抗喘药物基因组学研究进展

1、抗喘药物基因组学研究进展朱琳1，2，邓婕1，2，宋洪涛1*通讯作者 Tel: 0591-222859459，Fax:E-mail: sohoto（1南京军区福州总医院药学科，福州350025，福建；2沈阳药科大学药学院，沈阳110016，辽宁）摘要：2受体激动剂，白三烯调节剂和糖皮质激素三类常用抗哮喘药物的疗效非常显著，但是仍有高达50%的哮喘患者对这些药物中的一种或多种没有反应。大量的证据表明哮喘的治疗效果和不良反应在个体间存在很大的差异。哮喘药物基因组学的文献显示遗传变异能够影响哮喘的治疗效果，这一结论可以用于指导用药前的预测试验，以减少不良反应的发生，增强疗

2、效。这篇综述概括性论述了哮喘相关基因组学的研究结果以及三类常用抗哮喘药物的基因组学研究进展。关键词：哮喘；药物基因组学；2受体激动剂；白三烯；糖皮质激素Advances in research on pharmacogenomics of asthmaZHU Lin1, 2, DENG Jie1, 2, SONG Hong-tao1*(1 Department of pharmacy, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Region, Fuzhou 350025; 2Department of Pharmaceutics, School o

3、f Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: Despite the availability of several classes of asthma medications such as 2-agonists, leukotriene modifiers and corticosteroids, up to 50% of asthmatics do not benefit from one or more of these drugs. Evidence indicates

4、 that there is a large amount of inter-individual variability in both therapeutic and adverse responses to asthma therapies. literature in asthma pharmacogenomics demonstrates that genetic variants influence response to asthma treatments and may be used for predictive testing prior to drug administr

5、ation to avoid adverse reactions and increase drug efficacy. In this article we describe the most important and recent results of studies on asthma genomes. Next, we explore the findings of pharmacogenomic investigations on the three main classes of asthma medications.Key words: asthma; pharmacogeno

6、mics; 2-agonists; leukotrienes; corticosteroid哮喘是一种多基因遗传性疾病，受到遗传和环境双重因素的影响，呈现家族聚集倾向，遗传率为70%80%。近年来哮喘患病率和死亡率呈上升趋势，全世界约有3亿哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的一种主要的慢性疾病。研究发现哮喘的治疗效果和不良反应在个体间存在很大的差异，这种差异大多（50%60%）是由遗传差异所造成的不同个体对药物的活化、代谢、清除方面的差异所决定的，这就是我们所说的药物基因组学。药物基因组学是研究遗传因素对药物作用的影响和不同基因型个体对药物反应的差异，从而对临床合理用药和根据不同基因型群体对药物

7、的反应来改进新药设计提供理论依据。目前研究人员已发现哮喘相关基因的存在，在基因组中有多个区域与哮喘的特应性表型有连锁关系，涉及到哮喘发生发展中的多条生物学途径。这篇文章叙述了近期哮喘相关基因组学的研究结果以及三种常用哮喘治疗药物的基因组学研究进展。1 哮喘疾病相关基因组学的研究结果到目前为止已经报道了哮喘相关基因600多个，超过120个基因与哮喘或变应性疾病的临床表型相关，其中54个基因在25个独立样本中得以重复，15个基因（GSTMl、IL-10、CTLA4、SPINK5、LTC4S、LTA、GPRA、NODl、CCl6、GSTPl、STAT6、NOSl、CCL5、TBXA2R、TGF-l）

8、在610个独立样本得以重复，10个基因（IL-4、lL-13、CDl4、ADRB2、HLA-DRl、HLA-DQl、TNF、FCERl、IL-4RA、ADAM33）在10个独立样本中得以重复1。在6个或更多的独立样本中得以重复的25个基因与哮喘或变应性疾病表型相关，是真正的哮喘或变应性疾病的易感基因，但是没有一个基因是所有人群的“哮喘”基因，这可能是基因-基因、基因-环境之间相互作用的结果。表11中列出了一些哮喘主要相关基因的染色体位置、功能以及相应的表现型。表1 主要哮喘相关基因组学的研究概况染色体位置候选基因功能表型1p13.3GSTM1谷胱甘肽S-转移酶哮喘1q31-32IL-10影响炎

