2021年免疫、炎症与急性冠脉综合征发病新机制和治疗新策略(全文)

1、2021年免疫、炎症与急性冠脉综合征:发病新机制和治疗新策略（全文）急性冠脉综合征（ACS ）是在动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀的基础上继 发血栓形成并导致管腔完全或不完全闭塞的临床综合征，包括不稳定型心绞 痛、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高型心肌 梗死 （NSTEMI） o越来越多的临床证据表明，冠状动脉中的局部免疫细 胞产生 炎症因子参与ACS的发病过程1,2。动脉粥样硬化已被证实是一种慢性 炎症性疾病，其特征是免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞）和血 管细胞（内皮细胞、平滑肌细胞）间相互作用导致的功能失调性免疫炎症反 应3 o先天性和适应性免疫反应通过全身或局

2、部的炎症导致或加重了动 脉粥样硬化及其血栓并发症4。超敏C反应蛋白（hsCRP ）是全身炎症 反应的生物标志物,也是心血管病死亡的强预测因子。ACS患者RIR定义为 hsCRP>2.0 mg/L 5。CANTOS 研究对 hsCRP>2.0 mg/L 的 ACS 患 者 使用白介素-1八（IL - ip ）拮抗齐ij canakinumab（6）,结果发现hsCRP水平显 著降低且独立于降脂治疗，并且显著改善临床预后6 o本文总结了免疫 炎症反应在ACS发病机制中的最新进展，并讨论了其在ACS治疗中的临床 应用价值。炎症风险与ACS动脉粥样硬化的经典分子机制是胆固醇沉积和免疫细胞在

3、动脉壁的聚 集。具有促炎和抗炎作用的先天性和适应性免疫细胞共同调节动脉粥样硬 化进展。从稳定斑块到不稳定斑块的转变以及随后的破裂或侵蚀和血栓 形 成是ACS的发病机制2 o ACS的发病机制可分为伴有全身性炎症和红 色血栓的斑块破裂、伴有低全身性炎症的斑块破裂、伴有白色血栓的斑块 侵蚀和无心外膜冠状动脉血栓或狭窄2 o免疫炎症和ACS之间关系错综 复杂，仍有待新的证据深入阐释。在斑块破裂的部位，活化的巨噬细胞和T 细胞分泌细胞因子导致脆弱和薄的纤维帽以及中央脂质核心的积聚7, 81 o伴有低度全身性炎症的斑块破裂的特征在于破裂的斑块中没有积聚的 巨噬细胞且全身性炎症程度较低2。伴有白色血栓的冠

4、状动脉斑块侵蚀 与巨噬细胞介导的全身性炎症无关，但是与血小板聚集有关,并且免疫细胞 和炎症因子已被证明参与了这一过程2 o研究表明，残余炎症风险(RIR)是ACS新的治疗靶点。CANTOS研究 证实canakinumab可以减少15%的主要不良心血管事件(MACEs )，表明了 抗炎治疗在ACS残余风险管理中的重要性6,9。FOURIER研究中，不 论是否使用PCSK9抑制剂，相比较于LDL-C>100mg/dL的患者，LDL- Cv30mg/dL且hsCRP过高的患者表现出更高的MACE发生率10。 SPIRE后分析研究发现,接受高强度降脂治疗的稳定的门诊患者，若 hsCRP >

5、3 mg/L时,未来心血管事件的风险增加60% 11。这些证据 表 明，即便接受指南推荐的生活方式调整和强化降脂治疗，仍没有改变RIR及 其相关冠脉事件。因此，管理ACS,关注抗血小板和降脂治疗，也 要关 注 RIR 5, 6 o免疫和炎症参与ACS发病的分子机制在全身或局部炎症激活后，内皮细胞通过上调黏附分子增强T淋巴细 胞和巨噬细胞向动脉壁的附着和迁移。在此过程中，促动脉粥样硬化和抗 动 脉粥样硬化免疫网络同时被激活并相互制衡。一旦这个平衡被各种传统 心 血管危险因素打破，就会进展为ACS （图1 ）。APCCD28" T cellcholesterol crystalAn ti

