25抗高血压药物

1、第二十五章第二十五章抗高血压药抗高血压药Antihypertensive drugs赵云赵云v2002年中国居民营养与健康状况调查显示，年中国居民营养与健康状况调查显示，我国成人高血压患病率达我国成人高血压患病率达18.8。按现有人。按现有人口估算，全国高血压现患人数多达口估算，全国高血压现患人数多达2亿。亿。v随着我国人口基数的增加和人口老龄化的加随着我国人口基数的增加和人口老龄化的加速，高血压患者还会不断增多，并呈现年轻速，高血压患者还会不断增多，并呈现年轻化趋势，极大地危害着劳动力人口的健康。化趋势，极大地危害着劳动力人口的健康。v 高血压是脑卒中、冠心病、心功能和肾功能高血压是脑卒中、

2、冠心病、心功能和肾功能衰竭的主要危险因素。积极控制高血压，可衰竭的主要危险因素。积极控制高血压，可预防并发症的发生，使患者保持良好的生活预防并发症的发生，使患者保持良好的生活质量，减少医疗费用支出，对个人、家庭和质量，减少医疗费用支出，对个人、家庭和国家都有极大的益处。国家都有极大的益处。WHO / ISH（1999）理想血压：理想血压： 120 80正常血压：正常血压： 130 85正常高值：正常高值： 130139 8589级高血压级高血压(轻度轻度)： 140159 9099 亚组：临界高血压亚组：临界高血压：140149 9094级高血压级高血压(中度中度) ：160179 10010

3、9 级高血压级高血压(重度重度) ： 180 110v 非药物疗法是高血压治疗的重要部分，一定要长期非药物疗法是高血压治疗的重要部分，一定要长期坚持。非药物疗法的内容和目标见下表。坚持。非药物疗法的内容和目标见下表。v原发性高血压需终生治疗原发性高血压需终生治疗v 原发性高血压病因不明，无法根治。在高原发性高血压病因不明，无法根治。在高血压的治疗中要强调终生治疗。血压的治疗中要强调终生治疗。中枢交感中枢交感N抑制药抑制药可乐定可乐定甲基多巴甲基多巴神经节阻断药神经节阻断药：美加明：美加明NE能神经末梢阻滞药能神经末梢阻滞药利血平利血平胍乙啶胍乙啶 、 -受体阻断药受体阻断药哌唑嗪哌唑嗪普萘洛尔

4、普萘洛尔血管扩张药血管扩张药钙拮抗剂钙拮抗剂肼屈嗪肼屈嗪硝普钠硝普钠钾通道开放药钾通道开放药利尿药利尿药：噻嗪类、吲达帕胺：噻嗪类、吲达帕胺醛固酮醛固酮血管紧张素血管紧张素肾素肾素RAAS抑制药抑制药ACEI：卡托普利：卡托普利AT1拮抗剂：氯沙坦拮抗剂：氯沙坦 受体阻断药受体阻断药抗高血压药物抗高血压药物作用位点及分类作用位点及分类常用抗高血压药物常用抗高血压药物v利尿药利尿药v钙拮抗药钙拮抗药v受体阻断药受体阻断药vACEIACEIvATAT1 1阻断药阻断药（一）利尿药（一）利尿药v噻嗪类：氢氯噻嗪噻嗪类：氢氯噻嗪v袢利尿药：呋塞米、布美他尼袢利尿药：呋塞米、布美他尼v保钾利尿药：螺内酯

5、、氨苯蝶啶、阿米洛利保钾利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利氢氯噻嗪氢氯噻嗪药理作用药理作用1. 用药初期：排钠利尿用药初期：排钠利尿血容量减少血容量减少心排出量减少，血压降低心排出量减少，血压降低2. 长期用药：外周阻力降低所致。长期用药：外周阻力降低所致。临床应用临床应用u单用作为治疗轻度高血压的首选药。单用作为治疗轻度高血压的首选药。u与其他抗高血压药联合应用治疗各期高血与其他抗高血压药联合应用治疗各期高血压。压。u久用不易产生耐受性，降低高血压并发症久用不易产生耐受性，降低高血压并发症的发病率和死亡率。的发病率和死亡率。u黑色人种、肥胖、老年患者降压反应较好黑色人种、肥胖、老年患者降压反

