晚期NSCLC分子靶向治疗进展

1、晚期NSCLC分子靶向治疗进展NSCLC已进入驱动基因决定已进入驱动基因决定治疗选择的时代治疗选择的时代Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325K-rasK-rasEGFREGFRB-rafB-rafHer2Her2PIK3CAPIK3CAALKALKMETMET UnknownUnknownAdenocarcinoma 1999Adenocarcinoma 1999组织学驱动的化疗选择组织学驱动的化疗选择Adenocarcinoma 2010Adenocarcinoma 2010以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择NSCL

2、C中的基因突变与扩增-肺癌靶向治疗的理论基础中国NSCLC生物标志物分布(广东省人民医院与阿斯利康中国创新中心合作研究数据)“突变突变”的发现的发现J Guillermo Paez科学科学杂志杂志2004年年Thomas Lynch新英格兰医学新英格兰医学杂志杂志2004年年BR.21和和ISEL全组人群全组人群OSShepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:15271537.时间时间 (月月)生存概率生存概率OS (月月): 6.7月月 Vs. 4.7月月 HR = 0

3、.73 (0.60-0.87)p=0.001 安慰剂安慰剂(n=243) 特罗凯特罗凯(n=488)吉非替尼吉非替尼(n=1129)安慰剂安慰剂(n=563)OS (月月): 5.6月月 Vs. 5.1月月HR=0.89 (0.771.02)p=0.087时间时间 (月月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200510152025301.00.80.60.40.20051015202530生存概率生存概率6.75.6PFS比较: EGFR突变型和野生型EGFR TKIs改变了改变了NSCLC的治疗模式的治疗模式T.Mok, YL Wu,et al. NEJM 2009亚组间治疗交互

4、检验亚组间治疗交互检验 p0.0001EGFR突变亚组突变亚组EGFR无突变亚组无突变亚组吉非替尼吉非替尼 (n=132)卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼吉非替尼卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇处风险处风险 :9142100851410002158吉非替尼吉非替尼 (n=91)卡铂紫杉卡铂紫杉醇醇 (n=85)HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 97 (73.5%)卡铂紫杉醇事件数卡铂紫杉醇事件数, 111 (86.0%)HR (95% CI) = 2.85 (2.05

5、, 3.98) p0.0001吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 88 (96.7%)卡铂紫杉醇事件数卡铂紫杉醇事件数, 70 (82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率无进展生存概率月月月月ITT人群人群协变量的协变量的Cox分析分析HR=0.16 (0.100.26)Log-rank p0.0001Gem/carbo (n=72)特罗凯特罗凯 (n=82)13.14.6PFS 概率概率1.00.80.60.40.2005101520风险患者风险患者特罗凯特罗凯827

6、051202Gem/carbo7226400时间时间 (月月)Zhou, et al. ESMO 2010截止日期截止日期2010-8-16卫生部原发性肺癌诊疗规范（2011）ALK阳性阳性NSCLC的流行病学和临床特征的流行病学和临床特征 在具有以下特征的患者中在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高：融合的流行程度高： 1-3 腺癌；腺癌； 从未从未/少量吸烟者；少量吸烟者； 与与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。实例：肺癌突变联盟（实例：肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium）腺癌分析）腺癌

7、分析3N=643ALK阳性阳性ALK阴性阴性p平均年龄平均年龄52.3 岁岁59.9 岁岁10,0001,000XVEGFR210,0001,000XPDGFR10,0001,000XPfizer, data on fileROS受体酪氨酸激酶的靶向治疗原理受体酪氨酸激酶的靶向治疗原理FN-III like repeatsTK domain ROS在脑、肺、胃、乳腺和肝肿瘤在脑、肺、胃、乳腺和肝肿瘤/细胞系中细胞系中的过表达的过表达 在结肠癌和肾癌细胞系中在结肠癌和肾癌细胞系中ROS 突变突变 肿瘤中发现的肿瘤中发现的ROS 融合融合 FIG-ROS：恶性胶质瘤细胞系恶性胶质瘤细胞系 SCL3

