0.68，P=0.011）最终结论将于最终结论将于2012年公布年公

29、布三阴性乳腺癌临床诊治进展卡培他滨总结v多西他赛和环磷酰胺能增强乳腺癌组织中胸苷磷酸化酶（TP）的活性，与卡培他滨联用有协同作用。v多个临床试验已经证实，卡培他滨在转移性乳腺癌治疗中有确切的疗效；vFinXX及USON01062两个研究有力的证实了 标准化疗中加入卡培他滨可以改善高危早期乳腺癌尤其是TNBC的预后v卡培他滨可能为TNBC的治疗带来曙光。首个前瞻性、针对TNBC患者的关于卡培他滨辅助治疗的CIBOMA研究正在进行，期待结果。三阴性乳腺癌临床诊治进展v由于新辅助治疗可以较直接且很快对治疗结果进行由于新辅助治疗可以较直接且很快对治疗结果进行评价，关于三阴性乳腺癌已有多项研究报道。评价

30、，关于三阴性乳腺癌已有多项研究报道。v目前多数资料显示在术前化疗中目前多数资料显示在术前化疗中TNBCTNBC对对蒽环类、紫蒽环类、紫杉类、铂类比杉类、铂类比较敏感。尽管较敏感。尽管TNTN乳腺癌对以蒽环类和乳腺癌对以蒽环类和紫杉类的术前化疗有着较高的客观缓解率，但同非紫杉类的术前化疗有着较高的客观缓解率，但同非TNTN乳腺癌相比，预后仍然较差。乳腺癌相比，预后仍然较差。三阴性乳腺癌临床诊治进展vCareyCarey等采用等采用ACAC方案（方案（四周期四周期）对）对107107例例局部晚期患局部晚期患者进行新辅助化疗研究，结果显示者进行新辅助化疗研究，结果显示基底样和基底样和HER2+HER

31、2+ER-ER-乳腺癌乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗有效率较对含蒽环类新辅助化疗有效率较luminalluminal乳腺癌高；而较差的总生存可能与局部的残留即未乳腺癌高；而较差的总生存可能与局部的残留即未达到病理完全缓解有关，因此新辅助治疗仍然要以达到病理完全缓解有关，因此新辅助治疗仍然要以达到病理完全缓解为目的，以最终改善生存。达到病理完全缓解为目的，以最终改善生存。Carey LA，Dees EC，Sawyer L，et a1 The Triple Nega-tive Paradox：Primary Tumor ChemosensitiVity of Breast Cancer Subtype

32、s Clin Cancer Res，2007， 13 (8)：2329三阴性乳腺癌临床诊治进展三阴性乳腺癌临床诊治进展luminal A&B=29（47%） pCR 17(16%) 9 （ 27%） 4（36%） 4（15%） 0（0%） p=0.01三阴性乳腺癌临床诊治进展P = 0.04 median follow-up time ：39 months三阴性乳腺癌临床诊治进展P = 0.02 median follow-up time ：39 months三阴性乳腺癌临床诊治进展P = 0.30 A： DDFS of the entire cohort comparing thos

33、e patients that achieved pathologic complete response and those that had residual disease after neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy. Regardless of subtype, only two relapses occurred among those with pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy at 39 mo of follow-up (P = 0.30).

34、the four subtypes三阴性乳腺癌临床诊治进展P = 0.09 B ：DDFS of the entire cohort comparing those patients that achieved pathologic complete response and those that had residual disease after neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy. DDFS of the cohort excluding luminal A illustrates the relationship between p

35、athologic complete response and outcome among those most affected by chemotherapy (P = 0.09). the basal-like and HER2+/ER subtypes三阴性乳腺癌临床诊治进展P = 0.003 DDFS among those patients with residual disease after neoadjuvant chemotherapy by breast cancer subtype. If pathologic complete response was not ach

36、ieved, basal-like and HER2+/ER subtypes had a higher risk of subsequent relapse compared with the luminal subtypes. non-pCR三阴性乳腺癌临床诊治进展vTorrisiTorrisi等先采用等先采用EFCEFC方案（表柔比星方案（表柔比星25mg/m225mg/m2，第，第1 1、2d2d；顺铂；顺铂60mg/m2, 60mg/m2, 第第1d1d；氟脲嘧啶；氟脲嘧啶200mg/m2, 200mg/m2, 持持续输注，第续输注，第1 121d21d）四个疗程，然后继以三个疗程）

37、四个疗程，然后继以三个疗程的紫杉醇（的紫杉醇（90mg/m290mg/m2，第，第1 1、8 8、15d15d，每，每28d28d为一周为一周期），期），86%86%的病人影像学上证实临床缓解，病理完的病人影像学上证实临床缓解，病理完全缓解全缓解(pCR)(pCR)为为40%40%，其，其2 2年无病生存率为年无病生存率为87.5% 87.5% 。Torrisi R,Balduzzi A,Ghisini R,et a1.Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER-2 negative)breast cancer with epirubicin，cisplatin，and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxelJCancer Chemother Pharmacol (2008) 62:667-672n =30 n =30 中位随访中位随访 1717月（月（62862