6、应较好u小剂量氢氯噻嗪（小剂量氢氯噻嗪（12.5-25mg/次，次，1次次/日日）治疗高血压。治疗高血压。氢氯噻嗪氢氯噻嗪应用特点应用特点 价廉价廉，不良反应少，较为安全。，不良反应少，较为安全。有效有效，不易产生耐受性，可单用或与，不易产生耐受性，可单用或与其他抗高血压药合用其他抗高血压药合用目前最常用的目前最常用的抗高血压药抗高血压药降低高血压患者心血管疾病的发病率降低高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率及死亡率氢氯噻嗪氢氯噻嗪（二）（二）受体阻断药受体阻断药代表药物：普萘洛尔（代表药物：普萘洛尔（Propranolol）抗高血压作用特点：抗高血压作用特点：11520%/1015%2肾素分

7、泌肾素分泌3. 不易产生耐受性不易产生耐受性 - -受体阻断药受体阻断药药理作用药理作用抑制心肌收缩力，减慢心率，抑制心肌收缩力，减慢心率，减少心排出量减少心排出量抑制肾素释放抑制肾素释放，阻碍肾素，阻碍肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系统对血压的调节酮系统对血压的调节阻断阻断中枢中枢 -受体受体，使血压下降，使血压下降临床用途临床用途用于轻、中度高血压用于轻、中度高血压年轻高血压患者年轻高血压患者高肾素型高血压高肾素型高血压心排出量偏高型高血压心排出量偏高型高血压伴心动过速、心律失常、心绞痛的高血伴心动过速、心律失常、心绞痛的高血压疗效较好压疗效较好 - -受体阻断药受体阻断药v无内在

8、拟交感活性的无内在拟交感活性的 -受体阻断药可升高血受体阻断药可升高血浆浆TG、VLDL水平，降低水平，降低HDL水平，如非选水平，如非选择性的普萘洛尔、纳多洛尔和选择性（择性的普萘洛尔、纳多洛尔和选择性（ 1 ）的比索洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、美托洛的比索洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、美托洛尔。尔。v有内在拟交感活性者对血脂影响很小或无影有内在拟交感活性者对血脂影响很小或无影响，如非选择性的吲哚洛尔和选择性（响，如非选择性的吲哚洛尔和选择性（ 1 ）的普拉洛尔。的普拉洛尔。 - -受体阻断药受体阻断药（三）钙拮抗药（三）钙拮抗药v长效钙拮抗剂如氨氯地平降压效果好长效钙拮抗剂如氨氯地平降压效果好v

9、对高血压患者有降压作用，对正常人降压对高血压患者有降压作用，对正常人降压作用不明显作用不明显v降压时不引起水钠潴留降压时不引起水钠潴留钙拮抗药钙拮抗药药理作用药理作用 v阻滞阻滞L L型电压依赖性钙通道型电压依赖性钙通道胞内胞内CaCa2+ 2+ 舒张小动脉舒张小动脉v可逆转高血压患者的心肌肥厚、保护缺血可逆转高血压患者的心肌肥厚、保护缺血心肌，高血压合并心肌梗死的患者长期应心肌，高血压合并心肌梗死的患者长期应用用VerVer，可防止心肌再梗死和降低死亡率，可防止心肌再梗死和降低死亡率临床应用临床应用 v可单用，或与其他抗高血压药合用。可单用，或与其他抗高血压药合用。v对难治性高血压有效，对难