8、4A2-ROS: 非小细胞肺癌细胞系非小细胞肺癌细胞系 CD74-ROS: 非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者 克唑替尼可抑制克唑替尼可抑制ROS 融合基因细胞系的融合基因细胞系的 生长生长Structure of ROSEl-Deeb et al., Med Res Rev. 2010 epub604020020406080100疾病进展疾病进展疾病稳定疾病稳定确认的部分缓解确认的部分缓解确认的完全缓解确认的完全缓解肿瘤直径的最大变化比例肿瘤直径的最大变化比例 (%)30%82例例ALK + NSCLC患者接受患者接受Crizotinib治疗的治疗的ORR达达57%*客观客观RR = 57%

9、(95% CI: 46-68%)DCR (CR+PR+SD): 90%Kwak et al. NEJM 2010;363:1693703Bang et al. JCO 2010;28:18S abstract 3 *肿瘤缩小肿瘤缩小100%，且未出现非靶病灶的部分缓解患者，且未出现非靶病灶的部分缓解患者A8081001后续扩展研究显示后续扩展研究显示ALK + NSCLC患者接受患者接受Crizotinib治疗的治疗的ORR达达61% 和和 51%1. Camidge R et al. 2011 ASCO; Abstract 25012. Riely GJ et al. WCLC, 2011;

10、 Abstract 16182A8081001 & A8081005不论之前有无接受过治疗不论之前有无接受过治疗ALK+ 患者均成为患者均成为Crizotinib获益人群获益人群Y Bang et al: ASCO 2010客观缓解率客观缓解率患者亚组患者亚组A80810011N=116% (n/N)A80810052N=133% (n/N)年龄年龄65 岁岁65 岁岁60 (60/100)69 (11/16)50 (58/115)56 (10/18)性别性别男性男性女性女性61 (36/59)61 (35/57)44 (28/64)58 (40/69)ECOG 评分评分01254 (

11、21/39)63 (39/62)79 (11/15)56 (20/36)53 (38/72)40 (10/25)之前接受系统治疗的个数之前接受系统治疗的个数 （转移的疾病）（转移的疾病）0123480 (12/15)57 (16/28)62 (13/21)59 (13/22)57 (17/30)NA44 (7/16)58 (23/40)55 (21/38)44 (17/39)种族种族亚裔亚裔非亚裔非亚裔82 (28/34)52 (43/82)62 (26/42)46 (42/91)A8081001 & A80810050 0 20 40 60 80100%(年)1234二线/三线克唑替

12、尼 ALK 克唑替尼(n=30) ALK 对照(n=23)存活中位数, 月 NR 6 1年存活率, % 70 44 WT/WT 对照(n=125)11472年存活率, % 55 1232HR = 0.49, p=0.02Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在在ALK阳性阳性NSCLC患者的存活比较患者的存活比较治疗相关的不良事件治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005 (N=255)1不良事件不良事件所有级别所有级别 级级眼部疾病眼部疾病视觉异常2159 (62%)0肠胃道疾病肠胃

13、道疾病恶心腹泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136 (53%)109 (43%)101 (40%)69 (27%)29 (11%)20 (8%)15 (6%)0001 (1%)001 (36 (10.5)特征特征N (%)组织学类型组织学类型腺癌腺癌46 (80.7)n(%)大细胞癌大细胞癌6(10.5)BAC1(1.8)鳞癌鳞癌4(7.0)吸烟史吸烟史 n(%)吸烟吸烟44(77.2)既往吸烟既往吸烟12 (21.1)Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究结果研究结果 2010年年5月至月至2011年年2月，从月，从5个中心入组个中心

14、入组59例患者，已有例患者，已有57例患者接受至少例患者接受至少1次次索拉非尼治疗索拉非尼治疗 在接受治疗的患者中有在接受治疗的患者中有21例剂量调整，大多由于不良反应例剂量调整，大多由于不良反应 中位治疗时间为中位治疗时间为9周周 (0-61周周) 在治疗的前在治疗的前6周共有周共有15例患者终止治疗，其中例患者终止治疗，其中10例出现疾病进展例出现疾病进展 所有患者随访时间至少所有患者随访时间至少6个月，数据库于个月，数据库于2011年年8月月18日关闭日关闭Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究结果：总缓解率研究结果：总缓解率6周

15、无进展率周无进展率53%疗效疗效N=57CR (n)0PR (n)7SD (n)23PD (n)27NPR52.8%中位随访中位随访 (月月)8.1 (1-12)中位治疗持续时间中位治疗持续时间 (月月)2.1 (0-12)中位中位PFS (月月)2.6 (0-12)中位中位OS (月月)4.9 (0-12)Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究结果：总体研究结果：总体PFS和和OSDingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.中位中位OS 5.3个月个月 (95% CI 3.5-6.9)P

