伊布利特新型抗心律失常药物的药理和药代动力学

1、伊布利特新型抗心律失常药物的药理及药代动力学 .txt 你站在那不 要动！等我飞奔过去！ 雨停了 天晴了 女人你慢慢扫屋 我 为你去扫天下了 你 是我的听说现在结婚很便宜， 民政局 9 块钱搞定，我请你吧你个笨蛋啊 遇到这种事要站在我后面！ 跟我走总有一天你的名字会出现在我家的户口 本上。 伊布利特一 新型的抗心律失常药 伊布利特 （Ibutilide） 是一种新近推出的皿类抗心律失常药 物 ,但其作用机制与其它的皿类抗心律 失常药不同 ，更与其它类抗心律 失常药作用机制不同。它即是 B -肾上腺 素受体拮抗剂的同系物 ， 又是 一种甲基磺胺类化合物。 此药仅供静脉注 射,主要用于快速转复心房

2、颤 动（房颤,AF ） /心房扑动（房扑,AFL ）, 尤其对房扑效果更为显着。 1995 年 12 月,美国食品及药物管理局 （FDA ）已批准其应用于临床。 本文就伊布利特的药理作用、药代动力 学、临床应用及不良反应等研 究情况作一综述。一、药理作用（ 一） 化学结构富马酸伊布利特 （ FumaratcIbutilide） ,化学名为 （ 士） - N-4-4- （乙基庚基氨基 ） -1-羟丁基苯基甲磺酰胺富马酸盐 ， 是由美国普强公 司研制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药, 1996 年首次在美国上市，商品名 Convert,另在德国等 11个 国家上市。文献 1 以甲磺酰苯胺

3、为起始原料 ,在无水三氯化铝催化下 , 与丁二酸酐经 Friedel - Crafts 反应制得 4-氧代-4- （ 4- 甲磺酰胺基苯基 ）丁酸,在 N , N -二环 己基碳二亚胺和 1-羟基苯并三 唑催化下与 N -乙基庚胺缩合成酰胺 ，经四氢铝锂还原后 ，再与富马酸 成盐得富马酸伊布利特 , 总收率 %。 （二）作用机制 伊布利特的结构与索他洛尔相似 , 均是甲基磺酰胺的衍生 物。 伊布利特 具有延长复极的作用 ， 属皿类抗心律失常药物。与其它皿 类抗心律失常 药物一样 ， 它的基本作用原理是延长动作电位时间 （ APD ）， 但有独特 的作用特点。1. 伊布利特抗心律失常作用的电生理

4、基础（1）抑制复极时 K +外向电流 （Ikr ） :心肌细胞复极时 K +外流是促 进 心肌细胞复极的主要离子流 ，Ca 2+ 和 Na +内流和 K +外流的相对速 率决定了复极平台期的长短。细胞电生理证明伊布利特有抑制K +外向 电流的作用 ， 这也是本药作为皿类抗心律失常药物的理由。通过对K +外向电流的抑制 ，可延长心肌动作电位时限、延长 QT 间期和有效不应 期。（2）促进平台期缓慢内向 Na +电流 :这是本药独特的电生理特征 ，其他 皿类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具 有促 进缓慢 Na +内流的作用 ，通过这一作用可延长动作电位时限、延 长心肌 的有

5、效不应期和 QT 间期，减慢传导使折返激动不易形成 ，本药 的这一 作用使其终止 AF 和 AFL 转复窦性心律的作用加强。在人的 心房细胞实验中 ， 伊布利特诱导的内向电流是通过 L 型钙通道的钠电 流, 可能介导其抗心律失常作用 2 。 促进平台期内向 Ca 2+内流 :这是本药区别于其他皿类抗心律失常 药物 流的作用,使复极H相出现平台期。最终 K+外流速率超过Ca 2+内流,的另一个特点。在复极 H 相时由于 Ca2+内流 ，抵消了部分 K +外或 Ca 2+内流停止使复极 H 相结束。伊布利特通过促进 Ca2+内流，也可起到延长动作电位时限和延长 QT 间期的作用。由于 APD 延长