6、-atherogenicM2 macrophage Trcg cell图1:急性冠状动脉综合征发病机制中的免疫和炎症途1 促动脉粥样硬化的免疫网络与ACS先天免疫系统是人类自我保护的第一道防御屏障，可以激活非特异性 免疫细胞对病原体作出反应12。在正常生理条件下，免疫细胞进入血管 内膜会受到限制13 o但动脉壁集聚内膜脂质微粒可促进内皮细胞产生选 择素、单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1 ）和血管细胞粘附分子7 （VCAM-1） 5 为单核细胞-其他炎症细胞趋化提供特定的锚点9,13 o经过募集现象，单 核细胞在单核细胞集落刺激因子（M-CSF）的刺激下继续增殖和分化为促 炎巨噬细胞（M1 型

7、）8 o Netrin - 1 和 semaphorin - 3 阻 断 CCL19 和 CCL21的结合，并防止吞噬脂质的巨噬细胞从病变中迁移出 来8, 14 o 在LDLR?/?小鼠中敲低netrin-1后，巨噬细胞外流明显增 加15。动 脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞发生细胞凋亡或坏死，但不能通过胞吐作用被 有效地清除16 o主要是因为一种抗吞噬信号分子CD47在动脉粥样硬化 斑块的脂质核心上表达上调，可以帮助凋亡或坏死的巨噬细 胞避开自身免疫 系统，降低斑块内自我清除功能17-19 o不稳定斑块中常见的薄纤维帽 与间质胶原代谢受损20,21 o通常，张力性间质胶原能抵抗除基质全属 蛋白酶（

8、MMP ）外的大多数蛋白酶的降解22。巨噬细胞 是MMP的主 要来源之一,MMPs活性增强或数量增加均会促进动脉细胞外基质的分解和 斑块破裂8, 23, 24。最近的一项研究表明，抑制小鼠巨噬细胞来源的MMP -13可以增加间质胶原的数量，进而稳定斑块22。适应性免疫系统也有会促进斑块的破裂。具有不同效应作用的T淋巴细 胞亚群具有多种炎症功能。辅助CD4+T细胞（TH）,特别是TH1细胞和 CD8+细胞毒性T细胞（TC）,都存在于动脉粥样硬化斑块中7。树突状 细胞与ox -LDL或热休克蛋白60结合后JH1细胞促进干扰素-WIFN-y）0 勺产生，从而减少血管平滑肌细胞间质胶原的产生13, 2

9、2, 25 o TH1细 胞和巨噬细胞使纤维帽变薄，促进ACS的发生。CD28null细胞是TH细胞 的一种亚型，在ACS患者中比稳定型心绞痛患者中更为常见，与ACS的发 生呈正相关7,26 -28 o CD28nliII细胞通过产生颗粒酶B和穿 孔素加速 内皮细胞损伤乙26 o在发病机制方面,CD28rllillT细胞可以释 放过量的 IFN-pQTNF-a,抵抗细胞凋亡，并导致易损斑块形成7,26,28,29。TC细 胞和其他TH细胞亚型，包括TH2、TH9、TH22和滤泡辅 助T (TFH)细胞 在ACS发病中的作用尚待确定29 oNLRP3炎性小体是先天免疫系统的重要组成部分,可触发免

10、疫细胞 释 放炎性细胞因子13,30。在ACS中，活化的NLRP3炎症小体通过激 活的caspase 1可以产生具有生物活性的IL-1 3和IL - 18，后两者可上 调VCAM-1破坏斑块稳定性，从而诱导T细胞分化，促进下游促炎反应 10, 13,31 o IL-6可动员肝细胞合成含有纤维蛋白原、纤溶酶原激活物 抑制剂-1和CRP的急性期反应物8, 13z32 o CRP与Fc转运受体相互 作用，随后升高促炎细胞因子水平，加重局部致动脉粥样硬化状态13, 33 o除了白介素类细胞因子外，巨噬细胞还可释放的TNF-8秀导血管内 皮功能障碍，促进血栓形成，并还可以持续上调CD47表达18,34

11、o过 度坏死的吞噬碎片通过损伤相关分子模式(DAMPS)刺激Toll样受体加 重炎症反应8。因此，所有促动脉粥样硬化细胞因子以各种途径损伤血 管内皮，导致越来越多的免疫细胞被吸引到动脉粥样硬化病变处，促进动脉 粥样硬化进展和ACS的发生8 o与斑块破裂不同，巨噬细胞和T淋巴细胞很少参与斑块侵蚀2。侵蚀 病灶内含有大量的糖胺聚糖和蛋白聚糖，而不是大的脂质核心和间质胶原2, 22。斑块破裂和斑块侵蚀的分子机制在表型和功能方面均存在差异，这也 可以解释为什么斑块侵蚀检测不到全身性炎症反应。一般来说，浅表斑块的 侵蚀主要是由多种因素弓I起的内皮细胞损伤弓I起的，包括血流动力 学障 碍、氧化应激、透明质