16、FS (月月)PFS2001.00.80.60.40.20.151015OS (月月)OS1401.00.80.60.40.20.124681012中位中位PFS 2.3个月个月 (95% CI 1.6-3.0)研究结果：体力状态亚组的研究结果：体力状态亚组的PFS和和OSDingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.PFS (月月)PFSECOG PS0122001.00.80.60.40.20.151015PS 0: 2.8个月个月 (95% CI 0.9-4.61)PS 1: 2.3个月个月 (95% CI 1.35-3.2)PS 2: 1.

17、2个月个月 (95% CI 0.3-2.2)p=0.073OS (月月)OS1401.00.80.60.40.20.124681012PS 0: 7.3个月个月 (95% CI 4.6-10.1)PS 1: 4.6个月个月 (95% CI 1.1-8.0)PS 2: 1.3个月个月 (95% CI 1.1-1.5)p=0.001ECOG PS012研究结果：安全性研究结果：安全性安全性安全性N=573级皮肤毒性级皮肤毒性 (%)10.53级消化道毒性级消化道毒性 (%)12.33-4级代谢异常级代谢异常 (%)8.83-4级肺毒性级肺毒性 (%)22.8剂量调整剂量调整 (n)16停药停药 (

18、n)4Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究结果：索拉非尼治疗相关不良反应研究结果：索拉非尼治疗相关不良反应 (CTCAE 3.0)不良反应不良反应总体总体3级以上级以上皮肤毒性皮肤毒性手足综合征手足综合征405皮疹皮疹262皮肤干燥皮肤干燥13脱发脱发171皮肤瘙痒皮肤瘙痒10呼吸系统不良反应呼吸系统不良反应1全身不良反应全身不良反应乏力乏力17体重减轻体重减轻6Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究结果：索拉非尼治疗相关不良反应研究结果：索拉非尼治疗相关不良反应 (CTCAE

19、 3.0)不良反应不良反应总体总体3级以上级以上胃肠道反应胃肠道反应腹泻腹泻232纳差纳差111粘膜炎粘膜炎101恶心恶心71疼痛疼痛171心血管毒性心血管毒性高血压高血压8低血钾低血钾1Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究结论研究结论 索拉非尼治疗索拉非尼治疗K-ras突变的晚期突变的晚期NSCLC有效有效 研究达到主要终点：研究达到主要终点：6周疾病控制率超过周疾病控制率超过52% 治疗相关治疗相关3/4级不良缓解率低级不良缓解率低 PS评分评分2分的患者疾病进展快分的患者疾病进展快 需要进一步寻找亚组获益人群，探索需要进一步寻找

20、亚组获益人群，探索K-ras不同突变类型对治疗的影响不同突变类型对治疗的影响Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.Sunitinib in Combination with Erlotinib for the Treatment of Advanced/ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase III StudyGV Scagliotti,1 M Krzakowski,2 A Szczesna,3 J Strausz,4 A Makhson,5 M Reck,6 L Ty

21、e,7 P Selaru,7 RC Chao,7 R Govindan8 1University of Turin, Department of Clinical and Biological Sciences, Orbassano (Turin), Italy; 2The Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center Institute of Oncology, Warsaw, Poland; 3Regional Lung Diseases Hospital, Otwock, Poland; 4Koranyi National Institute

22、 for Pulmonology Budapest, Hungary; 5Moscow City Clinical Hospital of Oncology, Moscow, Russian Federation; 6Hospital Grosshansdorf, Department of Thoracic Oncology, Grosshansdorf, Germany; 7Pfizer Oncology, Clinical Development, La Jolla, CA, USA; 8Washington University School of Medicine, St Louis

23、, MO, USA 随随机机安慰剂安慰剂 + 厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天NCT00457392舒尼替尼舒尼替尼 37.5 mg/天天 + 厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天/期的期的 NSCLC分层因素分层因素吸烟史吸烟史既往使用贝伐单抗既往使用贝伐单抗EGFR 状态状态主要终点主要终点: OSSUN1087研究设计研究设计舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼n=480安慰剂安慰剂 +厄洛替尼厄洛替尼n=480平均年龄平均年龄, 岁岁 (范围范围)61 (3185)61 (3082)男性男性, %61.959.2种族种族, % 白人白人 亚裔亚裔 其他其他85.810.83.386.0