6、,使 Ca 2+在 2 相平台期内流增多 ,易诱发早期后除极 , 它是伊布利特致 心律失常作用的机制之一 2,3 。此外 ,本药尚有阻滞延迟的整流 K +电流作用 4。但本药的这一作用目 前 尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。2. 伊布利特对不同部位心肌组织的作用(1) 对窦房结的作用 : 动物实验发现 5, 伊布利特降低家兔窦房结细胞 的 自律性及最大舒张电位的除极,延长动作电位时间 (APD) 。 对心房肌的作用 ：伊布利特在延长 APD 同时,也同时延长心肌细 胞的有效不应期(ERP ),其对心房ERP的作用比心室更为明显(约为10 倍) o Baski n等报道 , 离体白鼬心

7、房心室细胞实验中 , 伊布利特增加心房 ERP (90%? 110%)比增加心室 ERP (10%? 20%) 更有效。提示药 物终止房性心律失常可能比室性更为有效。对房室结的作用：临床应用中发现，伊布利特可延长AH间期、房室 结文氏周期长度 , 房室结有效不应期明显延长。(4) 对希氏束 -蒲肯野纤维系统的作用 :试验表明 ,用药后 ,希氏束 -蒲肯 野纤 维系统相对以及有效不应期均增加 61%7 。(5) 对心室肌的作用 : 动物实验结果表明 , 伊布利特可延长家兔心室肌 有效不应期 ，延长豚鼠游离心室肌的动作电位时限和 QT 间期。 近期动 物试验中已证实 , 伊布利特对抑制室性心律失常

8、也有作用 , 在狗的心肌 梗 死模型上伊布利特抑制心室颤动 （ 以下简称室颤 ） 和室性心动过速（以下简称室速 ） 的发生 , 并降低室性心动过速 / 心室颤动时的除颤阈值3 o Chen 等 8报道伊布利特延长狗的心室复极和增加心室复极 离散度呈剂量依赖性和慢频率依赖性（ reverseratedependence ）,心室肥厚在伊布利特的致心律失常中有重要作用° Wood等 9对一组 55 例冠脉疾病患者的电生理研究中发现 ， 使用伊布利特后 有 44%的患者不能再次诱发出单形型室速 , 且心室肌 的 ERP、QTc 和心 室单相APD均延长,呈剂量依赖性。对旁路（AP ）的作用

9、：Kathry n 等7:报道，伊布利特可延长房 室结、希氏束 -蒲肯野纤维系统和 AP 的不应期。旁路前传的有效不应 期 延长,可使 AP 前传阻滞。3. 对人整体的作用人体研究表明 ， 当伊布利特剂量为 mg / kg 时， 可延长 AH 间期、房室 结文氏周期长度、心房和心室有效不应期、心房和心室单相动作电位 时限 和校正的 QT 间期（ QTc ）10。虽然伊布利特可轻度减慢窦性心率和房室结传导 , 延长心房、心室有效不应期 , 但对正常心肌传导很 少有影 响。因而在治疗剂量时对心率、PR间期和QRS时限无影响。在房扑患者 中 ,应用伊布利特可延长扑动周期 11, 减慢频率 12, 有

10、 利于房扑 的转复 , 对房颤患者作用相似。 伊布利特对血液动力学影响很 小,可用于 心功能不全的患者 3 o Stambler等13对一组左 室射血分数（LVEF ） < 35%的勺病人静脉注射伊布利特后发现，患者的心输出量 , 平均动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变 二、药代动力学由于肝脏的首过代谢效应 , 伊布利特口服生物利用度低 , 因此无口服制 剂 , 所以目前此药仅供静脉注射。 其药物动力学与剂量呈线性相关。 静 脉用药后迅速分布于细胞外液 ， 血浆分布容积为 ? L / min 。体循环 廓清 率高，其半衰期为2? 12h ,平均为6h°41%药物与血浆蛋

11、白结合，主要 通过肝脏代谢。除 1 个代谢产物外 , 其余 7 个代谢产物均无活性。 代谢 产物基本无药理作用。 其代谢产物均无抗心律失常作用 , 主要通过 尿液 排出体外。主要代谢途径为庚基侧链氧化。因药物的肝内代谢的 酶系尚未 确定 , 所以难以评价与其它药物相互之间的作用。 本药代谢不 受地高 辛、钙离子拮抗剂、 B 受体阻滞剂影响。大约5%? 10%勺药物以原型由尿排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少 , 作用时间会延长 , 因此在应用时需延长监测时间。人体静脉滴注伊布利特所致的 QT间期延长，与用药剂量、血药浓度和 给 药速度有关。最大 QT 间期延长随剂量和滴速而变化 ，最大剂量和