9、症应答哮喘，遗传性过敏2q33CTLA4调节T-细胞的增值与活化哮喘，IgE升高5q31-33IL-4, IL-13通过同种型转换促进IgE的产生，促进Th2型免疫应答哮喘，IgE升高，气道高反应性SPINK5影响上皮细胞分化哮喘，遗传性过敏CD14细菌脂多糖结合受体IgE升高，遗传性过敏ADRB2影响2受体激动剂的疗效哮喘LTC4S白三烯合成酶阿司匹林哮喘，哮喘6p21.3HLA-D抗原提呈作用特异性IgETNF致炎细胞因子哮喘LTA诱导细胞粘附因子和细胞因子类的表达哮喘7pGPRA不清楚哮喘，遗传性过敏11q13FCER1高亲和力IgE 受体哮喘，遗传性过敏11q12.3-13.1CC16

10、调节气道炎症哮喘12q14.3-q24.31STAT6转录因子NOS1NO: 血管舒张，调节炎症反应哮喘16p21IL4RIL-4受体哮喘，遗传性过敏17q11.2-12CCL5吸附、刺激粒细胞20p13ADAM33参与气道结构的改变哮喘，气道高反应性2 常用抗喘治疗药物的基因组学研究结果到目前为止，哮喘药物基因组学领域内的研究主要关注三类常用的药物：2 受体激动剂、白三烯调节剂和糖皮质激素，总结概括于表22。表2 常见哮喘治疗药物的基因组学研究概况药物基因变异相关等位基因影响2受体激动剂ADRB2Arg16GlyArg哮喘发作加重Thr164IleIle降低沙美特罗的治疗效果Poly C R

11、epeat11Cs减少基因表达数量AC9Ile772MetMet酶的催化活性和药物反应增加CRHR25末端变异减弱对沙丁胺醇的反应ARG1rs2781659-rs2781663-rs2781665A-T-A单倍型哮喘症状加重白三烯调节剂ALOX5Sp1(GGGCGG)数量5个串联性重复FEV1值增加，急性发作率降低rs2115819GFEV1值增加，急性发作率降低LTC4SC-444AC严重哮喘患者使用齐留通治疗时白三烯生成减少，FEV1值降低LTA4Hrs2660845G急性发作率增加MRP1rs119774T使用孟鲁司特的FEV1值升高SLCO2B1rs12422149A哮喘症状加重糖皮质

12、激素 NR3C1Val641Asp 和 Val729IleVal641 和 Ile729地塞米松和其受体的亲和力增加TBX21His33GluGluPC20 增大FCER2rs28364072C哮喘发作加重2.1 2受体激动剂2受体激动剂是世界范围内最常用的一类治疗哮喘的药物，此类药物结合于2肾上腺素受体（2-adrenergic receptor，ADRB2），通过刺激G蛋白激活腺苷酸环化酶从而使蛋白激酶A活化。蛋白激酶A使得几种目标蛋白磷酸化，降低细胞内的Ca2+浓度，引起气道的平滑肌松弛，支气管扩张，从而缓解哮喘症状。2.1.1 ADRB2基因多态性和2 受体激动剂的关系在平喘药物基因组

13、学研究中，ADRB2基因是目前受到广泛关注的候选基因。ADRB2基因编码2-AR，位于染色体5q31-32，长度大约为2kb，其多态性和单倍型结构在多个人群中被测定3，4。在ADRB2基因的编码区，5和3非翻译区以及前导区和尾部区发现了超过80个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）3，5。其中超过40个SNPs在dbSNP数据库内被验证。有的突变可导致所编码的氨基酸序列的改变，即非同义突变，而有的则为同义突变，我们主要关注的是非同义突变。目前大量的研究关注于ADRB2基因第16位点的精氨酸-甘氨酸替换（Arg16Gry）的非同义突变，此突变