24、10.63.3ECOG 状态评估状态评估, % 0 138.361.336.563.3从不吸烟者从不吸烟者, %20.018.8既往使用贝伐单抗既往使用贝伐单抗, %9.610.4EGFR 状态状态, % 阳性阳性 阴性阴性 未知未知5.8 2.591.76.33.390.4患者基线特征患者基线特征OS生存率生存率1.00.80.60.40.20061218243036月月4802981838828048028417089291事件数SU + EP + ESU + EP + E中位数中位数, 月月 (95%CI)9.0 (8.4,10.2)8.5 (7.4, 9.8)HR (95% CI)0.

25、922 (0.7971.067)P 值值0.1388单侧 (分层对数秩检验)SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; P = 安慰剂PFS*研究者评价单侧 (分层对数秩检验SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; P = 安慰剂SU + EP + E中位数中位数, 月月 (95%CI)3.6 (3.00, 3.70)2.0 (1.90, 3.00)HR (95% CI)0.803 (0.690, 0.935)P 值值0.0023 舒尼替尼厄洛替尼显著舒尼替尼厄洛替尼显著降低降低20%的进展风险的进展风险ORR舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼(n=480)安慰剂安慰剂 +厄洛替尼厄洛替尼(n=4

26、80)ORR, % (95% CI)* 10.6 (8.01, 13.73) 6.9 (4.78, 9.52) 双侧，双侧， P-值值0.0471最佳疗效最佳疗效, %完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展未评估未评估1.09.632.332.524.506.928.147.917.2中位数中位数 (范围范围) 缓解期缓解期, 周周39.6 (31.3, 48.9)32.3 (24.2, 48.0)*完全缓解 + 部分缓解包括没有评价，未测定和未确定完全缓解和部分缓解患者的计算治疗相关不良反应治疗相关不良反应舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼厄洛替尼(n=473)安慰剂安慰剂

27、 +厄洛替尼厄洛替尼(n=477)副作用副作用12级级(%)35级级(%)12级级(%)35级级(%)皮疹皮疹/皮炎皮炎57.917.359.19.6腹泻腹泻54.515.932.32.9食欲减退食欲减退24.74.014.91.5乏力乏力/疲劳疲劳17.38.014.93.4反胃反胃18.21.713.00.6口腔炎口腔炎16.71.112.20.8呕吐呕吐12.91.77.50.6味觉障碍味觉障碍12.90.25.00出血倾向出血倾向8.72.3 4.21.3 咯血和肺出血咯血和肺出血.3.80.62.50.2皮肤干燥皮肤干燥10.6011.30手足综合症手足综合症8.01.33.10.6

28、高血压高血压3.40.81.70.4血管栓塞血管栓塞0.40.800.6甲状腺功能减退甲状腺功能减退0.400.40 2级的腹泻(SU+E, P+E): 23.3%, 8.8% 包括5级的事件(SU+E, P+E): 出血倾向0.2%, 0.4% (咯血/肺出血0%, 0.2%)包括相关皮肤异常SUN1087亚组分析：亚组分析： 亚裔患者亚裔患者患者患者 (n)舒尼替尼舒尼替尼 + 厄洛替厄洛替尼尼安慰剂安慰剂 + 厄洛替尼厄洛替尼总计总计所有随机样本所有随机样本480480960东亚裔东亚裔5251103 东亚地区东亚地区454792 北美北美527 欧洲欧洲/南美南美224 2007年年8

29、月月-2009年年2月间，来自月间，来自26个国家个国家960名患者中有名患者中有103人（人（10.7%）是东）是东亚血统亚血统 103名患者中有名患者中有92人人 (89%) 来自东亚来自东亚舒尼替尼舒尼替尼 + 厄洛替尼厄洛替尼 n=52安慰剂安慰剂 + 厄洛替尼厄洛替尼 n=51年龄年龄, 中位年龄中位年龄, (范围范围)56.5 (42, 75)59.0 (34, 77)男性男性 (%)65.468.6ECOG体能状态体能状态(%) 01 36.563.533.366.7吸烟史区分吸烟史区分(%)从不吸烟从不吸烟 目前仍在吸烟或曾经吸烟目前仍在吸烟或曾经吸烟 44.255.8 37.

