奥美拉唑生产工艺规程

1、XXX药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号： SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期： 年 月日分发部门：质量保证部 2 份 生产技术部 2 份 设备部 1 份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附

2、录附页奥美拉唑的生产工艺规程：产品概述一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑 ，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、 化学名称：5-甲氧基-2- （ 4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基卜亚 磺酰基卜1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：6、化学结构：h3co7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156 °C。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水 中不溶；在L氢氧化钠溶液中溶解。（二）临床用途 消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引

3、起的急性胃 黏膜损伤； 亦常用于预防重症疾病（如 脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再 出血等； 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺 炎。（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于 H2受体拮抗作用的全新抗消化性 溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊 20mg。注射液：每支40mg。储 藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。二、原辅料、包装材料

4、质量标准及规格物料名称编号规格标准 编号质量指标特殊要求包装 规格项目指标2，3,5-三甲基吡啶B-01> %桶装无水硫酸镁B-02748788-9性状外观白色粉末含量：98% 熔点CC）： 1124（分解）;相对密度（水=1）：；溶于水、乙 醇、甘油折光率：比重：三、化学反应过程主反应、副反应、辅助反应2,3,5三甲基吡啶-N-氧化物的合成O 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成O 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成OCHjCH,Clh磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基

5、硫-1H-苯并咪唑的合 成OCFhHapo 奥美拉唑的合成nxx>HycHaCO四、生产流程图工艺流程图简图物料 过程 流向工艺流程图冷却萃取干燥浓缩加热搅拌干燥减压蒸馏冷却抽滤萃取冷冻干燥干燥氯仿搅拌加热洗涤水浓缩冷冻抽滤冷冻抽滤回流冷却丙酮甲醇钠二氯甲烷保温、搅拌2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑无水硫酸镁无水硫酸镁无水硫酸铜乙酸乙酯甲磺酸酐碳酸钠异丙醇异丙醇甲醇钠氯甲苯乙腈氯仿五、工艺规程（一）质量比： 2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸： 30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢=109:9:115：少量：过量 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:二:： 2,3,5-三甲基4

6、硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠：无水甲醇：二氯甲烷=: 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇=43:67: 甲磺酸 （4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑 :无水甲 醇:工业甲醇钠 :丙酮=: 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】一1H苯并咪唑:二 氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=:（二）工艺操作过程（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）将2,3,5-三甲基吡啶（，），磷钨酸（，）加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热 至90C，缓慢滴加30% H2O2 （,）,约2h滴加完毕，继

7、续保温反应16h,反应 完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可 能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是 加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体产物（2）收入%（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物将化合物（2）（,）加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加 热至90T，滴加70ml浓硫酸与浓硝酸的混合液，滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0C,分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至 干，得淡黄色固体（30）

8、，收率%, mp： 697仁C（3）、2-甲氧基-2, ,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）将化合物（3）（,）和105ml 28%的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇 中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入 5%碳酸钠水溶液，调节PH至8,用100mlX2的二氯甲烷萃取，合并有机层， 无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得 13g 黄色油状物（ 1），无需精制可直 接用于下一步反应。（4）、甲磺酸（ 4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（ 5）将上一步放映粗品（4） （43g,） ,400ml氯仿和甲磺酸酐67g （）混合，搅拌 加热至回流，反应5h,回收

9、氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯（5）, HPLC（%）,两部收 率为, mp:111112°C（5）、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】一1H苯并咪 唑（6）化合物（5） （,）, 2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑（，）与300mL工业甲醇钠溶 液，加毕继续回流反应1h,反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤， 得白色固体（6）,收率78%, mp:118119C。（6）、奥美拉唑（1）化合物（6）（,）与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用 干冰冷却至-20C保温反应2h，随后加入碳酸