14、在人群中的发生频率较高，占整个哮喘人群近六分之一，在非洲美国人中几乎达四分之一，而在中国哮喘人群中高达三分之一。一项回顾性研究发现，使用短效2受体激动剂（short-acting 2-agonist，SABA）沙丁胺醇后，携带Arg16Arg的哮喘患者相比于Argl6Gly和Glyl6Gly的患者，早上的峰值呼气流速（peak expiratory flow rate，PEFR）有轻度的下降，但是结果没有统计学意义（P0.05）6。Israel等7进行了前瞻性的双盲对照交叉试验，证实长期使用SABA治疗，Arg/Arg相对于Gly/Gly的患者，早上的PEFR值降低（-24 L/min；95%

15、 CI：-37 -12；p=0.0003），症状加重，2受体激动剂的使用频率增加。此外，当停用2受体激动剂时，Arg/Arg基因型的患者PEFR值增大，需用吸入性的异丙托溴铵恢复治疗。作者认为ADRB2 16位点的基因型影响长期使用沙丁胺醇治疗的哮喘患者的反应性，建议Arg16纯合型的哮喘患者尽可能的避免使用沙丁胺醇。有趣的是，一些研究人员发现波多黎各人Arg16Gly和支气管扩张反应之间有关系，而墨西哥人没有关系，这说明评估不同人群的基因结果是很重要的8。ADRB2的变异型（Arg16Gly）是否会对长效2受体激动剂（long-acting 2-agonist，LABAs）产生影响，对于此项

16、研究，结果不甚一致。一些证据显示Arg16Arg基因型的哮喘患者使用LABA可能会导致治疗效果更弱6，9，但是其他一些前瞻性10和回顾性11，12研究中并没有检测到这些基因型的特殊效应。其它和2受体激动剂的反应有关系的ADRB2基因的SNPs。如Thr164Ile，此突变导致激动剂和受体的亲和力降低，腺苷酸环化酶活化减少（大约40%），从而对LABA的反应降低13。此外，基因3和5非翻译区的poly C重复区域的变异和机体对支气管扩张剂的反应以及肺容量的差异有关。最近一项调查显示poly C 重复的数量能够通过影响mRNA转录产物的降解率以及下调受体对2受体激动剂的反应来影响ADRB2基因的表

17、达14。2.1.2 其他基因多态性和2 受体激动剂的关系2受体激动剂途径其它基因的多态性分析。例如腺苷酸环化酶9（adenylate cyclase type 9，AC9）基因的非同义性突变，在编码722位氨基酸时发生异亮氨酸-甲硫氨酸替换（Ile772Met），导致携带Met772等位基因的哮喘患者的肺细胞中，由沙丁胺醇诱导的腺苷酸环化酶的活化率显著地大于携带Ile772的患者（Met772，80%；Ile，20%；P=0.02）15，同时服用皮质醇类药物布地缩松能够显著性的提高Met772携带者的FEV1值（P=0.005）。另外，还有研究报道，促肾上腺皮质激素释放激素受体2（cortic

18、otrophin-releasing hormone receptor 2，CRHR2）基因的5末端的变异能够改变SABA的支气管扩张反应16。此受体是和ADRB2类似的G偶联蛋白，能够激活腺苷酸环化酶产生cAMP，导致平滑肌松弛。2受体激动剂途径以外的基因也能够引起2受体激动剂的个体间差异。一项候选基因研究发现，单倍体模块中ARG1基因启动子区的3种SNPs和哮喘人群中2受体激动剂的个体间差异有关17。ARG1在患有哮喘的鼠肺细胞和人支气管灌洗细胞上的表达增加。ARG1代谢L型精氨酸，减少内源性一氧化氮（松弛平滑肌）的产生，从而阻滞平滑肌的松弛。通过干扰RNA抑制ARG1的表达，能够使乙酰甲

19、胆碱引起的气道高反应性完全丧失18。2.2 白三烯受体调节剂白三烯（leukotriene，LTs）是花生四烯酸通过脂氧代谢途径形成的产物（如图1所示），是哮喘发作的重要炎症介质。目前有两种抗白三烯的药物可以用于哮喘的治疗，一种是5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）抑制剂齐留通，另一种是白三烯受体拮抗剂（例如：孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特）。调查显示白三烯调节剂的临床表型在个体间有很大的差异19，并且有相当一部分患者治疗后没有效果。了解哪些哮喘患者对白三烯调节剂的治疗呈阳性反应，这些信息具有重要的临床和经济价值。孟鲁斯特普仑斯特扎鲁司特途径药物花生四烯酸5-LOX/FLAP