30、362.7 预贝伐单抗治疗预贝伐单抗治疗(%) 是是 否否11.588.52.098.0EGFR状态状态(%)阳性阳性阴性阴性 不明不明1.9 1.996.2 3.93.9 92.2两治疗组的人群特征及疾病特征基线相似两治疗组的人群特征及疾病特征基线相似治疗管理治疗管理舒尼替尼舒尼替尼 + 厄洛替尼厄洛替尼n=52安慰剂安慰剂 + 厄洛替尼厄洛替尼n=51舒尼替尼舒尼替尼厄洛替尼厄洛替尼安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼中位周期数中位周期数(范围范围)6 (1, 26)4 (1, 30)研究的平均天数研究的平均天数222.9150.7减少用药剂量的患者数减少用药剂量的患者数 , %26.928.82

31、.09.8暂停用药的患者数暂停用药的患者数, %26.930.87.89.8*推迟开始下一个周期推迟开始下一个周期周期中未服药周期中未服药 l 从治疗管理数据来看，舒尼替尼从治疗管理数据来看，舒尼替尼+厄洛替尼可以耐受厄洛替尼可以耐受l 患者分别接受患者分别接受6个周期（中位数）的舒尼替尼个周期（中位数）的舒尼替尼+厄洛替尼和厄洛替尼和4个周期个周期（中位数）的安慰剂（中位数）的安慰剂+厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼n=52ORR = 20 (38.5%)403020100102030405060708090100偏离基线的百分比偏离基线的百分比最佳总体反应最佳总

32、体反应 CR PR SD PD NE安慰剂安慰剂+厄洛替尼厄洛替尼n=51ORR = 7 (13.7%)6050403020100102030405060708090100由于不明原因的早期死亡或舒尼替尼由于不明原因的早期死亡或舒尼替尼+厄洛替尼组中厄洛替尼组中1名患者的数据丢失及安慰剂名患者的数据丢失及安慰剂+厄洛替尼组中厄洛替尼组中5名患者的数据丢失，这些名患者的数据丢失，这些数据未纳入评估范围数据未纳入评估范围103名东亚血统患者亚组中的肿瘤客观缓解情况名东亚血统患者亚组中的肿瘤客观缓解情况偏离基线的百分比偏离基线的百分比S. Thongprasert, et al. 14th WCLC

33、 on July 5,Mini Oral Session, MO09 Medical Oncology I 东亚患者中，厄洛替尼的基础上再加用舒尼替尼提高东亚患者中，厄洛替尼的基础上再加用舒尼替尼提高ORR舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼组的厄洛替尼组的ORR(38.5%) 明显高于明显高于安慰剂安慰剂+厄洛替尼的厄洛替尼的ORR(13.7%)， P=0.0083最佳疗效最佳疗效(%)舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼厄洛替尼(n=52)安慰剂安慰剂+厄洛替尼厄洛替尼(n=51)全身反应全身反应(CR)1.90局部反应局部反应(PR)36.513.7疾病稳定疾病稳定(SD)26.927.5疾病进展疾病进展(

34、PD) 32.749.0S. Thongprasert, et al. 14th WCLC on July 5,Mini Oral Session, MO09 Medical Oncology I 累计生存率累计生存率1.00.80.60.40.20523624179432005126108541111 风险人数风险人数SU+EP+ESU+EP+E中位数中位数, 周周 (95%CI)31.2 (15.5, 39.2)15.2 (8.3, 16.5)HR (95% CI)0.723 (0.451, 1.161)P 值值0.0889月月01224364860728496108120*调差评估调差评

35、估单边单边 (分层分层log-rank检验检验)SU = 舒尼替尼舒尼替尼; E = 厄洛替尼厄洛替尼; P = 安慰剂安慰剂舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼东亚患者组厄洛替尼东亚患者组*PFS获益获益S. Thongprasert, et al. 14th WCLC on July 5,Mini Oral Session, MO09 Medical Oncology I 治疗预后和基线因素调整后OS上的治疗效果仍然有效：一些人群特征因素，如吸烟和预贝伐单抗治疗未影响疗效（Cox模型）累计生存率累计生存率1.00.80.60.40.20 0612182430月月524534172513521106风

