高等药物化学先导化合物的优化

1、精选pptStructure- Activity Relationship精选ppt精选pptlEhrlich1909年最早提出药效团的概念l药物的药理作用或毒性归因于某些特定的化学活性的基团l解释了具有类似结构的化合物有相近的药理活性的事实精选pptNHPOONClClHOOCCHCH2NClClNHCHOSPNNNCH3SO2OOSO2CH3精选pptl药效团是药物分子与受体结合产生的药效作用的最基本的结构单元在空间的分布l许多药物呈现活性所需要的药效基团比较复杂， 可称为结构片段和亚结构精选pptl影响药物的吸收，分布，代谢，排泄过程l药动团可以看作是药效团的载体l药动团通常可以模拟自然

2、界存在的物质， l如经过主动运输到靶处精选pptlL-氨基酸或二肽可以在体内被主动运输。l枯草杆菌溶素 和抗芽孢菌素可以被细菌主动运输，抑制壳多糖合成酶的活性OOCH2CHCOOHNHRR=COCHCH3NH2R=H枯 草杆菌 溶 素抗 芽 孢 菌 素精选pptl间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽链， 提高了向细菌和霉菌主动运输的穿透速率CH2-C-C-FONH2HD-Ala-D-Ala精选pptl肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质的速率很高， 要求氨基酸在细胞内快速聚集CH2C-COOH(ClCH2CH2)2NNH2H美 法 仑精选pptl含天然谷氨酸的化合物可选择性浓集在肾脏， 肾脏中富

3、含谷氨酰转肽酶l选择性在肾脏中起到扩张肾血管的作用OHOHNHNH2OCOOHCOOHOHOHNH2精选pptl磷酸基是组成核酸的组分之一。药物分子中连接磷酸基团有助于向细胞内转运OOPOPOOHOHOHOHCH3OOCH3甲 萘 氢 醌二磷 酸 酯甲 萘 醌pH7.4精选pptl抗病毒药物磷霉素OCH3POOHOH磷 霉素精选pptl抗感染药物， 主动转运到细菌或者真菌的渗透酶上， 阻止细胞壁的合成CH3NH2ONHCH3POOHOH阿拉磷精选pptl将雌激素作为载体，磷酸基的引如为了使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生药效基团l雌激素是为了使药物具有趋性器官的药动团精选pptOOO(ClCH2

4、CH2)2NPOOHOH雌 莫司 汀 精选pptl骨溶解或硬化症是由于成骨细胞或破骨细胞之间的功能失去平衡l氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构的药物， 作为磷酸的类似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨细胞，间接刺激成骨细胞的功能精选pptClPOHOHClPOOHOHONNPOHOHOHPOOHOHO唑膦酸氯 膦酸精选pptl阿地氟韦为开环的磷酸酯。抗病毒药物l磷酸的作用：增加水溶性和模拟核苷酸，有利于病毒的摄入精选pptNNNNNH2OPOOHOH阿地 氟韦 精选pptl糖与氨基酸和核苷酸同样是储存和携带信息的载体，因而在分子识别和细胞间信息交换起重要作用精选pptSn-R()3R=NNNOHOO

5、Osugar 三氮环锡 三环己 锡 精选pptONHONClNOOHOHOHOMe雷 莫斯汀 精选pptOOHOHOHOHPONNHClHCl葡 环磷 酰胺 精选pptl肝脏细胞中有胆酸转运系统， 对胆酸有较强的亲和力。l引入胆酸后， 赋予药物以肝靶向特征OHOHO(CH2)nNHOOHCOOH 苯 丁氮芥格伦 伐他 汀精选pptl1， 改变亲酯性：如延长碳链，或用烷氧基取代非必须的羟基l2改变电性：例如苯环上引入氟原子l改变立体性：引入较大的基团， 以保护代谢敏感或易受攻击的基团精选ppt精选pptl具有毒性基团一般是具有亲电基团的性质， 在生理条件下与体内的核酸，蛋白等发生取代反应l药物分

6、子中重要的亲电基团有如下数类：环氧化合物和可生成阳离子的化合物l磺酸酯和卤代硫醚lCOCH2Cl， SCH2CH2Cl，l N（CH2CH2Cl）2精选ppt精选pptSO3NaNHCOSO3NaSO3NaNHCONHCOz 苏 拉明精选ppt酸性和碱性基团都是极性基团， 对药物的物理化学性质影响较大分子中引入羧基对活性的影响， 取决于原来 分子的大小， 或者说在羧基在分子中占的比重。如果原分子较小， 则羧基的引入会改变生物活性，往往使原活性消失， 毒性减小，但有时也产生新的活性精选pptl药物的pka大于10， 难以被吸收进入中枢神经系统。l碱性基团包括胺， 脒，胍和含氮杂环l伯胺的生物活性

7、特异性比相应的仲胺和叔胺强，二胺或多胺的生物活性较强精选pptl在酰胺，酯和酸酐中酰基的生物活性，一般是由于参与了机体或病原体的酰化反应。OPOFOOPOOOCH2CHCONHNHCOAchEOCH2CHCONHNHCOHAchECH3COOCH2CH2N(CH3)3OCH2CHCONHNHCOCH3COAchE精选ppt乙酰水杨酸青霉素或头孢类 抑制细菌细胞壁生物合成的转肽反应精选pptl烷基的变换可以影响多种物化性质，如溶解度，分配系数，离解度， 共价键的反应性和分子构象等l甲基的地位比较特殊：活性分子中引入一个或多个甲基可产生多种效应l如：苯的P=135， 甲苯P=490；乙酰胺P=83

8、， 丙酰胺P=360， 加入一个甲基lgP增加0.56精选pptl在支链上引入甲基，有利于在水中溶解，如：正戊醇的溶解度2.4克， 2-甲基丁醇4.9克， 2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的水溶性甚至高于正丁醇8.2克l甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻碍分子间的氢键和偶极-偶极相互作用，减少分子间的缔合精选pptl溶解度顺序：无取代， 0.5 一个甲基1.3， 两个甲基2.4l甲基对降低毒性有一定的意义l苯环上引入叔丁基增加疏水性，保护易变化的基团精选pptl键能：C-F（114kcal/mol）C-H：93； C-Cl 72， C-Br59， C-I， 45l三氟甲基的体积与Cl相近， 但

9、活性不同l引入Cl原子可以增加脂溶性，吸电子性的代谢阻碍作用以及位阻作用等l如可乐定是其异构体的300倍精选pptClClNNHNHNNHNHClCl精选pptl药物分子中脂肪链上溴原子少见l碘原子精选pptl抗血吸虫药SOCH2RNHCH2CH2N(C2H5)2R=OHH, 10倍精选pptl羟基对与受体的结合有作用l药物的代谢物一般较多引入羟基精选pptl1，易于被氧化l2，易于与铜， 锌，铅发生络合作用。作为解毒剂NNSHCH3NNSCH3OH5C2O精选pptOHNH2SHO+Cu2+Cu2+OHNH2SHO精选pptl醚基的键角与C-C-C相似l硫醚易被氧化为砜或者亚砜NHNSOCH2NCH3MeOOMeMeO精选pptCHSOCH2COOHCH3FSNNSNSO2NH2NH2精选pp