20、LTA4LTC4/D4/E4相互作用CysLT1 受体齐留通图1 白三烯拮抗剂作用机制图2.2.1 5-LOX基因多态性和白三烯调节剂的关系Drazen等20回顾性分析了221例哮喘患者的基因型发现，5-LOX基因（ALOX5）启动子区的重复多态性和基因表达的降低有关。这一多态性的变异主要是转录因子结合位点SP1（-GGGCGG-）的串联性重复数量的不同所致。作者认为可能是ALOX5在启动子区的变异（36个SP1串联性重复）使ALOX5表达下调，并使LTs合成量减少，从而使LTs调节剂对这部分患者无明显疗效。但是Lima等21发现服用孟鲁司特的哮喘患者中，突变等位基因携带者哮喘急性发作的危险性

21、比野生纯合子携带者降低了73%。前两者的调查存在明显的矛盾，可能是由于受试者规模或者是种族差异等原因造成的，有待于进一步的研究。此外，ALOX5的SNP（rs2115819 C/T）能够增加哮喘患者的FEV1并降低急性发作的频率（P0.05）21。2.2.2 LTC4S基因多态性和白三烯调节剂的关系LTC4S基因位于5号染色体长臂的末端（5q35）。1997年Sanak等报道，LTC4S基因启动子区存在一个SNP位点，A-444C。早期一些研究结果显示，LTC4S基因启动子区-444位点C等位基因的变异，会伴随着CysLT合成的增强22，23。随后Asano等24发现携带C等位基因的哮喘患者服

22、用LTRA后FEV1提高14%，而没有C等位基因的患者仅提高3%（P=0.01）。Lima等21也证实携带变异等位基因的患者服用孟鲁斯特后哮喘急性发作的危险比不携带变异型的患者降低了76%。总之，这些研究表明，LTC4S启动子区的变异和个体间LTRA反应的差异相关。2.2.3 其他基因多态性和白三烯调节剂的关系除LTC4S之外，LTA4水解酶基因（LTA4H；rs2660845 A/G）的变异型也能够增加LTs表达，增加哮喘急性发作的危险（AG或GG型是AA型的44.5倍）21；多药耐药膜蛋白1（MRP1rs119774 A/G）的变异型能够提高孟鲁司特治疗时的FEV1值（P=0.017）21

23、。白三烯调节剂需口服给药，其有明显的首过效应，遗传变异能够通过控制代谢和/或药物转运来调节药物的效能。Lima等25的研究没有检测到药物代谢酶的变异和白三烯调节剂反应的关系，但是其研究结果显示孟鲁司特的血浆浓度在个体间存在显著的差异。Mougey26认为这些差异是通过有机阴离子转运蛋白OATP2B1来调节的。OATP2B1属于溶质载体超家族中的一员，在肝脏中高表达，是重要的膜转运蛋白，负责部分药物的摄取和泵出，成为药物吸收及随后的清除过程中的关键性因素。OATP2B1由SLCO2B1基因编码。此研究发现SLCO2B1非同义突变的SNP（rs12422149 A/G） 和孟鲁司特的血浆浓度差异有

24、关，杂合子个体相对于野生型携带者的药物血浆浓度大约降低了30%。孟鲁司特的临床反应表型和SLCO2B1基因型关系的研究正在着手进行。2.3 糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）是最有效、最常用的治疗慢性哮喘的处方抗炎药。这些皮质醇和细胞内的GC受体（GR-）结合，然后被转移到细胞核内，调节多种基因的表达。例如，抑制各种促炎症蛋白（包括IL-1，IL-3和IL-5）的转录，上调抗炎蛋白的表达，例如B。GCs可以增加M受体在气道平滑肌上的表达，导致支气管扩张和气道舒张。此外，这些药物也可以增加ADRB2在肺脏和支气管平滑肌上的转录表达。糖皮质激素的治疗反应在个体间也存在很