12、酸介导的丁 1_只激活等2,35 o覆盖斑块的受损内 皮细胞逐渐从基底膜脱落,随后血小板聚集到裸露的病灶并释放颗粒，以化 学方式吸引大量中性粒细胞2 o然而，中性粒细胞并不停留在斑块表面, 而是通过中性粒细胞胞外诱捕网（NETs ）激活内皮细胞和促进局部血 栓形 成361 o2 .抗动脉粥样硬化的免疫网络与ACS在ACS发病过程中，抗动脉粥样硬化免疫网络可制衡促动脉粥样硬 化进展，形成波动变化的炎症微环境。部分巨噬细胞分化为抗动脉粥样硬 化亚群（M2型）以抵御促动脉粥样硬化细胞或因子的攻击37 o M2巨 噬细胞能清除坏死细胞碎片、促进血管生成及产生抗炎因子IL - 10和TGF-P 8,37

13、。IL-10可诱导更多的巨噬细胞向M2亚型转变，TGFp控 制免疫细胞的增殖，从而抑制促动脉粥样硬化反应& 38 o在晚期斑块中 M2巨噬细胞明显多于M1巨噬细胞,这与促炎状态的刺激和抗炎作用的 放 大有关8。在动脉粥样硬化斑块中，11_-邛会与1-1受体拮抗剂（1-1 Ra）发生竞争反应13 o而在ACS患者中z IL-1 Ra水平高于稳定型冠心病患者，说明IL-1 Ra与斑块活性有关，并似乎对受损心肌存在潜在的保护作用口 39。近年来，适应性免疫抑制性细胞受到了广泛的关注。调节性T细胞CTreg）是免疫抑制T细胞的一种亚型，其FOXP3、CD20和CTLA4表达 呈阳性，可抑制抗原

14、提呈细胞、幼稚T细胞、效应T细胞和自然杀伤细胞29 o此夕卜Jreg细胞还可以延缓甚至逆转动脉粥样硬化的进展40- 42 o Treg细胞一旦被激活，就会释放出抗动脉粥样硬化细胞因子，包括 IL-13和TGF-pz促进斑块稳定 43。此夕卜，Treg细胞可以通过增加 M2巨噬细胞的数量,重建受损的纤维帽,抑制促动脉粥样硬化T细胞增殖重 塑斑块44。在高胆固醇血症早期,Treg细胞分化的倾向增强45。然 而，在动脉粥样硬化病变晚期，Treg细胞选择性表达T-bet,这将其表型从 抗动脉粥样硬化转变为促动脉粥样硬化46 o随着斑块中Treg细胞数量 的逐渐减少，其自身抗动脉粥样硬化功能逐渐下降47

15、 o与一般人群相 比，ACS患者的Treg细胞数量更少48, 49。因此，我们有理由推测 Treg细 胞的过度消耗和T细胞分化方向的改变可能是造成斑块不稳定的原 因之一 29。FOXP3是Treg细胞的关键调控分子，在Treg细胞的病理 分化中发挥重要作用，而在FOXP3不稳定表达的情况下，Treg细胞容易 表现出促动脉粥样硬化的特性,其确切机制尚不清楚29,50。阐明如何 通过稳 定FOXP3表达抑制Treg细胞病理性分化，对于管理ACS具有重 要意义。基于免疫和炎症的ACS治疗新策略尽管炎症对斑块侵蚀的作用仍存在争议，但促动脉粥样硬化和抗动脉 粥样硬化免疫网络的失衡是ACS发生发展的重要组

16、成部分。除了降脂治 疗，恢复免疫炎症稳态有望成为ACS一个有潜力的治疗策略。目前，一些 ACS抗炎治疗的临床试验虽然取得了满意的结果，但他们中的大多数都未 能完成从基础理论到临床实践获益的转化。表1 :已发表和正在进行的针对冠状动脉疾病炎症治疗的主要临床研究位数获益LoDoCo想定CAD恿者rw秋水仙3年心It骤停.ACS.中风是CANTOSACS后hsCRP水呈离的焉者Canakinum ab49月心上爸死亡.非致命性心 机枚死或中风是CIRT最近发生ACS的2 型每尿病或代谢综 合征患者广诸甲氨咚2.3年心It管死亡、非致命性 心 肌梭死或中风、负诊血运 重建住院否COLCOTACS患者广