12、最 大滴 速时QT间期延长最多° QT间期延长峰值出现在滴注结束 时,2? 6h后又 恢复至基线值 ，即用药前水平 1 4。临床研究表明 ，伊布 利特作用迅 速，其延长 QTc 的作用与血浆药物浓度成正相关，在 10min 内快速静脉滴注伊布利特 mg / kg 时或 8 h 内缓慢静脉滴注 mg / kg 时， 使 QTc 延长 36%和 45%15。伊布利特与华法令、 B 受体阻断剂、钙离子拮抗剂无相互作用在各种动物模型 , 心功能正常病人和有心功能不全病人上 , 伊布利特对血流动力学无负性作用 , 不加重 心 衰。临床研究也表明本药对心率、血压及其他血流动力学指标无明 显影 响

13、 , 伊布利特无明显负性肌力作用 , 静脉滴注后原有心功能不良者 心排出 量、肺动脉压、肺毛细血管楔压等均无明显变化。三、临床应用（ 一 ） 伊布利特对房颤 / 房扑的治疗伊布利特的抗心律失常临床研究始 于 90 年代初 , 临床上主要用来转复房颤和房扑 , 多个临床试验已报道 伊 布利特转复房颤和房扑是有效的。大部分报告转复 AF 的成功率可 达到 30%T- 50%,转复 AFL 的成功率可达到50%T- 70%甚至可高达80%A 90% 伊布利特转复 AF / AFL的时间平均为 19 士 15min（3?70min ）。近 80%病人病人多在治疗后 30mi n 内转复至窦性。 伊布

14、利特对终止房扑效果更佳 ，但存在着发生多形性室速和 TdP 的 危险。 大部分资料研究表明年龄、 性别、有无器质性心脏病 （ 包括慢性心瓣膜 病）、左室EF、以前服药（B阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛）情况、血浆 伊布利特浓度和 QTc 延长程度对转律与否无预测作用。但 Gowd a 等 16发现，伊布利特转复 AF / AFL 有种族差异。非洲人 QTc 的延长 较白种人明显 ，转复 AF /AFL 更有效 ，但发生尖端扭转室速（TdP ）的风险也随之增加。 Antonicel li 等 17在 80 多岁的人群中研究 发现伊布利特 mg ,10 min 静注，可使房扑快速转 复，转复成功率 为，

15、 平均转复时间为 31 士 20min 。但 TdP 发生率 为%,且均为女 性。QTc 延长不能预示心律失常的终止 ，但是心律失常的终止与其持续 时间 有关。房颤患者如房颤持续时间短、左房较小则复律成功率高 , 而房扑患 者无此规律。伊布利特对收缩压、舒张压无明显影响 18 。 伊布利特不 加重心力衰竭。伊布利特复律不成功者无其他并发症。本 药复律失败也可 使其后快速心房调搏终止房扑的成功率增加 19 。 在犬的房扑模型中 20, 发现伊布利特使折返环局部传导减慢 , 而致房 扑折返环长度增加 , 使房扑终止。但在房扑患者中 , 伊布利特引起复极 延长可能比减慢传导作 用更为明显 , 引起折

16、返环兴奋性降低 , 有助于转 复房扑 21 。对房扑患者 在伊布利特 ? mg / kg ）应用前、转律前和 转律后作房扑时联律间距测 定 , 结果表明复律成功者在复律前房扑联 律间距变异性增大 , 而复律不成 功者无此变化。 但无论复律成功或不成 功 , 伊布利特均使房扑波联律间距 增加。伊布利特转复房扑 /房颤 ,24 h 内的转复病人不复发 22。（二 ） 伊布利特对房颤 / 房扑伴有心力衰竭的治疗2000 年 Varriale 报告伊布利特对 AF / AFL 伴有心力衰竭 患者的转 复功率高 , 对血流动力学无影响 , 心功能状态无进一步恶化 , 具有良好的 耐受性 23 。（ 三）