10、钠（，）和200mL水，搅拌，分出有 机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入 100mL乙腈，冷 冻，抽滤，得白色粉末晶体。（三）重点工艺控制点岗位控制点控制项目频数标准配料称重品种，规格，数量1次/批SOP反应投料品种，数量1次/批SOP搅拌加热时间，温度，速度随时/批SOP保温时间，温度1次/批SOP减压蒸馏压强，温度1次/批SOP萃取品种，速度1次/批SOP干燥时间，速度1次/批SOP调节pH数量每次SOP浓缩时间每次SOP回流速度，时间每次SOP抽滤速度，时间每次SOP（四）异常情况处理机注意事项停水时，紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。停水后，

11、要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀 （不要关死），供水恢 复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。六、中间体和半成品质量标准和检验方法中间产品名称质量标准检验方法2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012,3,5-三甲基4硝基吡啶-N-氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014-甲氧基-2, 3,5-三甲基吡啶-N-氧化 物SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶 基）-甲酯SOP-QA-304-01SOP-QC-304-015-甲氧基-2-【（4

12、-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】一1H苯并咪 唑SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）（一）危化品的防护救治名称理化性质危害性防护措施急救与治疗磷钨酸黄色结晶或白 色粉末，无臭 水溶液为强氧 化剂，游离酸 为强酸。与碱 金属、大多数 常见金属、金 属氧化物、强 还原剂、碳酸 盐和氰化物接 触，性质不稳 定。与硫酸、 氨、脂肪胺、 链烷醇胺、芳 香胺、氨基化 合物、有机酸 酐、异氰酸 酯、烯基氧化 物、环氧氯丙腐蚀眼睛、皮 肤和呼吸道、 使人引起迟发 几小时的肺水 肿高于NIOSHREL浓度或尚 未建立REL 任何可检测浓

13、度下：自携式 正压全面罩呼 吸器、供气式 正压全面罩呼 吸器辅之以辅 助自携式正压 呼吸器。逃 生：装有机蒸 气滤毒盒的空 气净化式全面 罩呼吸器（防 毒面具）、自 携式逃牛呼吸 器。皮肤接触：脱 去并隔离被污 染的衣服和 鞋。对少量皮 肤接触，避免 将物质播散面 积扩大。在医 生指导下擦去 皮肤已凝固的 熔融物。注意 患者保暖并且 保扌寸安静。眼睛接触：如 果皮肤或眼睛 接触该物质， 应立即用清水 冲洗至少 20min烷不能配伍。吸入：移患者 至空气新鲜 处，就医。如 果患者呼吸停 止，给予人工 呼吸。如果患 者食入或吸入 陔物质不要用 口对口进行人 工呼吸；可用 甲。向阀小型 呼吸器或其他

14、 适当的医疗呼 吸器。如果呼 吸困难，给予 吸氧。食入：吸入、 食入或皮肤接 触该物质可引 起迟发反 应，、确保医 务人员了解该 物质相关的个 体防护知识， 注意自身防 护。双氧水无色透明液 体，有微弱的 特殊气味。熔点:-2（无水）沸点：158（无水）相对密度（水=1）：爆炸性强氧化 剂。过氧化氢 与可燃物反应 放出大量热量 和氧气而引起吸入本品蒸气 或雾对呼吸道 有强烈刺激 性。眼直接接 触液体可致不 可逆损伤甚至 失明。口服中 毒出现腹痛、 胸口痛、呼吸 困难、呕吐、 一时性运动和 感觉障碍、体 温升高等。个 别病例出现视 力障碍、癫痫 样痉挛、轻 瘫。长期接触呼吸系统防 护：咼浓度环

