免疫抑制剂治疗炎症性肠病

1、免疫抑制剂治疗炎症性肠病 ( 一)Subjectheadingsinflammatoryboweldisease/therapy;immunosuppressivea gents/therapeuticuse;azathioprine/therapeuticuse;cyclosporins/therapeut icuse1990 年以前 ，有尖免疫抑制剂治疗炎症性肠病(in flammatoryboweldiseaseJBD) 的报道较少 ，且有争论；此后，尖于免疫抑制剂治疗 IBD 的临床及实验研究进展较大；目前对这一问题多数 学者的 意见渐趋一致 ' 并认为硫哩瞟吟 (azathi

2、oprine,AZA 、 6- 硫基 u 票吟 (6- mercaptopurine,6-MP) 、环鞄 菌素 (cyclosporine,CYC) 、氨甲喋吟 (methortrexate,MTX) 疗效较好 .1AZA 和 6-MP1.1 临床疗效 AZA 的分子结构中 55%是 6-MP, 88% 的 AZA 在体内很快 经 过 亲核酶和蔬基反应转变为6-MP, 二者作用近似 .EweKetal 1 丨报道应用 AZA1 .Omg/kgd ? 3.0mg/kg d 和安慰剂治疗 42 例克隆氏病 (Crohn sdisease)4i 其 o 有效率分别为 76%和 38%(P< 0

3、.03), Candyetai2治疗 45 例 Crohn' 病 12mo 和安慰剂组对照其有效率分别为 56%和 10%(P< 0.001), Presentetal 应用 6-MP1.0mg/kg d ? 1.5mg/kgd 和安 慰 剂治疗72例Crohn A12mo其有效率分别为 72%和14%(PvO ? 01),Hawthorneetal3应用 AZA 和安慰剂治疗溃疡性结肠炎总之， AZA 和 6-MP 治疗 IBD 中的 Crohn' 病和 UC 有显著疗效，但最少 需 用 3mo4mo, 时间较长为不足之处， Sandbornetal 4提出足够剂量静脉

4、 注 射可缩短产生疗效的时间?1 -2 副作用 AZA 和 6-MP 治疗 IBD 时可产生两种副作用，一是过敏性反 应， 可能系药物本身引起，有胰腺炎、发烧、皮疹、尖节痛、恶心、腹泻等；二 是非过敏性反应，可能系所用药物剂量和其他代谢产物所引起，如白细胞减 少，血小板减少、感染、肝炎、恶变等 .Conneletal 5在一组大系列治疗 后 患者的随访中报告： 15% 的患者发生副作用 ，其中胰腺炎占 3%，骨髓 抑制占 2% ，感染占 7% ，肝炎占 0.3% ，其他反应占 2%，恶变发生率在 3%? 4%之 间（但比对照组之恶变率低） .1.3 用药剂量和对副作用检测 AZA 和 6-MP

5、 治疗 IBD 对照试验提示：产 生 疗 效的药物齐 IJ 量分别是 2.0mg/kg d ? 2.5mg/kg d 和 1 .Omg/kg d ? 1.5mg/kgd ? ；如患者有白细胞和血小板减少时，应于开始用药之 4wk 內每 wk 查一次血常规和血小板，于用药之 4wk? 8wk 内应每 2wk 查一 次， 尔后 1mo 2rrio 查一次 ; 第一年内应每 3mo 4rrio 查一次肝功能 ，尔 后 4mo ? 6mo 复查一次，如临床疗效好且无副作用，可对上药连续使用1a? 2a 或更长时间.2CYC2.1 临床疗效 FeaganBGetal 6-8 应用低剂量 CYC5mg/k

6、gdpo 对三组 慢性活动期 Crohn' 和轻度 Crohn' 患者进行临床对照试验治疗，仅有 35%CrohrT 病进行临床对照试验治疗，治疗组有效率59%, 安慰剂组为32% ，说明其疗效在两组之间有一定差异(P=0.03) : SandbornWJetal10-12用po高剂量或ivCYC台疗急性炎症型和痿管型 Crohn'病也 有 一定疗效，但无对照组； LichtigerSeta 1 1 3 在一小样本报道中应用高剂量CYC(4mg/kgdiv 或 16mg/kgdpo 胎疗经类固醇治疗无效的重症 UC, 治疗 组有 效率为 83%,安慰剂组为 1 0%,差