17、诰秋水仙雕22.$ 月心血管死亡、心脏骤停复 苏、心肌便死、中凤、急 诊血运重逢住陵是CLEARSYNERGYSTEMISYNERGY支架整入的ACS，患者广谱秋水仙;或和蚓 内酯p年心It管死亡.中.RL复 发心进行 中 肌梗死LoDoCo2穗定CAD慧者rw秋水仙M3年心It童死亡.ACS.中风进行中ASSAIL-MISTEM患者IL-6tocilizunub6月给药后ICXtR评估 心肌挽救指数进行 中LATITUDE-TIMI 60ACS患者rtffLosmaoimo d12闿心血管死亡.心肌擦死、 反复发作的心绞捕需要紧 急血运重建否VCU-ART3ACS患者IL-IRaAnakin

18、ra12月14天的CRP水中变化.箭进行中研宛受试者炎症杞点沿疗文寸物主要数占随访时间中发心力衰竭，左心室射上 分鞍的氏期改善;LoDoCo :注:ACS:急性冠脉综合征:CRP: C反应蛋白;CMR:心血管磁共扳低剂量的秋水仙碱;CANTOS:卡那单抗。抗炎血栓结局研究;CIRT:心血管 炎症减轻试验;COLCOT湫水仙碱心血管预后试验CLEAR SYNERGY:秋水仙碱和蝮内酯在STEMI/SYNERGY支架注册患者中的应用；LoDoCo2:心肌梗死后低剂量秋水仙碱;ASSAIL Ml:评估抗IL 6治疗 Ml 的效果 LATITUDE - TIMI 60: LosmApimod 抑制 p

19、38 MAP 激酶作为治疗靶点并改善急性冠状动脉综合征的预后;VCU - ART3:弗吉尼亚联邦大学Anakinra重塑试验-301 .靶向促动脉粥样硬化免疫调节机制以抑制ACS炎症进程由于促动脉粥样硬化免疫网络主导了 ACS进程，靶向干预ACS的促 动脉粥样硬化免疫以抑制炎症反应具有发展前景。CANTOS研究是迄今为止 最成功的ACS靶向抗炎治疗研究，该试验随机选取了 10061名既往有心梗 病史且hsCRP > 2.0mg/L的患者，接受安慰剂和IL -邛单克隆抗体 Canakinumab,发现Canakinumab可显著降低MACE和炎症反应生物 标志 物，且与胆固醇水平无关6 o

20、因此，干预促动脉粥样硬化炎症途径，即IL 1P/IL-6/CRP是ACS有效治疗手段10 o由于抑制炎症的药物会 降低 宿主防御系统的作用，可能会增加患者继发感染风险。甲氨蝶吟可以减少 促炎细胞因子的数量，限制胆固醇在巨噬细胞中的贮存13,51 oCIRT研究发现低剂量甲氨蝶吟对2型糖尿病或代谢综合征合并近期ACS患 者的MACEs和IL-6水平的影响影响甚小52。CIRT研究的中性结果 提 示未来的靶向抗炎治疗应侧重于特定的炎性细胞因子或免疫细胞10 O 秋水仙碱是一种抗风湿药物,可引起巨噬细胞中性粒细胞功能障碍,并阻碍 NLRP3炎性小体的激活”下调1!_-e/11,-6的表达13 o L

21、oDoCo研 究 纳入532例冠心病患者，研究表明，低剂量秋水仙碱(0.5mg/d)可 以降低 ACS发病的风险53。该研究的缺陷在于样本量有限且试验设计存在缺 陷且没有纳入炎症标志物的客观参数作为疾病改善的参考指标，因止匕临 床证据不足以将秋水仙碱引入用于冠心病的二级预防。COLCOTW究结果 显示，秋水仙碱显著降低合并既往心肌梗死的ACS患者的MACEs 54。 该研究证实了秋水仙碱独立于抗血小板和降脂药物的降低RIR风险。但是， 该研究中约20%的患者由于各种原因未能完成观察，部分患者在使用秋水 仙碱后出现胃肠道不耐受、骨髓抑制和肺炎等风险增加54, 55 o而正在进行的CLEAR-SY

