他汀的肾脏保护作用课件

1、他汀的肾脏保护作用他汀的肾脏保护作用 透析和移植透析和移植隐匿性隐匿性 CKDCKD患者在增加患者在增加 人口老龄化人口老龄化 糖尿病糖尿病 心血管疾病心血管疾病他汀的肾脏保护作用Xie Y & Chen X; Am J Nephrol 2008;28:1767%CKD患者初诊时患者初诊时SCr 2mg防治防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作，已不仅仅是肾科医生的工作，而是扩展到整个内科领域。而是扩展到整个内科领域。他汀的肾脏保护作用CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群他汀的肾脏保护作用动脉粥样硬化是动脉粥样硬化是CKD的重要发病机制之一的重要发病机制之一危险因素危险因素氧化应激

2、氧化应激炎症反应炎症反应早期组织早期组织/内皮损伤内皮损伤动脉粥样硬化动脉粥样硬化MI、卒中、卒中、肾功能不全、肾功能不全、外周动脉疾病外周动脉疾病病理性重构病理性重构靶器官受损靶器官受损器官衰竭（心衰、肾衰）器官衰竭（心衰、肾衰）死亡死亡 Circulation 2006;114;2850-2870他汀的肾脏保护作用Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 合并合并CKD(N=3,107)不合并不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，研究中，CHD合并合并CKD的患者高达的患者高达31%v 运用简化运用简化 MDRDM

3、DRD方程对所有患者计算方程对所有患者计算估算肾小球滤过率（估算肾小球滤过率（eGRFeGRF），），eGFR eGFR 60 ml/min/1.73 m60 ml/min/1.73 m2 2视为视为CKDCKD患者患者他汀的肾脏保护作用霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629肾功能不全肾功能不全（以（以MDRD方程估算方程估算GRF）肾功能正常肾功能正常62.637.4v 回顾性分析，入选回顾性分析，入选3,5893,589名接受过介入治疗的名接受过介入治疗的ACSACS患者，根据患者入院时行造影患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化前血清肌酐水平，运用简

4、化 MDRDMDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRFeGRF）为何临床中感觉为何临床中感觉CKD患者没有那么多？患者没有那么多？他汀的肾脏保护作用Circulation 2006;114:1083-1087; 他汀的肾脏保护作用估算估算 GFR(ml/min)估算估算 GFR血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐(mmol/L)年龄年龄Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20他汀的肾脏保护作用霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-62962.64.01肾功能不全肾功能不全（通过测定

5、血清肌酐）（通过测定血清肌酐）62.6%肾功能不全肾功能不全（通过（通过eGRF）4.01%目前临床中常通过测定目前临床中常通过测定血清肌酐血清肌酐评估肾功能，这使评估肾功能，这使肾功能肾功能不全的临床检出率极低不全的临床检出率极低。他汀的肾脏保护作用 对成人心血管病患者，应使用对成人心血管病患者，应使用MDRD公式计算公式计算eGFR作为评估作为评估CKD的指标。若的指标。若eGFR60ml/min/1.73 m2，则视为异常。则视为异常。(Level of Evidence: IB)Circulation 2006;114:1083-1087; 他汀的肾脏保护作用CHD患者是患者是CKD的

6、高危人群的高危人群为何要尽早发现为何要尽早发现CHD患者是否合并患者是否合并CKD？他汀的肾脏保护作用0123456时间时间 (年年)0.200.100.050发生主要心血管事件的患者比例发生主要心血管事件的患者比例 *0.15CKD 患者患者 (n=3,107)eGFR正常患者正常患者 (n=6,549)*冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗 心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.35%P.0001他汀的肾脏保护作用院内死亡率院内死亡率院内出血事件发生率院内出血事件发生率P=0.0013P=0.0509院内死亡率院内死

7、亡率(%)院内出血率院内出血率(%)来自来自“关爱于心，关注于行关爱于心，关注于行”项目调研结果项目调研结果他汀的肾脏保护作用Mercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155v入选入选5,8355,835名名PCIPCI术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性，共随访关性，共随访210210天天/7/7个月。个月。蛋白尿蛋白尿无蛋白尿无蛋白尿死亡死亡风险风险增加增加183%(P0.001)他汀的肾脏保护作用1. Circulation 2006;114:1083-1087