17、 伊布利特对室性心律失常的治疗 伊布利特终止室性心律失常的临 床经验有限 , 目前尚未见大规模临床 试验报告。（ 四） 伊布利特对预激综合征伴房颤患者的治疗房颤在预激综合征患者 中可引起致命性的室性心律失常 °Kathry n 等 7研究发现 ，伊 布利特 可延长AP前传的有效不应期,从而使AP前传阻滞。（五） 伊布利特对心脏手术后出现 AF / AFL 的治疗有学者 24统计 一 组心脏手术治疗后出现房扑、房颤的 300 例患者 ,静注总量为 2mg 伊布利 特可使 57%患者转复为窦律 , 同期安慰剂组转复率为 15%但 Richard 等25认为 ,术后阵发的 AF ,不必进行

18、常规的抗心律失 常治 疗。(六) 伊布利 特与其它抗心律失常药物的比较伊布利特终止AF /AF L起效快、疗效高 ， 与其他皿类抗心律失常药相互作用强。1 伊布利特与索他洛尔的比较 1996 年公布欧洲的一项多中心研究比 较了伊布利特和索他洛尔治疗 AF /AFL 的疗效 ，结果伊布利特治疗 的患 者转复窦性心律的成功率高于索他洛尔组。伊布利特2mg 组使 65% 勺AFL 患者和 40%勺 AF 患者转复为窦性心律 ，而索他洛尔 mg / kg 仅使 20%勺AFL和15%勺AF患者转复为窦性心律 15:。2 伊布利特与 amiodarone 的比较 Bernard 等 26 在 心脏手术后

19、 出现房颤的病人中比较了伊布利特和胺碘酮的疗效 , 研究 发现 :40 名患 者，AF持续时间3h。伊布利特组，给予伊布利特mg / kg ，静注 10min ,如果 AF / AFL 持续，可重复给药。如果 4h 内 仍未转复 , 可给 予胺碘酮 5mg / kg , 静注 30min , 随后给予胺碘酮 15mg / kg ,静注 24 h。胺碘酮组，给予胺碘酮5mg / kg ，静注30 min ，如果AF / AFL 持续，随之再给予胺碘酮15 mg / kg，静注24 h。结果：用药后前4h，伊布利特组AF转复率为9/20(45%),胺碘酮组为10/20(50%),两组无 显着差异。

20、但胺碘酮组 2 例患者出现严重 的低血压 , 而伊布利特组无此 不良作用出现。3 伊布利特 'propafenone 与 amiodarone 对房 扑作用的比较在典型房扑病人中 ， 伊布利特与 propafenon e、 am iodaro ne比较研究中,伊布利特延长心房有效不应期 和在短起搏周期 (250 ms )时减慢心 房峡部传导速度 ，对心房游离壁传 导速度无影响 , 终止房扑 67%(8/12), propafenone 减慢峡 部 和 心房游 离壁 传 导速度 并延 长心 房 有 效不应 期 , 但终 止房扑 33%(4/12), amiodarone 对传导速度和心房

21、有 效不应期的影 响小于前两种药物 , 终止房扑 33%(4/12), 心房扑动的终止 是由于冲动 波的前沿不能通过峡部 27 。静脉胺碘酮对心房组织仅有轻 微的作用 , 但通过钙通道阻滞和抗交感神经作用显着减慢房室结传导和延 长房室 结有效不应期 28 。伊布利特延长正常房室组织的动作电位时间 和不应期，从而使QT间期延长，可引起尖端扭转性室速。而长期应用 胺碘 酮(amiodarone)也能明显延长 QT间期，但很少引起尖端 扭转性室速。四、不良反应( 一) 伊布利特对动物的毒性实验研究动物毒性实验研究表明: 该药的大鼠静注给药半数致死量大于50mg / kg 。高剂量时会产生神经毒性,

