抗生素后效应

1、关键词】抗生素后效应；临床应用；抑菌抗生素后效应(PAE) 1 是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应.其临床意义在于， 以前设计抗生素给药方案仅依靠血药浓度、消除速率及组织分布等一些药代动力学数据作参考，忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响，而 PAE 理论指出，确定抗生素的给药间隔应根据药物浓度超过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上 PAE 的持续时间，从而可延长给药间隔时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。目前PAE 已成为评价新的抗生素、设计合理给药方案的重要参考价值。1 PAE产生的机制

2、目前关于抗生素引起PAE 的确切机制尚不明确，有待于进一步深入探索，其学说之一就是抗生素与细菌短暂接触，可引起细菌非致死性损伤，或抗生素与细菌靶位持续性结合，导致细菌恢复再生长时间延长。学说之二是抗生素后促白细胞效应(PALE)， 系指抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素与白细胞协同作用，从而使细菌损伤加重，修复时间延长2 。学说之三是适应性耐药，系指抗生素与细菌接触后，可出现短暂的对第二次接触药物的杀菌作用减弱的效应，即在药物作用初期呈快速杀菌作用，继之为一段缓慢性适应性耐药过程，当细菌再次与药物接触时，其杀菌作用减弱甚至消

3、失。当细菌与药物脱离接触后，其对药物的敏感性又可恢复。2 PAE 的临床意义PAE的临床意义主要是帮助临床医生设计最佳给药方案，包括适当延长给药间隔时间、改持续静脉给药为大剂量冲击疗法、改进抗生素临床用药的剂量与方法等。2. 1适当延长给药间隔时间抗生素的给药间隔时间取决与其 T1/T2、有无PAE 及其时间长短以及杀菌作用是否有浓度依赖性。免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在MIC 或 MBC 之上。在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过 MIC或MBC时间加上PAE的持续时间来确定。采用两种抗生素联合用药方案时，PAE 比单独使用时间更长，提示PAE 具有某种程度的相加性，可

4、延长间隔给药时间。2 2 治疗方法和剂量的改进为了维持稳定的血药浓度，临床常持续静脉给药， 不仅患者难以接受，也给临床带来不便。根据药效学的特点可以把抗生素分为浓度依赖性和时间依赖性两类，不同抗生素具有不同的PAE 3 ， 当抗生素浓度大于MIC时即可测出PAE,绝大多数抗生素随浓度增加 PAE也延长，即呈浓度依赖性 4 。 研究表明间歇静脉滴注给药或大剂量冲击疗法，同样能达到甚至优于持续静脉给药的疗效，且不良反应有所降低，表明大剂量可增加组织穿透力及感染组织中抗生素的浓度和药效。青霉素类和头孢菌素类一般T1/T2 短， 消除快， 以往常采用连续缓慢静脉滴注方案，目前却主张快速静脉滴注。大环内

5、酯类、氟唾诺酮类等因PAE较长，均可考虑1次/d安全有效的给药方案。3抗生素PAE临床应用3.1 内酰胺类内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂，但其消除速度快， T1/T2 短，以往多采用连续给药或一日多次给药。因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。目前结合PAE， 主张采用快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物浓度溶于约100 ml输液中，于0.5 h1 h内滴完，即可在短时间 内达较高血药浓度提高疗效，又可减少伴药物分解而产生的致敏物质。采用1次 /d 给药方案不能忽视患者自身因素对药物治疗效果的影响，首先致病菌要对

6、选用的抗生素高度敏感，其次患者要具有正常的免疫功能，对内酰胺类抗生素具有正常的吸收、代谢、 排泄， 并具有良好的依从性，在此基础上用1 次 /d 给药方案才是适宜的。 3.2 氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素属静止期杀菌剂，对需氧革兰阴性杆菌以及葡萄球菌等具有良好抗菌作用，但由于其明显的耳、肾毒性， 临床应用受到限制。根据该类药物为浓度依赖性抗菌药物、具有较长的PAE 和可诱导细菌适应性耐药等药效学特点，提出了一日量一次给药方案，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素的浓度、疗效， 同时由于谷浓度降低，能减少其耳、肾毒性等不良反应的发生率，抑制耐药菌的产生。与传统一日多次给药相比至少疗效相等、安全性相同