8、; 他汀的肾脏保护作用National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎的剂量应谨慎使用使用不需调整不需调整洛伐他汀洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应严重肾病者应谨慎使用谨慎使用;在这些患者，超过在这些患者，超过40mg的剂量的剂量未有研究未有研究不需调整不需调整氟伐他汀氟伐他汀不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整普伐他汀普伐他汀严重肾病患者初始剂量严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整不需调整辛伐他汀辛伐他汀GFR 30

9、的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但使用，但使用剂量不能超过剂量不能超过10mg/d不需调整不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据根据GFR降低值调整降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530他汀的肾脏保护作用CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群为何要尽早发现为何要尽早发现CHD患者是否合并患者是否合并CKD？他汀的肾脏保护作用他汀的肾脏保护作用他汀的肾脏保护作用J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016v 27项研究，项研究，39,704名受试者名受试者阿托伐他汀阿托伐

10、他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀其他其他汇总汇总他汀的肾脏保护作用白蛋白白蛋白 (g/24h)蛋白蛋白 (g/24h)白蛋白白蛋白/肌酐比肌酐比 (mg/g)蛋白蛋白/肌酐比肌酐比 (mg/g)汇总汇总J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016v 27项研究，项研究，39,704名受试者名受试者他汀的肾脏保护作用进行肾功能分析的患者群进行肾功能分析的患者群n 完整肾功能数据的患者才能入选完整肾功能数据的患者才能入选n 针对血肌酐无排除标准针对血肌酐无排除标准n 肾病综合征患者除外肾病综合征患者除外阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg (n

11、=4,829) eGFR 60 ：1,505 例例 eGFR 60 ：3,324 例例平均随访时间平均随访时间59.5个月个月肾功能数据完整患者肾功能数据完整患者9,656例例阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg (n=4,827) eGFR 60 ：1,602例例 eGFR 60 ：3,225例例基线基线Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 开放导入期开放导入期n=15,464 筛选和洗脱期筛选和洗脱期n=18,469他汀的肾脏保护作用 MDRD评估法评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Ga

12、ult 公式评估公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468与基线相比的变与基线相比的变化化立普妥（阿托伐他汀立普妥（阿托伐他汀 ）10 mg (n=3,977)立普妥（阿托伐他汀立普妥（阿托伐他汀 ）80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 他汀的肾脏保护作用Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, e

13、t al. Lancet. 2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73 m2冠心病患者冠心病患者eGFR每每5 年减少年减少增龄性肾功能减退增龄性肾功能减退 (Aging renal hypofunction)5年随访中，年随访中，eGFR改善改善的数值看上去虽然不大，的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要临这种改善仍具有重要临床意义床意义正常人，正常人，30岁岁eGFR 140mL/min/1.73m2 80岁岁eGFR 97 mL/min/1.73m2他汀的肾脏保护作用Dr. Jame

14、s Shepherd英国格拉斯哥大学教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者 我们预期阿托伐他汀可能具有保我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，退的作用，但没有想到的是，阿托伐阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著他汀改善肾功能的作用如此显著！他汀的肾脏保护作用VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者 (n=1,586)，随访随访4年立普妥年立普妥(平均平均24

15、mg) vs. 常规治疗常规治疗 (可能使用其他他汀可能使用其他他汀)。未使用他汀未使用他汀（n=704）其他他汀其他他汀（n=97）立普妥立普妥（n=783）-5.2%12%P0.0001 vs. 基线基线P0.0001 vs. 基线基线P=0.003 vs. 基线基线肌酐清除率变化百分比肌酐清除率变化百分比 (）4.9%129063-3-6他汀的肾脏保护作用N = 56 N = 56 例慢性肾病患者例慢性肾病患者 ( (平均年龄平均年龄55.655.6岁岁) ) 基线基线LDL-CLDL-C 198mg/dL198mg/dL； 基线基线UPE 2.2g/24hUPE 2.2g/24h；Cr