22、如中枢抑制、呼吸急促、抽搐等。对鼠的生殖研究提示29, 伊布 利特对胎儿可能有致畸作用。对药物排入乳汁无研究报告。包括 Am esassay 在内的多中心试验均未有遗传毒性报告。目前尚未见 动物试验 有关药物致癌报告。( 二 ) 伊布利特对人体的不良作用在静推伊布利特转复房颤、房扑过程 中,发生最多且最值得注意的不良事件为多形性室性心动过速(PVT)，其中包括TdP (文献报道发生率30)oTdP的发生，绝大多数在 静脉用药起 40mi n 之内3,故早期心电监测十分必要。而用药1 h 后出现严重不良反应的几率明显减小，安全性提高 ， 这一特点有利 于临床治疗。逻辑回归分析发现 , 女性、非白

23、种人、持续心衰、体重较轻 , 心率偏慢 可 能是诱发心律失常的危险因素。 TdP 的发生率女性高于男性 ， 男女 人群 对伊布利特的 QTc 反应性存在性别差异 ， 并与月经周期相关 ，其 中月经 期和排卵期 QTc 延长最明显 31 。伊布利特引起尖端扭转性 室性心动过 速的机制与其延迟复极有关 , 值得注意。但只要选择合适的 患者, 排除血 流动力学不稳定、 血电解质紊乱和以前发生过尖端扭转性 室性心动过 速 , 掌握好合适的剂量 , 用药过程中进行严密的监测 , 尖端 扭转性室性心 动过速的危险性可减少。目前尚无死亡的报告。除 TdP 外 ，其他常见的心血管系统不良事件有：单形性室性心动

24、过速、室性早搏、低血压、束支阻滞、心动过缓等。有资料表明 : 小剂量 伊 布利特以传导阻滞和低血压 %）多见, 大剂量则以多源室性心动过速（09% ）最重32 。伊布利特心脏以外的不良反应小, 最常见心外副作用 为恶心（v 2% ）,还可见其他非特异性反应，如头痛、胸痛、呕吐、发热、腹泻、眩晕、脑血管事等。曾有报道 33 使用伊布利特后发生严重急 性 肾衰 1 例, 但此后未再有类似不良反应的发生。综上所述 , 伊布利特 的一 个重要优点是起效快、疗效高 ，可用于首次发作的 AF / AFL , 也可用于 慢性 AF / AFL ,是目前用于终止 AF / AFL 转复窦性心 律的重要药物 ,

25、 值得深入研究。伊布利特 （Ibutilide）是一种新近推出的皿类抗心律失常药物,但其 作用机制与其它的皿类抗心律失常药不同 ， 更与其它类抗心律 失常药作用机制不同。它即是 B -肾上腺素受体拮抗剂的同系物 ，又是 一种甲基磺胺 类化合物。 此药仅供静脉注射 , 主要用于快速转复心房颤 动（ 房 颤,AF ） /心房扑动（房扑,AFL ），尤其对房扑效果更为显着。1995年12 月,美国食品及药物管理局 （FDA ）已批准其应用于临床。 本文就伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用及不良反应等研 究情 况作一综述。一、药理作用（ 一） 化学结构富马酸伊布利特 （ FumaratcIbut

26、ilide） ,化学名为 （士） - N-4-4-（乙基庚基氨基 ） -1 -羟丁基苯基甲磺酰胺富马酸盐 ， 是由美国普强公 司研制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药,1996 年首次在美国上市，商品名 Convert,另在德国等 11 个 国家上市。文献 1 以甲磺酰苯胺为起始原料 ,在无水三氯化铝催化下 , 与丁二酸酐经 Friedel - Crafts 反应制得 4-氧代-4- （4- 甲磺酰胺基苯基 ）丁酸,在 N , N -二环 己基碳二亚胺和1- 羟基苯并三唑催化下与 N -乙基庚胺缩合成酰胺 ，经四氢铝锂还原后 ，再与富马酸 成盐得富马酸伊布利特 , 总收率 % 。（ 二

27、） 作用机制伊布利特的结构与索他洛尔相似 , 均是甲基磺酰胺的衍生物。 伊布利特 具有延长复极的作用 ，属皿类抗心律失常药物。与其它皿类抗心律失常 药 物一样 ，它的基本作用原理是延长动作电位时间 （APD ），但有独特 的作 用特点。1. 伊布利特抗心律失常作用的电生理基础(1) 抑制复极时 K +外向电流 (Ikr):心肌细胞复极时 K +外流是促进心肌细胞复极的主要离子流 ，Ca 2+ 和 Na +内流和 K +外流的相对速 率决定了复极平台期的长短。细胞电生理证明伊布利特有抑制 K +外向 电 流的作用 ， 这也是本药作为皿类抗心律失常药物的理由。通过对K +外向电流的抑制 ，可延长心