15、境中，应该佩 戴防毒面具。紧急事态抢救 或逃生时，建 议佩戴自给式 呼吸器。眼睛防护：戴 化学安全防护 眼镜防护服：穿相 应防护服手防护：戴防皮肤接触：脱 去污染的衣 着，用大里流 动清水冲洗。眼睛接触：立 即提起眼睑， 用大量流动清 水或生理盐水 彻底冲洗至少 15分钟。就 医。吸入：迅速脱 离现场至空气 新鲜处。保扌寸 呼吸道通畅。 如呼吸困难，着火爆炸。它 与许多有机物 如糖、淀粉、 醇类、石油产 品等形成爆炸 性混合物，在 撞击、受热或 电火花作用下 能发生爆炸。 过氧化氢与许 多无机化合物 或杂质接触后 会迅速分解而 导致爆炸，放 出大里的热 量、氧和水蒸 气。浓度超过 74%的过氧

16、化 氢，在具有适 当的点火源或 温度的密闭容 器中，能产生 气相爆炸。本品可致接触 性皮炎。护手套其他：工作现 场严禁吸烟。工作后，淋雨 更衣。注意个 人清洁卫生。给输氧。如呼 吸停止，立即 进行人工呼 吸。就医。食入：饮足量 温水，催吐。就医。甲醇钠白色无定形易 流动粉末，无 臭。甲醇钠溶 于甲醇、乙 醇。甲醇钠主 要用于医药工 业，有机合成 中用作缩合 剂、化学试 剂、食用油脂 处理的催化剂 等。甲醇钠有危险 特性：遇水、 潮湿空气、酸 类、氧化剂、 高热及明火能 引起燃烧。本品蒸气、雾 或粉尘对呼吸 道有强烈刺激 和腐蚀性。吸 入后，可引起 昏睡、中枢抑 制和麻醉。对 眼有强烈刺激 和腐

17、蚀性，可 致失明。皮肤 接触可致灼 伤。口服腐蚀 消化道，引起 腹痛、恶心， 呕吐，大量口 服可致失明和 死亡。慢性影 响有中枢神经 系统抑制作 用。呼吸系统 防护：可能接 触其粉尘时， 应该佩带防毒 口罩。必要时 佩带防毒面 具。眼睛防 护：戴化学安 全防护眼镜。 防护服：穿工 作服（防腐材 料制作）。手防护：戴橡 皮手套。其它：工作皮肤接触：脱 去污染的衣 着，用流动清 水冲洗15分 钟。若有灼 伤，就医治 疗。眼睛接 触：立即提起 眼睑，用流动 清水或生理盐 水冲洗至少 15分钟。就 医。吸入：脱离现 场至空气新鲜后，淋浴更 衣。单独存放 被毒物污染的 衣服，洗后再 用。保持良好 的卫生

18、习惯。处。呼吸困难 时给输氧。呼 吸停止时，立 即进行人工呼 吸。就医。食入：误服者 立即漱口，给 饮牛奶或蛋 清。就医。灭火方法： 泡沫、砂土、 二氧化碳。禁 止用水乙腈无色透明液 体，有类似醚 的异香相对 密度:.熔点：C 沸点：°C折射 率:闪点：6 °C, 20°C时黏度临界 温度：C临界 压力:.有毒， 易燃，燃烧是 有光亮火 焰可与水， 甲醇，醋酸甲 脂，丙酮，乙醚， 氯仿，四氯化 碳和氯乙烯混 溶与水形成 恒沸混合物.用途。主要用 于溶剂大量乙腈急性中毒 发病较氢氰酸 慢，可有数小 时潜伏期。主 要症状为衰 弱、无力、面 色灰白、恶 心、呕吐、腹 痛

19、、腹泻、胸 闷、胸痛；严 重者呼吸及循 环系统紊乱， 呼吸浅、慢而 不规则，血压 下降，脉搏细 而慢，体温下 降，阵发性抽 搐，昏迷。可 有尿频、蛋白 尿等。严加密 闭，提供充分 的局部排风和 全面通风。操 作尽可能机械 化、自动化。 操作人员必须 经过专门培 训，严格遵守 操作规程。建 议操作人员佩 戴过滤式防毒 面具（全面 罩）、自给式 呼吸器或通风 式呼吸器，穿 胶布防毒衣， 戴橡胶耐油手皮肤接触：脱 去污染的衣 着，用肥皂水j 和清水彻底冲 洗皮肤。眼睛接触：提 起眼睑，用流 动清水或生理 盐水冲洗。就 医。吸入：迅速 脱离现场至空 气新鲜处。保 持呼吸道通 畅。如呼吸困 难，给输氧。

