急性肾损诊断及治疗药物的应用

1、 急性肾损诊断及治疗药物的应用浙江大学附属邵逸夫医院危重医学科黄曼AKI的定义和分期AKI在ICU的流行病学AKI在ICU的常见病因AKI的防治AKI的定义和分期2012 AKI的定义和分期 AKI 定义为符合以下任一项者：l48小时内 SCr 0.3 mg/dl ( 26.5 mol/L）；lSCr 比基线值达 1.5倍， 已知或推测7天内发生l尿量75岁 既往疾病史：慢性肾功能不全，高血压，糖尿病，动脉粥样硬化性周围血管病变 脓毒血症，缺血性疾病，心功能衰竭，肝脏疾病，一些外科手术（心脏和血管的手术），横纹肌溶解，尿路梗阻，各种肾毒性药物的使用（包括各种造影剂） Uchino S, Kel

2、lum JA, Bellomo R et al. Acute renal failure in critically ill patients:a multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813818.各种原因所致AKI比例Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al.: Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813-818.Taber SS, Mue

3、ller BA. Drug-associated renal dysfunction. Crit Care Clin 2006;22:357374.脓毒血症相关的AKI 脓毒血症相关AKI定义：由脓毒血症引起急性肾损伤，而不存在引起肾损伤的其他原因。 脓毒血症相关AKI在ICU较常见。 Schrier RW, Wang W: Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 2004;351:159 169 在ICU中，约50%的AKI是由脓毒血症引起的 1 研究证实脓毒血症引起的AKI增加了患者的病死率2 1Ali T, Khan I, Simpson

4、 W et al. Incidence and outcomes in acute kidney injury: a comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 12921298. 2 Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R et al. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:

5、431439. AKI发生率与脓毒血症严重程度明显相关 脓毒血症并发AKI发生率19% 严重脓毒血症并发AKI发生率23% 脓毒血症休克并发AKI发生率51%-64% Bagshaw SM, Lapinsky S, Dial S etc, Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database : Acute kidney injury in septic shock: clinical outcomes and impact of duration of hypotension prior to initiatio

6、n of antimicrobial therapy. Intensive Care Med 2009;35:871 881.脓毒血症相关脓毒血症相关AKIAKI的临床特征的临床特征 疾病严重度评分较高 其他器官功能不全的发生率较高 需要机械通气比例高 血流动力学不稳定（需要应用血管活性药）的比例高 生命体征往往有明显变化 炎症因子显著增高 血生化指标显著异常 死亡率较高，住ICU和住院时间长 Sean M. Bagshaw, Shigehiko Uchino, Rinaldo Bellomo etc,Septic Acute Kidney Injury in Critically Ill P

7、atients:Clinical Characteristics and OutcomesClin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007 Predisposing Factors for Drug-Induced AKI药物引起的AKI病理学病理学药物药物临床表现临床表现治疗治疗肾前性利尿剂, NSAIDs, ACEi ,环孢素,造影剂,钙通道阻滞剂良性尿沉淀,FENa 500暂停或中断药物内在肾损伤（血栓性微血管病）环孢素,雌激素,奎宁,5-Fu,氯吡格雷,干扰素发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（胆固醇栓塞）肝素,华法林,链

8、激酶发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（小管毒性）氨基糖苷类,造影剂, 两性霉素B,万古霉素卡马西平,奎诺酮,丙种球蛋白,顺铂,甘露醇,右旋糖酐，羟乙基淀粉FENa 2%, 尿渗透压350,颗粒管型,小管上皮细胞停药,支持治疗内在肾损伤（横纹肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停药,支持治疗内在肾损伤（严重溶血）奎宁,奎宁定,磺胺类, LDH升高,血色素下降停药,支持治疗病理学病理学药物药物临床表现临床表现治疗治疗内在肾损伤(免疫介导的间质性炎症)青霉素,利福平,磺胺类,噻嗪类,苯妥英钠,头孢菌素, ,NSAIDs,环丙沙星, 速尿

9、,干扰素, 泮托拉唑, 奥美拉唑发热, 皮疹,脓尿白细胞管型停药,支持治疗内在肾损伤(肾小球病)卡托普利, NSAIDs,干扰素,水肿,蛋白尿,红细胞管型停药,支持治疗梗阻（肾小管内和/或肾结石）阿昔洛韦,ATN停药,支持治疗梗阻（输尿管结石）二甲麦角新碱,麦角胺, 阿替洛尔肾盂积水停药，解除梗阻NormalAKIResuscitate &treat correctable factorsNormalAKINormalAKIResuscitate &treat correctable factorsNormalAKINormalAKIManage acute renal fai