28、肌动作电位时限、延长 QT 间期和有效不应 期。(2) 促进平台期缓慢内向 Na +电流 :这是本药独特的电生理特征 ，其他 皿 类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具 有促进 缓慢 Na +内流的作用 ，通过这一作用可延长动作电位时限、延长心肌的有效不应期和 QT 间期，减慢传导使折返激动不易形成 ，本药 的这一作 用使其终止 AF 和 AFL 转复窦性心律的作用加强。在人的 心房细胞实验中 ， 伊布利特诱导的内向电流是通过 L 型钙通道的钠电 流, 可能介导其抗心律失常作用 2 。 促进平台期内向 Ca 2+内流 :这是本药区别于其他皿类抗心律失常药物的另一个特点。在复

29、极 H 相时由于 Ca 2+内流 ，抵消了部分 K +外 流的 作用，使复极H相出现平台期。最终 K+外流速率超过Ca 2+内流，或 Ca 2+内流停止使复极 H 相结束。伊布利特通过促进 Ca2+内流，也可起到延长动作电位时限和延长 QT间期的作用。由于APD延长，使Ca 2+在 2 相平台期内流增多 ， 易诱发早期后除极 ，它是伊布利特致 心 律失常作用的机制之一 2,3 。此外 ,本药尚有阻滞延迟的整流K +电流作用 4。但本药的这一作用目 前 尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。2. 伊布利特对不同部位心肌组织的作用（1） 对窦房结的作用 : 动物实验发现 5, 伊布利特降低家兔

30、窦房结细胞 的自律性及最大舒张电位的除极 , 延长动作电位时间 （APD ） 。 对心房肌的作用 ：伊布利特在延长 APD 同时，也同时延长心肌细 胞 的有效不应期 （ERP ）,其对心房ERP的作用比心室更为明显 （约 为10 倍） o Baski n等报道 ，离体白鼬心房心室细胞实验中 ， 伊布利特增加心房 ERP （90%? 110%）比增加心室 ERP （10%? 20%） 更有 效。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。对房室结的作用 ：临床应用中发现 ，伊布利特可延长 AH 间期、房室结文氏周期长度 , 房室结有效不应期明显延长。（4）对希氏束 - 蒲肯野纤维系统的作用 ：

31、试验表明 , 用药后 , 希氏束- 蒲肯 野纤维系统相对以及有效不应期均增加 61%7 。（5）对心室肌的作用 ： 动物实验结果表明 , 伊布利特可延长家兔心室 肌有效不应期 ，延长豚鼠游离心室肌的动作电位时限和 QT 间期。 近期动 物试验中已证实 , 伊布利特对抑制室性心律失常也有作用 , 在狗的心肌 梗 死模型上伊布利特抑制心室颤动 （ 以下简称室颤 ） 和室性心动过速（ 以下简称室速 ） 的发生 , 并降低室性心动过速 / 心室颤动时的除颤阈值3 o Chen 等8报道伊布利特延长狗的心室复极和增加心室复极 离散度呈剂量依赖性和慢频率依赖性 （ reverseratedependenc

32、e ）,心室肥厚在伊布利特的致心律失常中有重要作用° Wood等 9对一组 55 例冠脉疾病患者的电生理研究中发现 ， 使用伊布利特后 有 44%的患者不能再次诱发出单形型室速, 且心室肌 的 ERP、QTc 和心室单相APD均延长,呈剂量依赖性。对旁路（AP ）的作用：Kathry n 等7:报道，伊布利特可延长房 室结、希氏束 -蒲肯野纤维系统和 AP 的不应期。旁路前传的有效不应 期 延长,可使 AP 前传阻滞。3. 对人整体的作用人体研究表明 ， 当伊布利特剂量为 mg / kg 时， 可延长 AH 间期、房室 结文氏周期长度、心房和心室有效不应期、心房和心室单相动作电位 时