16、Cl 50.4ml/min CrCl 50.4ml/min 1 年年优化治疗优化治疗 ACEI, ARB, 或二者均用或二者均用 BP 140/90 mm Hg (随访随访1年年 BP: 133/84 mm Hg) 饮食饮食 低钠低钠 低蛋白低蛋白 低胆固醇低胆固醇 低脂肪低脂肪优化治疗优化治疗不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀 (n=28)优化治疗优化治疗加阿托伐他汀加阿托伐他汀 * (n=28)优化治疗优化治疗1 年年主要终点：主要终点： 尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率 (UPE) 改变改变 肌酐清除率肌酐清除率 (CrCl) 改变改变Bianchi et al. Am Journal Kid Dis

17、. 2003;41(3):565-570.* 阿托伐他汀最大剂量可增阿托伐他汀最大剂量可增至至40 mg，使得，使得LDL-C水平水平降至降至 3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2主要终点：自基线到主要终点：自基线到52周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改变肌酐比值改变次要终点：次要终点： 自基线到自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到自基线到26周和周和52周的周的GFR改变改变2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 进展性肾病合并糖尿病进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或型或2型糖尿病型糖尿病

18、空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月PLANET他汀的肾脏保护作用-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10% 10%P=0.0032010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033仅治疗仅治疗1 1年左右的差异年左右的差异他汀的肾脏保护作用

19、2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMeGFR改变改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗仅治疗1 1年左右的差异年左右的差异他汀的肾脏保护作用MedScape采访采访PLANET研究的主要负责人研究的主要负责人Dick de Zeeuw教授教授“保护肾

20、脏和延缓肾功能损害方面，保护肾脏和延缓肾功能损害方面，阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日日”澳大利亚悉尼大学澳大利亚悉尼大学David Harris教授教授“这是一项非常重要的研究这是一项非常重要的研究, 应明确告知医生应明确告知医生在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀他汀的肾脏保护作用Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影他汀对肾脏的影响不是响不是 “类效应类效应”，研究结果表明，阿托伐，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功

21、能方面有不同的影响方面有不同的影响基于目前的研究结果，基于目前的研究结果，PLANET研究者研究者Dr. de Zeeuw 建议建议“如果你考虑给这类患如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”他汀的肾脏保护作用 致致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤肾脏损伤发发生率是服用其他他汀患者的生率是服用其他他汀患者的75倍倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate o

22、f Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004)美国美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03) “ 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿出现蛋白尿的药物，有可能在的药物，有可能在1 1年年或两年后引起肾小管疾病，可能有或两年后引起肾小管疾病，可能有2%2%或或4%4%的患者最终会损害肾小球。的患者最终会损害肾小球。 许多许多肾小管毒性作用肾小管毒性作用需要数年即

23、可出现损害，锂就是一个有慢性肾需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子毒性作用的例子. .”他汀的肾脏保护作用瑞舒伐他汀化学分类为瑞舒伐他汀化学分类为“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides” 21世纪大英汉词典译为世纪大英汉词典译为“磺胺类药、磺酰胺类磺胺类药、磺酰胺类”他汀的肾脏保护作用Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 阿托伐他汀（阿托伐他汀（(IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺磺酰胺基团基团 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾瑞舒伐他汀

24、在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍他汀的肾脏保护作用用法用量：用法用量：肾脏疾病肾脏疾病无需调整剂量无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿蛋白尿（试纸法检（试纸法检测），测），不到不到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治疗期间的某些时段，治疗期间的某些时段，蛋白尿蛋白尿从无或微量从无或微量升高至

25、升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治疗的患者中，治疗的患者中，这个比例约为这个比例约为3% 禁忌禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，的患者中，观察到蛋白尿观察到蛋白尿（试（试纸法）纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害严重肾功能损害（肌酐清除（肌酐清除率率30ml/min）患者的血药浓度增加）患者的血药浓度增加3 倍，代谢物浓度增加倍，代谢物浓度增加9倍。倍。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(5处肾脏处肾脏 提示信息提示信息)他汀的肾脏保护作用 所有所有CHD患者都应该评估是否合并患者都应该评估是否合并CKD，以此，以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。Circulation 2006;114:1083-1087; 他汀的肾脏保护作用 入组入组1,382例严重高胆固醇血症患者，其中例严重高胆固醇血症患者，其中1,241接受瑞伐接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐例瑞伐40/20mg，31例瑞伐例瑞伐40mg/d联合其他调脂药，随访联合其他调脂药，随访96周。周。Am J Cardiol