22、NERGY试验和LoDoCO2试验可能会为临床提供更加全面的数据，以支持秋水仙碱的潜在应用价值55, 56 o综上所述，针对NLRP3/IL-1 p/IL6通路的CANTOS、CIRT和COLCOT 研究已经证实了靶向促动脉粥样硬化免疫网络的潜在临床获益55。TNF-甜(|J制剂也被广泛用于减轻炎症和调节内皮功能障碍，可能改 善慢性炎症疾病的结局51 o 一项对13个类风湿关节炎进行队列研究的 系统回顾和Meta分析表明，TNF-出卬制剂作为辅助治疗可以降低ACS的 发病风险13z57 o然而，另外三项随机对照试验未能显示TNF-曲3制 因子的任何心血管保护作用口 57。因此,TNF田卬制剂对

23、心血管的益 处尚不明确，需要大规模临床试验来进一步验证。某些药物通过限制netrin - 1的表达或将载有siRNA的纳米颗粒输送到M1巨噬细胞，促进巨噬细 胞 外排或增强胞葬作用，这些药物在减少ACS事件方面显示了良好的效 果 8 o CD47阻断性抗体通过改善动脉粥样硬化小鼠的细胞吞噬功能，从 而改变了脂质核心的集聚18,58,59 o因止匕，阻断CD47是一种可行的 ACS抗炎策略。磷脂酶A2 (PLA2)是脂质代谢和炎症激活的关键贡献者,并与斑块负 荷 密切相关39, 60 o在几项大型临床试验中，用varespladib methyl或 darapladib抑制PLA2 ,在总体心血

24、管事件上却并没有得到明显改善，反而增 加ACS风险13,39 o在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联相关 靶向 治疗的大型随机试验中也未观察到了明确的临床获益39,61。由于MAPK 激活后放大了炎症反应，理论上,MAPK抑制剂可以缓解导致ACS的全身或 局部残留炎症62 o MAPK信号通路作为靶向治疗点的有效性还有待进一 步探索。2 .靶向抗动脉粥样硬化免疫调节以调控ACS炎症进程提高机体抗动脉粥样硬化能力有望恢复免疫稳态。Anakinra是IL - 1 Ra拮抗剂，阻断内源性IL-邛及其下游分子，已被临床用于缓解类风湿疾 病。一项包括23名类风湿关节炎患者接受Anakinra (15

25、0mg)或安 慰剂的 随机对照试验证实,Anakinra组在生物标志物和左心室功能方面有明显改善63 o Anakinra有望改善动脉粥样硬化的结果，这与CANTOS研究的阳 性结果相似。后续ACS研究药物的II期临床试验结果，可进一步验证 Anakinra的良好临床获益64。近年来，以Treg细胞为基础的治疗受到了广泛的关注。特异性抗原 诱导的Treg细胞恢复了小鼠体内免疫环境,逆转了动脉粥样硬化7,65 o 此外，提纯受试者的天然Treg细胞，并在回输前在体外扩增，已被证明对 预防动脉粥样硬化进展有效7。在用于治疗人类动脉粥样硬化时，自体 Treg细胞在体外扩增和靶向递送到过度活跃的炎症部

26、位之后的稳定性仍然 是个科学问题。虽然由于传统心血管危险因素的持续存在，仅以Treg细胞为 基础的治疗可能不足以阻止ACS的发生。但从作用机制的角度来 看，优化 以Treg细胞为基础的治疗可能是ACS治疗的一种有潜力的抗动 脉粥样硬化辅助治疗策略。展望:ACS免疫和炎症治疗策略尽管针对ACS免疫和炎症的多项临床研究显示出动脉粥样硬化的发 展结局有所改善，但该领域的未来仍充满未知。某些炎症途径或特定的免 疫细胞并不是全身炎症反应的完美等价物。Fleming等提出了疾病的替代 物和''相关物之间显著的区别性39, 66。这种概念上的差异表明了炎 症性疾病可能产生一些并非导致临床结局真凶的生物标志物。例如， PLA2和CRP在ACS中高表达，与斑块破裂风险呈正相关，但针对其靶 向 治疗并未达到预