10、治性高血压有效，Nif可治疗高血压可治疗高血压危象。剂量不宜过大，以免血压急剧下危象。剂量不宜过大，以免血压急剧下降，引起脑缺血。降，引起脑缺血。v对老年高血压患者疗效好。对老年高血压患者疗效好。钙拮抗药钙拮抗药 药物配伍药物配伍硝苯地平、尼群低平可与硝苯地平、尼群低平可与 -受体阻断药合用受体阻断药合用钙拮抗剂钙拮抗剂 反射性心率加快反射性心率加快 雷诺氏病发作雷诺氏病发作 -受体阻断药受体阻断药 维拉帕米不可与维拉帕米不可与 -受体阻断药合用，因为二受体阻断药合用，因为二者都对心脏有抑制作用者都对心脏有抑制作用钙拮抗药钙拮抗药（四）血管紧张素转化酶抑制剂（四）血管紧张素转化酶抑制剂（ACE

11、I）卡托普利与卡托普利与ACE的活性部位结合示意图的活性部位结合示意图药物药物 按照与按照与Zn2+结合的基团分类结合的基团分类v 巯基类：卡托普利巯基类：卡托普利Captopril；v 羧基类：依那普利、赖诺普利；羧基类：依那普利、赖诺普利；v 磷酸基类：福辛普利磷酸基类：福辛普利含羧基的含羧基的ACEI比其它两类与比其它两类与Zn2+结合牢固，结合牢固， 故作用也较强、较久。故作用也较强、较久。依那普利、福辛普利为前药，在体内必须转化为依那依那普利、福辛普利为前药，在体内必须转化为依那普利酸和福辛普利酸才能发挥作用，若进行体外实验普利酸和福辛普利酸才能发挥作用，若进行体外实验须用活性型。须

12、用活性型。ACEI作用机制作用机制1.1.AngAng生成生成血压血压2.2.保存缓激肽活性保存缓激肽活性3.抗心血管病理性重构抗心血管病理性重构：Ang有生长因子有生长因子作用，能引起心肌肥厚、血管增生；作用，能引起心肌肥厚、血管增生；NO和和PGI2都有抗心血管细胞肥大增生和重构都有抗心血管细胞肥大增生和重构的作用。的作用。4.4. 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞，抗动脉粥样硬化，抗动脉粥样硬化5.5. 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用：抗氧化与自：抗氧化与自由基清除作用由基清除作用6.6. 增敏胰岛素受体增敏胰岛素受体：增加糖尿病与高血压患：增加糖尿病与高血压患者对胰岛

13、素的敏感性，可能是由缓激肽介者对胰岛素的敏感性，可能是由缓激肽介导的。导的。7.7. 肾脏保护作用肾脏保护作用 舒张肾小球出球小动脉，降低肾小球毛细舒张肾小球出球小动脉，降低肾小球毛细血管压力，但仍能保持肾血流量，从而改血管压力，但仍能保持肾血流量，从而改善肾小球损害，推迟糖尿病性肾病的进展善肾小球损害，推迟糖尿病性肾病的进展ACEI作用机制作用机制临床应用临床应用v高血压高血压对伴有心衰、糖尿病、肾病的对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人特别有效高血压病人特别有效v充血性心衰、心梗充血性心衰、心梗v糖尿病性肾病或其他肾病糖尿病性肾病或其他肾病ACEI降压特点（1）降压时不伴有心率）降压时不伴

14、有心率（2）不易引起脂质代谢障碍）不易引起脂质代谢障碍（3）可防止和逆转高血压患者心血管重构）可防止和逆转高血压患者心血管重构（4）因阻断醛固酮，可增强利尿药的作用）因阻断醛固酮，可增强利尿药的作用（5）可）可糖尿病、肾病患者肾小球的损伤糖尿病、肾病患者肾小球的损伤（6）提高高血压病人生活质量，降低死亡率）提高高血压病人生活质量，降低死亡率ACEIACEI用于高血压治疗用于高血压治疗适应于各型高血压，尤其是肾性高血压各型高血压，尤其是肾性高血压1.1.首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的ACEIACEI2.2.咳嗽（发生率咳嗽（发生率5%-20%5%-2