33、限 和校正的 QT 间期（ QTc ）10。虽然伊布利特可轻度减慢窦性心率和房室结传导 , 延长心房、心室有效不应期 , 但对正常心肌传导很 少有影 响。因而在治疗剂量时对心率、PR间期和QRS时限无影响。在房扑患者 中 ,应用伊布利特可延长扑动周期 11, 减慢频率 12, 有 利于房扑 的转复 , 对房颤患者作用相似。 伊布利特对血液动力学影响很 小,可用于 心功能不全的患者 3 o Stambler等13对一组左 室射血分数（ LVEF ） &l t;35% 的病人静脉注射伊布利特后发现 ，患者 的心输出量 平均动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。二、药代动力学 由于肝脏

34、的首过代谢效应 , 伊布利特口服生物利用度低 , 因此无口服制 剂, 所以目前此药仅供静脉注射。其药物动力学与剂量呈线性相关。 静 脉用药后迅速分布于细胞外液 ， 血浆分布容积为 ? L / min 。体循环 廓清率高，其半衰期为 2? 12h ,平均为 6h°41 瀏物与血浆蛋白结合 ， 主要通 过肝脏代谢。除 1 个代谢产物外 , 其余 7 个代谢产物均无活性。 代谢产 物基本无药理作用。 其代谢产物均无抗心律失常作用 , 主要通过 尿液排 出体外。主要代谢途径为庚基侧链氧化。因药物的肝内代谢的 酶系尚未确 定 , 所以难以评价与其它药物相互之间的作用。本药代谢不 受地高辛、钙离

35、子拮抗剂、 B 受体阻滞剂影响。大约 5%- 10% 勺药物 以原型由尿排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少 , 作用时间会延长 , 因此在应用时需延长监测时间。人体静脉滴注伊布利特所致的 QT间期延长，与用药剂量、血药浓度和 给 药速度有关。最大 QT 间期延长随剂量和滴速而变化 ，最大剂量和最 大滴 速时QT间期延长最多° QT间期延长峰值出现在滴注结束 时,2? 6h后又 恢复至基线值 ，即用药前水平 14。临床研究表明 ，伊布 利特作用迅 速，其延长 QTc 的作用与血浆药物浓度成正相关，在 10min 内快速静脉滴注伊布利特 mg / kg 时或 8 h 内缓慢静脉滴注 m

36、g / kg 时，使 QTc 延长 36 呀口 45%15。伊布利特与华法令、 B 受 体 阻断剂、钙离子拮抗剂无相互作用。 在各种动物模型 , 心功能正常病 人 和有心功能不全病人上 , 伊布利特对血流动力学无负性作用 , 不加重 心 衰。临床研究也表明本药对心率、血压及其他血流动力学指标无明 显影 响,伊布利特无明显负性肌力作用 ,静脉滴注后原有心功能不良者 心排出 量、肺动脉压、肺毛细血管楔压等均无明显变化。三、临床应用一 ) 伊布利特对房颤 / 房扑的治疗伊布利特的抗心律失常临床研究始 于 90 年代初 , 临床上主要用来转复房颤和房扑 , 多个临床试验已报道 伊布利特转复房颤和房扑是

37、有效的。大部分报告转复 AF 的成功率可 达到 30%T- 50%,转复 AFL 的成功率可达到 50%T- 70%甚至可高达 80%A 90% 伊布利特转复 AF / AFL的时间平均为 19 士 15min (3? 70min )。近 80%病人病人多在治疗后 30mi n 内转复至窦性。 伊布 利特对终止房扑效果更佳 ，但存在着发生多形性室速和 TdP 的 危险。 大部分资料研究表明年龄、 性别、有无器质性心脏病 (包括慢性心瓣膜 病)、左室EF、以前服药(B阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛)情况、血浆 伊布利特浓度和 QTc 延长程度对转律与否无预测作用。但 Gowd a 等 16发现，伊布利