20、 如呼吸停止，用于C4馏分 中组分中的分 离：从植物油 和鱼肝油中分 离提纯脂肪 酸；也是合成 橡胶、树脂、 纤维、涂料以及制药 工业中良好溶 剂此外，还 可以用于合成 乙胺、乙酸 等，并在织物 染料、和照明 工业和香料工 业中套。远离火 种、热源，工 作场所严禁吸 烟。使用防爆 型的通风系统 和设备。远离 易燃、可燃 物。防止蒸气 泄漏到工作场 所空气中。避 免与氧化剂、 还原剂、酸 类、碱类接 触。搬运时要 轻装轻卸，防 止包装及容器 损坏。配备相 应品种和数量 的消防器材及 泄漏应急处理 设备。倒空的 容器可能残留 有害物。立即进行人工 呼吸。就医。食入：饮足量 温水，催吐。用1:500

21、0高 锰酸钾或5% 硫代硫酸钠溶 液洗胃。就 医。（二）劳动保护1、根据工种的需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等劳 动保护品，并适当配备防尘设施2、 机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米3、操作间温湿度适合，通风设备良好4、洁净室内一般照明的照度不低于 300lax5、保证洁净室内没人每小时新鲜空气量不少于 40m3（三）技术安全1、车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口2、生产区的人行道和车道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明措施3、劳动厕所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材4、生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行5、为防止

22、和小陈生产过程中的伤亡事故，不想采取相应安全措施，进行安全培 训（四）安全防火防毒制度1有毒有害物的防范措施对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。为 防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风 系统。2.火灾、爆炸防范措施装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场 所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易 燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设 计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精 馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。八、综

23、合利用与三废治理名称日产出量主要成分回收处理方法二氯甲烷二氯甲烷蒸馏甲醇钠甲醇钠蒸馏氯仿氯仿循环生产利用:含甲醇的废水甲醇经提纯后可回用九、操作工时与生产周期工序工段操作工时（h）生产周期（h）加料第一步21搅拌加热滴加2保温反应16减压蒸馏1萃取浓缩干燥搅拌加热第二步110滴加保温反应5冷却分层萃取浓缩干燥1搅拌加热第三步3减压蒸馏1调节pH干燥萃取1搅拌加热第四步5浓缩至干17冷冻抽滤1搅拌加热第五步24回流1冷冻抽滤1混合搅拌第六步5冷却保温2搅拌浓缩干燥1冷冻抽滤1十、劳动组织与岗位疋贝岗位人员数量工作制度车间主任1白班技术贝1白班统计员1白班班长3三班倒操作人员6三班倒领料1白班卜一

24、、设备一览表及主要设备生产能力序 号设备名称设备 编码型号技术规格数 量材质生产厂家1轻质皮带输送机0101YQ12/170-10米/分1不锈钢四川东华包装 食品机械公司2输送机0104SS-31钢江苏常熟中药 机械厂3单击除尘器0108PL-6005不锈钢太仓市除尘设 备总厂4多能提取罐0201直筒式3m33不锈钢永川通用机械设备厂5三足式离心机0202SS-800-N2不锈钢四川江北机械厂6提取液贮罐0203立式6m32不锈钢永川通用机械设备厂7三效节能浓缩器0205SJN-20002000kg/h1不锈钢浙江瓯海制药 机械厂8浸膏计量罐0211立式1m31不锈钢永川通用机械设备厂9高速离心喷雾干 燥机0206GLZ-150150kg/h1不锈钢锡