15、0%）：无痰干咳是）：无痰干咳是ACEIACEI较常见的较常见的不良反应，是被迫停药的主要原因。不良反应，是被迫停药的主要原因。ACEIACEI使缓激肽、使缓激肽、前列腺素等在肺内蓄积所致。前列腺素等在肺内蓄积所致。3.3.高血钾：排钾的醛固酮减少所致高血钾：排钾的醛固酮减少所致4.4.低血糖：低血糖：ACEIACEI特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性感性5.5.血管神经性水肿：多发于用药后第一个月，可能与血管神经性水肿：多发于用药后第一个月，可能与缓激肽及其代谢产物有关，是少见而严重的不良反缓激肽及其代谢产物有关，是少见而严重的不良反应。应。ACEI不良反应

16、不良反应禁忌症禁忌症1.双侧肾动脉狭窄患者双侧肾动脉狭窄患者2.妊娠、哺乳妊娠、哺乳3.肾功能不全患者应适当延长给药间隔肾功能不全患者应适当延长给药间隔时间。时间。ACEI（五）血管紧张素（五）血管紧张素受体（受体（AT1）阻断药阻断药氯沙坦（氯沙坦（losartan）缬沙坦（缬沙坦（valsartan）循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEAng II血管平滑肌收血管平滑肌收缩；肾上腺皮缩；肾上腺皮质分泌醛固酮质分泌醛固酮促进细胞增殖促进细胞增殖肥大，心血管肥大，心血管重构重构促进促进食糜酶食糜酶(chymases)AT1促进促进Ang IAng IIATAT1 1拮抗药的作用机制拮抗药

17、的作用机制Ang I。 AT1阻断药阻断药 ACEI AT1受体受体 与与Ang II竞争与竞争与受体的结合受体的结合 无影响无影响 ACE 无影响无影响 直接抑制直接抑制 血浆肾素水平血浆肾素水平 增加增加 增加增加 血浆血浆Ang II水平水平 增加增加 降低降低 缓激肽缓激肽 无影响无影响 增加增加 干咳干咳 ACEACE抑制药与抑制药与ATAT1 1阻断药的比较阻断药的比较临床应用及不良反应临床应用及不良反应v临床应用临床应用：同：同ACEI。v不良反应不良反应：较少，眩晕，对血脂及血糖均：较少，眩晕，对血脂及血糖均无影响，不引起体位性低血压。无影响，不引起体位性低血压。v禁用禁用于孕

18、妇、哺乳妇女及双侧肾动脉狭窄于孕妇、哺乳妇女及双侧肾动脉狭窄者。严重肾功能不全、肝病患者慎用。避者。严重肾功能不全、肝病患者慎用。避免与留钾利尿药合用。免与留钾利尿药合用。（六）交感神经抑制药（六）交感神经抑制药v主要作用于中枢部位的抗高血压药主要作用于中枢部位的抗高血压药（中枢性降压药）（中枢性降压药）v神经节阻滞剂神经节阻滞剂v交感神经末梢抑制药交感神经末梢抑制药v1 1受体阻滞药受体阻滞药v受体阻滞药受体阻滞药v1 1受体与受体与受体阻滞药受体阻滞药中枢性降压药中枢性降压药v可乐定可乐定 clonidinev甲基多巴甲基多巴 methyldopav莫索尼定莫索尼定 moxonidine可