7、异显著，说明高剂量 CYCpc 或注射对 此类患者疗效满意，但目前po 低剂量 CYC 治疗 UC 的报道尚未见到；产生疗效的时间一般在 2wk 之内 .2.2 副作用 SandbornWJ 10指出：使用高剂量 CYC 治疗 IBD 时可产生 以下副作用：肾功能不全占 6%,高血压 11 %,机会菌感染 3%,癫痫 发作1 %,感觉异常 26%,震颤 7%,头痛 5%,牙龈增生 2%,多毛症 1 3%,静注过 敏反 应 0.3%.2.3 用药剂量和副作用检测 po 低剂量 CYC(< 5mg/kg 治疗 IBD 无效，高 剂 量(如前所述 )治疗 IBD 则有效，用药剂量应使 CYC

8、在血液浓度维持在 251 ng/mL ? 350ng/mL 之间；如静滴 CYC 时应每日一次或多次查血液中 CYC 浓 度(可用 HPLC 或单克隆 RIA 法)和血浆电解质，而 poCYC 时上述 检查 1 次 /wk 即可，疗程中应使血肌酉干 V 30%, 肌酹清除率保持在正常范围内 ，血 胆 固醇应 v 120mg/dl 应用 CYC 时间不应超过 6mo.3MTX3.1 临床疗效 Chamoit-prieurCetal 14-17 报道 MTX25mg/wk 肌注连续 12wk 或 15mg/wkpo 连续 18wk ，可使急性 UC 和 Crohn ' 病得以缓解 ，且可

9、减少类固醇激素的用量； KozarekRAeta 118,19 对一组小样本无对照组 的 研究报告显示 ： poMTX7.5mg/wk ? 15mg/wk ，于 60wk 后有 40%UC 和 51%Crohn' 患者症状缓解，一般认为使用 MTX2wk ? 8wk 即可见效 .3.2 副作用 FeaganBGetal 17报道：低剂量 MTX(25mg/wk) 肌注治疗94 例 Crohn ，病，出现副作用较早 ，包括：血清转氨酶升高占 5%,恶心 4%,皮疹 1%,支原体肺炎 1%; Aroraetal 16报道 poMTX 治疗 IBD 时经常 出现恶心 ；GoodmanTAet

10、al 20-22 报道低剂量 MTX 长期维持治疗 IBD 可 能出现肝纤维化 / 肝硬变； ScullyCJeta I 23指出长期使用MTX 还可能引起白细胞、血小板减少及骨髓抑制，其发生率约为 10%? 24%, 但多数患者在发生轻度血细胞减少后暂时停用 MTX ，则即恢复 .3.3 用药剂量和副作用检测 MTXpo25mg/wk 或肌注 25mg/wk3 次，在 12wk ? 16wk 内每 2wk? 4wk 查一次谷丙转氨酶、血常规，尔后每 4wk 复查一 次血 常规，每 4wk? 6wk 查一次谷丙转氨酶，用药仍是较安全的 ? 4 免疫抑制剂的 联合应用AZA/6-MP 和 MTX

11、 联合应用：由于 AZA/6-MP 和 MTX 在细胞内的代谢产 物 半衰期太长、合用时会增加骨髓抑制的发生，目前尚未见联合使用 治疗 IBD 的报道 ，一般在停用 MTX 后最少观察 2wk 才能使用 AZA/6-MP ； CYC 和 MTX 联合应用：二者合用易导致肾功能减退 ，故目前也未有二者联 合使用的 报道；但有学者指出：在用高剂量CYC 治疗 IBD 时 ，当 病情缓解后可和 AZA/6-MP 联合进行维持治疗，但由于未见正式公开发表资 料，我们认为对这种联合用药应采取慎重态度 ?5 免疫抑制剂治疗 IBD 的程序 多数学者认为：对 IBD 治疗应根据病情采用程序化治疗，即：开始时

12、最好使用毒性最小的药物如柳氮磺胺喀旋 ? &氨 基水 杨酸盐和甲硝哩，病情严重用上述药物无效时可选用激素治疗，如仍无 效再 用上述免疫 抑制剂，如仍无效可考虑手术治疗；由于篇幅所限，现仅以常见的 UC 为例，将其程序化治疗方案用图 1 表示于下，可参改 ?总之，免 疫抑制剂治疗 IBD 的意见虽渐趋向一致，但尚未完全统一，多数学者认为对IBD 使用免疫抑制剂对部分患者是有效地安全的； AZA/6-MP 在治疗难 治性 Crohn ，病、痿管型 Crohn ，病、激素依赖性 UC 和稳定性 UC 是有效 的，但 要特别注意在治疗过程中检测骨髓像；低剂量 CYC 治疗 IBD 无效， 高剂量 CYC 治疗严重激素难