7、或更好、医疗费用降低、治疗药物监测更方便，值得进一步扩大，临床试验验证其有效性和安全性 5 。 由于氨基糖苷类抗生素主要以原型经肾脏排泄，故肾功能不良者，不宜采用1 次 /d 的给药方案，并要注意患者的耐受性。3. 2. 1庆大霉素 肌肉注射或静脉点滴后30 min60 min血药浓度达高峰， T1/T2 1.8 h3.5 h， 成人一次静脉点滴80 mg， 平均血药峰浓度可达4 mg/L6 mg/L 6 。本品注射后24 h 内有40%60%药物原型从尿排泄。3 2 2 阿米卡星新近的研究表明，阿米卡星作用强弱与剂量成正比，毒副作用发生率与用药次数成正比7 。根据阿米卡星具有PAE 和浓度依

8、赖杀菌效应特点，全日剂量单次给药后，排泄半衰期相对减少，总清除率增加，所以其耳、肾毒性相对减少，使用15 mg/kg 全日剂量单次用药具有很大的药物首次接触效应，临床获得满意疗效。3 2 3 奈替米星孙淑娟等所做实验支持奈替米星1 次 /d 给药8 ，即奈替米星全日剂量单次给药比全日剂量2 次给药的峰浓度明显升高，且峰时体内杀菌活性高于2次给药，谷浓度均低于2 Ng/ml3 3 大环内酯类大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，研究发现9大环内酯类在药物浓度等于或大于 MIC时才会出现PAE效应，且510 MIC时PAE 最长。 根据此类药物PAE 的特点， 在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC

9、或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。临床中可采用1次/d的安全有效的 给药方案。有报道10以罗红霉素300 mg， 1 次 /d 与 150 mg， 2 次 /d 两种给药方法对比治疗各种感染，结果疗效相同，且具有良好的胃肠系统耐受性。此类抗生素 1 次 /d 给药应注意：致病菌对选用的抗生素必须高度敏感；患者的肝、肾功能必须正常；一般仅限于革兰阳性球菌、军团菌、支原体或衣原体所感染。3 4 氟喹诺酮类氟喹诺酮类属于杀菌剂，抗菌谱广，消除半衰期长，与PAE 的关系呈浓度依赖性，在一定范围内PAE 值与浓度呈线性关系，随浓度的增加PAE 值增大。遵循氟喹诺酮类的抗菌效果依赖于给药剂量这一与

10、PAE 有关的理论根据，在临床上对具有较长PAE 的氟喹诺酮类药物来说，使用全日剂量单次给药具有普遍临床意义。据报道，环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星的浓度在 MIC时，其PAE为1 h2 h,各药对大肠杆菌的PAE比对金黄色葡萄球菌长，其中尤以环丙沙星和氧氟沙星最长。如果浓度为6 mg/ml时，各药的PAE可持续1 h2 h,尿中浓度明显高于多数病原菌的 MIC,而且药 物在尿中杀菌浓度可持续达48 h 以上。因此，氟喹诺酮类的诺氟沙星800 mg/d或环丙沙星500 mg/d疗法（疗程3 d5 d）用于治疗单纯性膀胱炎以及氧氟沙星 400mg/d800 mg/d 用于结核病

11、的治疗方法已向临床推广11 。左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的PAE 可达 4 h 以上， 且 T1/T2 较长， 故治疗此菌感染采用1 次 /d 给药即可12 ,但对各种严重和复杂的细菌感染，采用1 次 /d 给药的疗效及耐受性还有待于进一步观察。氟喹诺酮类主要经肝脏代谢和肾脏排泄，故肝、 肾功能不良者，不宜采用1 次 /d 给药方案。3 5 其他 异烟肼、 利福平在抗结核菌中，大都采用全日剂量单此给药的方法， 有的还主张采用二日总量隔日顿服的方法。由于结核分枝杆菌复制率比较缓慢， 间断给药和每日给药同样有效。抗真菌药物氟酮康唑口服吸收完全，单次口服或静脉给药100 mg后，平均高峰血药浓度为4.5 mg/L8 mg/L ,消除T1/T2为27 h37 h,所以，一次用药即可获得临床效应。总之，近年来 PAE的研究已越来越受到重视，PAE 反映了抗生素在消除