36、险人数风险人数SU + EP + ESU + EP + E中位数中位数, 月月 (95%CI)NR (13.4, NR) 9.4 (7.2, 15.4)HR (95% CI)0.532 (0.3100.914)P 值值*0.0101*单边(分层 log-rank检验)SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; NR = 未达到; P = 安慰剂东亚患者中舒尼替尼东亚患者中舒尼替尼+厄洛替尼组的中位厄洛替尼组的中位OS更长更长死亡风险下降了死亡风险下降了46.8%治疗相关的不良事件治疗相关的不良事件*舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼厄洛替尼n=52安慰剂安慰剂 + 厄洛替尼厄洛替尼n=51最多见的最多见的

37、3/4级级 AE (%)3 / 4级级全部全部3 / 4级级全部全部腹泻腹泻15.4 / 0.094.22.0 / 0.052.9皮炎痤疮皮炎痤疮11.5 / 0.032.73.9 / 0.041.2贫血贫血9.6 / 1.925.02.0 / 0.09.8嗜中性粒细胞减少症嗜中性粒细胞减少症 5.8 / 5.821.20.0 / 0.03.9低钾血症低钾血症7.7 / 1.923.10.0 / 0.09.8皮疹皮疹7.7 / 1.961.53.9 / 0.054.9蛋白尿蛋白尿3.8 / 1.926.90.0 / 0.09.8呼吸困难呼吸困难3.8 / 0.017.37.8 / 0.021.

38、6纳差纳差1.9 / 0.040.42.0 / 0.041.2呕吐呕吐1.9 / 0.021.20.0 / 0.011.8手足综合征手足综合征1.9 / 0.015.40.0 / 0.011.8腹痛腹痛1.9 / 0.013.50.0 / 0.05.9高血压高血压1.0 / 0.011.50.0 / 0.02.0甲沟炎甲沟炎0.0 / 0.026.92.0 / 0.07.8乏力乏力 0.0 / 0.021.22.0 / 0.021.6咳嗽咳嗽0.0 / 0.015.42.0 / 0.029.4*有明确因果关系，研究中无有明确因果关系，研究中无5级不良反应报道级不良反应报道舒尼替尼多线治疗舒尼替

39、尼多线治疗NSCLC患者中国患者患者中国患者II期临床期临床韩宝惠韩宝惠 2010Gu P, et al. ASCO 2010 Abstract e18145.Gu P, et al. Med Oncol 2010.索坦治疗复治晚期非小细胞肺癌亚洲人群的初步研究结果研究方法与设计研究方法与设计 目的：评价索坦治疗亚洲复治晚期目的：评价索坦治疗亚洲复治晚期NSCLC的疗效及耐受性的疗效及耐受性2008年年1月至月至2010年年1月月22例符合入组标准的患者例符合入组标准的患者 开放性、非随机开放性、非随机II期临床研究期临床研究索坦 50mg/d4/2 6 NSCLC患者 (N=22) 年龄18

40、岁 IIIB/IV期NSCLC 经含铂方案化疗进展 可测量病灶 ECOG 0-1主要终点：ORR次要终点PFSOS安全性无法耐受者：37.5mg/dGu P, et al. ASCO 2010 Abstract e18145.Gu P, et al. Med Oncol 2010.舒尼替尼单药治疗多药耐药后舒尼替尼单药治疗多药耐药后NSCLC疗效疗效1.00.80.60.40.20051015202530时间(周)无进展生存概率索坦数据删失中位中位PFS：11.8周周时间 (周)1.00.80.60.40.200102030405060总生存概率索坦数据删失中位中位OS：23.4周周Yamam

41、oto N, et al.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524Poster discussion阿法替尼阿法替尼(BIBW2992)用于曾接受厄洛替尼或用于曾接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期吉非替尼治疗的晚期NSCLC的的II期临床研究期临床研究研究设计研究设计Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.lIIIB/IV期期NSCLCl曾接受曾接受1或或2线化疗且线化疗且12周特罗周特罗凯凯/吉非替尼治疗吉非替尼治疗lECOG PS 01l日本患者日本患者(n=62)二二/三线晚期三线晚期NSCLCII期单臂非比较性研究期单臂非比较性研究主要研究终点主要研究终点ORR阿法替尼阿法替尼50mg/天天疾病疾病进展进展研究结果研究结果阿法替尼阿法替尼研究者评价研究者评价独立委员会评价独立委员会评价ORR (%)所有患者所有患者138.2符合抵抗标准的患者符合抵抗标准的患者5.9DCR 8周周