38、特转复 AF / AFL 有种族差异。非洲人 QTc 的延长较 白种人明显 ，转复 AF /AFL 更有效 ，但发生尖端扭转室速(TdP )的风险也随之增加。 Antonicel li 等 17在 80 多岁的人群中研究发现 伊布利特 mg ,10 min 静注，可使房扑快速转 复，转复成功率为 ，平 均转复时间为 31 士 20min 。但 TdP 发生率 为%,且均为女性。 QTc 延长不能预示心律失常的终止 ，但是心律失常的终止与其持续 时间 有关。房颤患者如房颤持续时间短、左房较小则复律成功率高 , 而房扑患 者无此规律。伊布利特对收缩压、舒张压无明显影响 18 。 伊布利特不 加重心

39、力衰竭。伊布利特复律不成功者无其他并发症。本 药复律失败也可 使其后快速心房调搏终止房扑的成功率增加 19 。 在犬的房扑模型中 20, 发现伊布利特使折返环局部传导减慢 , 而致房 扑折返环长度增加 , 使房扑终止。但在房扑患者中,伊布利特引起复极 延长可能比减慢传导作用更为明显 , 引起折返环兴奋性降低 ,有助于转 复房扑21 。对房扑患者 , 在伊布利特 ? mg / kg ）应用前、转律前和 转律后作房扑时联律间距测 定 , 结果表明复律成功者在复律前房扑联 律间距变异性增大 , 而复律不成 功者无此变化。 但无论复律成功或不成 功 , 伊布利特均使房扑波联律间距 增加。伊布利特转复房

40、扑 /房颤 ,24 h 内的转复病人不复发 22。（二 ） 伊布利特对房颤 / 房扑伴有心力衰竭的治疗2000 年 Varriale 报告伊布利特对 AF / AFL 伴有心力衰竭 患者的转 复功率高 , 对血流动力学无影响 , 心功能状态无进一步恶化 , 具有良好的 耐受性 23 。（ 三） 伊布利特对室性心律失常的治疗 伊布利特终止室性心律失常的临 床经验有限 , 目前尚未见大规模临床 试验报告。（ 四） 伊布利特对预激综合征伴房颤患者的治疗房颤在预激综合征患者 中可引起致命性的室性心律失常 °Kathry n 等 7研究发现 ，伊 布利特 可延长AP前传的有效不应期,从而使AP

41、前传阻滞。（五）伊布利特对心脏手术后出现 AF / AFL 的治疗有学者 24统计 一组 心脏手术治疗后出现房扑、 房颤的 300 例患者 ,静注总量为 2mg 伊布利 特可使 57%患者转复为窦律 ， 同期安慰剂组转复率为 15%但 Ri chard 等25认为 ,术后阵发的 AF ,不必进行常规的抗心律失 常治疗。（六） 伊布利特与其它抗心律失常药物的比较伊布利特终止AF/AFL 起效快、疗效高 ， 与其他皿类抗心律失常药相互作用强。1 伊布利特与索他洛尔的比较 1996 年公布欧洲的一项多中心研究比较了伊布利特和索他洛尔治疗 AF /AFL 的疗效 ，结果伊布利特治疗 的患 者转复窦性心

42、律的成功率高于索他洛尔组。伊布利特2mg 组使 65% 勺AFL 患者和 40%勺 AF 患者转复为窦性心律 ，而索他洛尔 mg / kg 仅使20%勺 AFL 和 15%勺 AF 患者转复为窦性心律 15。2 伊布利特与 amiodarone 的比较 Bernard 等 26在心脏手术后出现房颤的病人中比较了伊布利特和胺碘酮的疗效 , 研究 发 现:40 名患者 ，AF 持续时间 3h 。伊布利特组 ，给予伊布利特 mg / kg , 静注 10min ,如果 AF / AFL 持续 ，可重复给药。如果 4h 内 仍未转复 , 可给予胺碘酮 5mg / kg , 静注 30min , 随后给予胺碘酮 15mg / kg ,静注24 h。胺碘酮组，给予胺碘酮5mg / kg ，静注30 min ，如果AF /AFL持续，随之再给予胺碘酮15mg / kg ,静注24 h。结果：用药后前4 h ， 伊布利特组 AF 转复率为 9/20（45%）, 胺碘 酮组为 10/20（50%）, 两组无显着差异。但胺碘酮组 2 例患者出现严重 的低血压 , 而伊布利特组无此不良作用出现。3 伊布利特、 propafenone 与 amiodarone 对房 扑作用的比较在典 型房扑病人中