25、大的差异，甚至有些哮喘患者对其产生抵抗。大量的研究证据显示这些差异是因为基因的多态性所引起的。2.3.1 糖皮质激素受体基因多态性和糖皮质激素的关系一些糖皮质激素受体基因（GR/NR3C1）的突变（15个错义突变，3个无义突变，3个移码突变以及3个剪接突变）和哮喘患者的GC抵抗有关。641位点的氨基酸以Val代替Asp，会引起地塞米松亲和力下降3倍；而729位点发生Val和Ile替换会导致了地塞米松的亲和力降低4倍。此外，作者还提到白介素能够调整NR3C1的表达，如IL-4和IL-52。2.3.2 TBX21基因多态性和糖皮质激素的关系目前的研究已经证实T细胞参与哮喘的发病，因此，调节T细胞分

26、化的基因也将影响哮喘疾病的发生和发展。位于17q21.32的哮喘候选基因TBX21，表达T-box家族中Thl特异的转录因子T-bet，调节IFN-1在T细胞上的表达。缺乏TBX21基因的小鼠具有人类哮喘相似的多种生理表现如气道高反应性和炎症特征。TBX21基因中一个常见的非同义突变（His33Gln），CAMP（Childhood Asthma Management Program）研究发现携带此类变异型的儿童哮喘患者，GC能够显著性的提高气道高反应性（P=0.0002）27。2.3.3 FCER2基因多态性和糖皮质激素的关系IgE升高已被确定为哮喘的危险因素，即使在非过敏性哮喘患者中也是如

27、此。IgE水平的高低和哮喘的严重程度呈正相关，通过IgE发挥作用的染色体基因则在哮喘发生中具有重要作用。近来发现IgE低亲和力受体FCER2基因的SNPs和ICS治疗后哮喘急性发作的频率差异有关28。白人和黑人儿童受试者使用ICS后，2206 T/C变异型的患者哮喘急性发作的危险分别增加3或4倍（白人HR=3.95，95% CI：1.64-9.51；黑人HR=3.08，95% CI：1.00-9.47）。另外，2206 T/C还能够增加FCER2的表达（P=0.02）。此多态性和lgE转录以及蛋白水平有关，并且FCER2变异型能够影响IgE的负反馈机制。2.3.4 其他基因多态性和糖皮质激素的

28、关系一项病例对照性研究，评价了24例GC抵抗的哮喘患者和682例GC敏感患者中IL-4的基因分型589 C/T SNP对糖皮质激素反应的影响，结果显示IL-4 589T等位基因与IL-4基因转录增加以及GC抵抗有关29，30。还有一些和皮质激素反应有关的基因。例如促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）基因的变异型（rs242941 G/T）能够增强哮喘患者的GC治疗效果。另外，两个人群分析发现常见的单倍型（频率27%）GAT能够显著增强ICS的治疗效果。成人研究中，GAT/GAT纯合子单倍型患者8周内FEV1的提高是非GAT单倍型纯合子患者的两倍，而CAMP的研究，提高了接近三倍。这些数

29、据显示，CRHR1的变异对哮喘患者的GC反应有影响，能够预测GC的治疗效果1。3 展望现阶段，大量的文献报道均证实哮喘治疗的个体间差异和相关基因的多态性有关。但是药物基因组学在临床实践中的应用仍旧受到限制，主要是由于大多数的研究仅关注单一的基因多态性对药物疗效的影响，而实际上药物作用是多因素共同作用的结果。不同哮喘个体中同一个基因可能以不同途径起作用，具有不同的功能；或一个特殊表型受几个易感基因的控制，而其中的一个基因对疾病发生的作用可能是相当小的；也可能一个更小的基因亚型决定个体是否患病。因此我们需要进行大规模，多种族以及多中心的前瞻性研究，以在更大范围内验证现有结论，指导临床用药，为特殊表

30、型的哮喘患者提供个体化的治疗方案，在获得疗效的同时，还能减少患者病程、减轻痛苦和减少医疗费用。随着对哮喘药物基因组学的深入研究，将最终实现哮喘的个体化、合理化治疗。参考文献1 Szalai C, Ungvari I, Pelyhe L, et al. Asthma from a pharmacogenomic point of viewJ. Br J Pharmacol, 2008, 153: 16021614.2 Duan QL, Tantisira KG. Pharmacogenetics of Asthma TherapyJ. Curr. Pharm. Des, 2009, 15: 37

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