10、lureAKI的治疗 一般治疗 液体疗法 血管活性药物 控制感染 避免肾毒性药物补液治疗：低血容量者： 重复小剂量补液(250ml晶体液/胶体液） 监测CVP和尿量 监测乳酸和碱剩余水平严重脓毒血症者： 慎用高分子量羟乙基淀粉药物治疗目前无特殊的药物用于治疗继发于低灌注损伤/脓毒血症的AKI 袢利尿剂 改善肾脏髓质的氧耗 不能增加肌酐清除率 不能阻止AKI的发生 多巴胺-不建议降低肾灌注(Lauschke , Kidney Int 2006)导致心律失常(Schenarts , Current Surgery 2006)加重心肌、肠道缺血缺氧(Schenarts , Current Surge

11、ry 2006) 非诺多巴-不建议选择性多巴胺A1受体激动剂，在降低全身血管阻力的同时增加肾血流量 需要需要调整正在使用的药物剂量调整正在使用的药物剂量9 9药代动力学改变（分布容积、清除、与蛋白结合） 停止使用肾毒性药物停止使用肾毒性药物目前G+菌治疗药物 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 利奈唑胺 利福平、SMZCo、四环素族类万古霉素肾损害发生率病因n%抗生素2242.3 氨基糖甙类9 头孢拉定5 两性霉素5速尿59.4造影剂713.5甘露醇713.5化疗药47.7CNI59.8NSAID+ACEI23.8肾毒性仍然是万古霉素临床应用的顾虑药物性急性肾损害病因分析（2001-2008）万

12、古霉素替考拉宁治疗浓度范围20-40g/ml (峰浓)，5-10 g/ml (谷浓)5-50 g/ml Tmax输注结束时肌注 2-4 hrCmax500mg IV, 33 g/ml (6hr后降至2.8 g/ml)肌注200mg, 7.1 g/ml IV 200mg, 20.7 g/ml F腹腔内给药38%肌注90-92% ，腹腔70-81.5%蛋白结合率30-55%；终末肾衰期18%90%分布广泛迅速；虽脑脊液浓度不恒定， 但炎症时浓度明显增加； 可进入乳汁在胆囊壁、骨关节滑液中分布良好； 脑脊液中难以透入； 腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清Vd0.2 1.25 L/kg1.13 L/kg肾

13、清除率肾清除率1.09-1.37 ml/kg/分 40-100%肾排泄 7.6-11.8 ml/kg/分 42-58%肾排泄T1/2 4-6 hr90-157 hr，肾功能不全时延至102-347 hr透析不可透析，但有报导腹透可清除部分不可透析万古霉素与替考拉宁药代动力学特点万古霉素替考拉宁动物研究 具肾损害 具肾毒性，有剂量依赖性 临床研究n 临床报导了肾毒性、肾功能损害、间质性肾炎等肾脏变化n 症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮和肌酐增高n 发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高n 1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性n 其发病也可在停药一月后发

14、生n Babal and Pasko 1988年也报导了临床应用出现肾毒性的病例n 由于替考拉宁长半衰期，易于造成药物蓄积，故其潜在肾脏损害不易察觉万古霉素与替考拉宁肾毒性万古肾毒性与浓度有关万古肾毒性与浓度有关J Antimicrob Chemother. 2008 Mar 10 万古霉素肾损伤机制万古霉素（或杂质）Int J Antimicrob Agents. 1998 May;10(2):143-52. 万古与替考的比较利奈唑胺 肾清除占所给剂量35%其中30%为原型药物40%以代谢物B，10%以代谢物A随尿排泄 粪便排出所给剂量7-12%（主要为代谢物） T 1/2成人5hr（4.2

15、6-5.4hr）3个月-16岁儿童：2.7hr(1.1-4.8hr) 血透可清除，透析抽取率38%Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1330-6 万古（4g）N26万古（4g）N220斯沃N45肾毒性（肌酐升高0.5mg/dl或50）34.6%（P80 ml/min40-80 ml/min10-39 ml/min血透患者不同肾功能状态下斯沃血药浓度* 在两次透析之间 NA = 不适用 单剂量利奈唑胺的药代动力学特性不随肾功能的变化而改变，总体清除率几乎不受肾功能的影响血透患者斯沃血药浓度CRRT时斯沃血药浓度CRRT时斯沃主要代谢产物浓度M

16、ultiple-dose pharmacokinetics of linezolid during CVVHJ Antimicrobial Chemotherapy,2005,56, 172179CVVH可较好地清除利奈唑胺 600 mg q12h 剂量恰当利奈唑胺用于肾功能不全患者 已有的研究在急性肾衰患者中，利奈唑胺的血药浓度会因患者接受肾脏替代治疗而下降至治疗范围以下血肌酐2.5mg/dL的患者中观察到的不良事件与对照组相似在肾功能不全患者中没有发现由于利奈唑胺代谢产物潜在性蓄积而导致明显的毒性反应 无论肾功能如何，给药后患者具有相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量 对于血液透析的患者，建议在血透结束后给药 CRRT时抗生素剂量的调整利奈唑胺在休克/脓毒症患者的血药浓度Thallinger C,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6给药时间(h)利奈唑胺浓度(mg/L)0510152025012345678健康受试者脓毒