19、乐定可乐定 clonidine 药理作用药理作用 1 1）心率减慢、心输出量减少；外周血管）心率减慢、心输出量减少；外周血管阻力降低；对肾血流量和肾小球滤过率无明阻力降低；对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响；显影响； 2 2）抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，适用于兼）抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，适用于兼有溃疡病的高血压患者；有溃疡病的高血压患者； 3 3）镇静、嗜睡作用。）镇静、嗜睡作用。 作用机制作用机制 v激动延髓孤束核激动延髓孤束核(NTS)突触后膜突触后膜2受体受体v激动延髓嘴端腹外侧核激动延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的的1咪唑咪唑啉受体啉受体外周交感张力外周交感张力BPv促内源性阿片肽释放，作用

20、于阿片受体促内源性阿片肽释放，作用于阿片受体镇痛，纳络酮可对抗镇痛，纳络酮可对抗应用应用适于中度高血压，尤高血压兼溃疡病者；适于中度高血压，尤高血压兼溃疡病者；吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。【不良反应不良反应】1. 1. 常见不良反应为口干、便秘等常见不良反应为口干、便秘等2. 2. 水钠潴留水钠潴留3. 3. 嗜睡、注意力不集中嗜睡、注意力不集中4. 4. 血压反跳性增高：血压反跳性增高： 发生在长期用药突然停药后发生在长期用药突然停药后18-7218-72小时，此时血压迅速升高并超过用药前小时，此时血压迅速升高并超过用药前的血压，患者头疼、恶心、呕吐、面红、的血压，患

21、者头疼、恶心、呕吐、面红、失眠、出汗、震颤、心悸等。失眠、出汗、震颤、心悸等。 甲基多巴甲基多巴（methyldopa）作用同可乐定作用同可乐定中枢性中枢性BPBP，中度偏强，中度偏强治疗中度高血压治疗中度高血压莫索尼定（莫索尼定（moxonidine）为第二代中枢性降压药，不良反应小。为第二代中枢性降压药，不良反应小。 -甲基多巴甲基多巴 可乐定可乐定 莫索尼定莫索尼定 选择性选择性 非选择性非选择性 选择性选择性 2受体受体 1咪唑啉受体咪唑啉受体唾液腺唾液腺 蓝斑核蓝斑核 NTS RVLM口干口干 镇静镇静 抑制交感神经活性抑制交感神经活性 抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放 扩张

22、血管扩张血管 降压降压神经节阻断药神经节阻断药v樟磺咪芬、美卡拉明、咪噻芬、樟磺咪芬、美卡拉明、咪噻芬、六甲溴铵六甲溴铵v不良反应多且严重，现已少用。不良反应多且严重，现已少用。交感神经末梢阻滞药交感神经末梢阻滞药利血平、胍乙啶利血平、胍乙啶作用于去甲肾上腺素能神经末稍，作用于去甲肾上腺素能神经末稍，耗竭递质，阻滞外周去甲肾上腺素耗竭递质，阻滞外周去甲肾上腺素能神经对血管平滑肌的收缩作用，能神经对血管平滑肌的收缩作用，从而降低血压。从而降低血压。不良反应多，少用。不良反应多，少用。1 1受体阻断药受体阻断药哌唑嗪（哌唑嗪（Prazosin）v舒张小舒张小A、Vv在降压时心率加快不明显，血浆肾素

23、活性也不增高在降压时心率加快不明显，血浆肾素活性也不增高v长期应用长期应用改善脂质代谢改善脂质代谢，总胆固醇、甘油三酯、总胆固醇、甘油三酯、LDL、血中血中HDL冠冠A病变病变v松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列腺增生患者排松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列腺增生患者排尿困难的症状尿困难的症状v易导致体位性低血压易导致体位性低血压1 1受体与受体与受体受体阻断药阻断药拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔（七）血管平滑肌扩张药（七）血管平滑肌扩张药机制机制舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌外周阻力外周阻力BPBP特点特点v反射性兴奋交感反射性兴奋交感N,N,部分抵消其部分抵消其BPBP

24、，心肌耗氧，冠心病易引发心绞痛心肌耗氧，冠心病易引发心绞痛v肾素肾素水钠潴留水钠潴留v不引起体位性低血压不引起体位性低血压v常与常与受体阻断药及利尿药合用受体阻断药及利尿药合用肼屈嗪肼屈嗪 hydralazinehydralazinev直接扩张小直接扩张小A，降压机制可能是通过血，降压机制可能是通过血管内皮细胞释放管内皮细胞释放NONO，也可能使血管平滑，也可能使血管平滑肌细胞膜超极化而干扰肌细胞膜超极化而干扰CaCa2+ 2+ 内流，使血内流，使血管平滑肌松弛。管平滑肌松弛。v适于中、高度高血压，很少单用适于中、高度高血压，很少单用硝普钠硝普钠 （soudium nitroprusside）

25、 亚硝基铁氰化钠，水溶液遇光不稳定，亚硝基铁氰化钠，水溶液遇光不稳定，故需临用前新鲜配置，避光使用。扩张小故需临用前新鲜配置，避光使用。扩张小A、V，减轻心脏前后负荷，有利心衰恢复。用，减轻心脏前后负荷，有利心衰恢复。用于高血压危象，急慢性心功不全。于高血压危象，急慢性心功不全。 作用机制作用机制 作用于血管内皮细胞，释放作用于血管内皮细胞，释放NO激活血管平滑肌细胞鸟甘酸环化酶激活血管平滑肌细胞鸟甘酸环化酶 cGMP 血管平滑肌舒张。血管平滑肌舒张。 第四节新型抗高血压药物第四节新型抗高血压药物v一、钾通道开放药（钾外流促进药）一、钾通道开放药（钾外流促进药）v二、前列环素合成促进药二、前列

26、环素合成促进药v三、肾素抑制药三、肾素抑制药v四、四、5HT受体阻断药受体阻断药v五、内皮素受体阻断药五、内皮素受体阻断药钾通道开放药钾通道开放药 （potassium channel openers，K+ channel openers，KCO） 钾通道激活药钾通道激活药 (potassium channel activators) 一类新型的血管扩张药一类新型的血管扩张药 作用机制作用机制 促进血管平滑肌细胞膜促进血管平滑肌细胞膜 ATPATP敏感性敏感性K K+ + 通通道开放，道开放，K K+ +外流外流细胞膜超极化，兴奋性降细胞膜超极化，兴奋性降低低CaCa2+ 2+ 内流内流，致使

27、血管平滑肌松弛，血压，致使血管平滑肌松弛，血压降低。降低。 降压时反射性引起交感神经兴奋（心率、降压时反射性引起交感神经兴奋（心率、心收缩力、心输出量增加），血浆肾素分泌增心收缩力、心输出量增加），血浆肾素分泌增加（血压升高、水钠潴留），故宜与加（血压升高、水钠潴留），故宜与受体阻受体阻滞药滞药、利尿药、利尿药合用。合用。 吡那地尔吡那地尔（pinacidil） 为强血管扩张药，为强血管扩张药，降压作用强于哌唑嗪。主要用于轻、中度降压作用强于哌唑嗪。主要用于轻、中度高血压。高血压。 米诺地尔（米诺地尔（minoxidil） 作用强而持久。作用强而持久。本身无活性，经肝药酶转化为米诺地尔本身无活性，经肝药酶转化为米诺地尔N-N-O O硫酸盐才发挥作用。用于严重的原发性硫酸盐才发挥作用。用于严重的原发性或肾性高血压，在应用其他降压药无效时或肾性高血压，在应用其他降压药无效时加用本品。加用本品。高血压药物治疗的新概念高血压药物治疗的新概念v有效治疗与终身治疗有效治疗与终身治疗v保护靶器官保护靶器官v平稳降压平稳降压v联合用药联合用药不同抗高血压药物的联合使用不同抗高血压药物的联合使用实线表示肯定合理的联合实线表