中药磷脂复合物的研究进展

1、中药磷脂复合物的研究进展丁冬梅张振海2,蒋艳荣彳，贾晓斌(1 江苏大学 药学院，江苏 镇江212013； 2.江苏省屮医药研究院国家中医药管理局屮药释药系统重点研究室，南京210028)摘要：根据近年來国内外文献报道，分别从中药磷脂复合物的制备机理、工艺、表征及跨膜 吸收等方血介绍中药磷脂复合物的最新研究进展。在适宜的条件下，中药与磷脂形成复合物, 其理化性质比原药有一定程度的改变，吸收较原药更好，生物利用度也明显提高。凶此中药 磷脂复合物有很好的研究价值和开发前景。关键词：磷脂复合物；制备机理；制备工艺；表征；跨膜吸收advances in studies on traditional ch

2、inese medicine phospholipidcomplexding dongmei = zhang zhenhai； jiang yanrong", jia xiaobin '(1. school of pharmacy, jiangsu university, zhcnjiang 212013, china ;2.kcy laboratory of newdrug delivery system of chinese meteria medica, jiangsu provincial academy of chinesemedicine, nanjing 210

3、028, china)abstract : according to the reports of exterior and interior references, this article reviewed the latest study progress of the phospholipid complex with traditional chinese medicine from its preparartion mechanism, preparation process, characterization and transmembrane absorption respec

4、tively. under some conditions, the traditional chinese medicine could form complex with phospholipid of which the physico-chemical property and the absoiption are somewhat different from the original one, the bioavailability is enhanced greatly. so phospholipid complex with traditioricil chinese med

5、icine has well exploratory development value and exploitation futurekey words: phospholipid complex; preparation mechanism; preparation process;基金项目：江苏省中医药领军人才专项(2006)通讯作者：*贾晓斌，博士生导师，tel/ fax : (025) 85637809 e-mail: xiaobinjia_nj 作者简介：丁冬梅，硕士研究生,研究方向为中药药剂新剂型研究,tel: (025)52362115 e-mail: yx07ddm char

6、acterization; transmembrane absorption刖s磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。 因其制备简单，成本低廉，且nj改善原约的理化性质，提高口服牛物利用度，目前国内外均 有磷脂复合物产品上市，例如水飞蓟宾磷脂复合物等。在化妆品、保健晶等行业应用也较广 泛。按照生物药剂学分类系统，根据溶解性和渗透性高低不同，可将药物归为4类，i类为 高溶解度，高渗透性；ii类为低溶解度，高渗透性；iii类为高溶解度，低渗透性；iv类为低 溶解度，低渗透性。很多中药成分虽然有确切的药理作用，但凶其属于生物药剂v分类系统 iii类和iv类，口服

7、牛物利用度较低。研究将溶解性差的iii类、iv类与磷脂形成复合物，h的 是希望借助磷脂的亲脂性改善原药的肠道吸收以增加生物利川度。1磷脂复合物的制备机理目前磷脂复合物的形成机理主要有两种观点：分子间作用力观点和反胶束理论，而多 数研究倾向于分子间作用力观点。磷脂类型一燉有磷脂酰胆碱(卵磷脂)(pc)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(pe)、丝氨酸磷脂 (ps)、磷脂酰肌醇(pi)和磷脂酸(pa)等。但制备磷脂复合物的磷脂其磷酸相连的基团一般需 有胺基，如pc、pe、ps等，其中磷脂酰胆碱使用得最多。磷脂酰胆碱的结构式如图1所示, &、r?为脂肪酸坯基，多为1424碳化合物。结构特点是有山磷酸和

8、连的胺基基团构成的 亲水基和脂肪酸链构成的疏水链。分子间作用力观点认为山于其结构小磷原子上的轻基氧原 子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，在一定条件下，它可与一定结构的 药物分子形成复合物。此类药物须具有给电子或接受电子能力，才能与磷脂通过电荷迁移力、 氢键作川以及范华徳作用力形成复合物。如姜黄索结构中，酚径基上的氧具有负电性，推测 其可以与磷脂酰胆碱中带止电性的季胺氮产生偶极偶极作用力形成复合物叫图1磷脂酰胆碱的结构fig 1 the structure of phospholipid choline2磷脂复合物的制备工艺磷脂复合物的制备一般在非质子传递溶剂中进行，如芳泾、卤素

9、衍生物或某些环储等, 这是因为磷脂与药物结合的键为分子间作用力，若在可电离的溶剂中这种作用力易被打破, 故选择非质子溶剂。药物一般不溶于这类溶剂，但反应所得的磷脂复合物可溶于其屮。反应 通过加热、搅拌、冋流等手段处理而制得，制备好的复合物可通过蒸发或真空去除溶剂得到, 也可用冷冻干燥法或非溶剂沉淀法分离得到。磷脂复合物的制备工艺评价指标一般采用约物 为磷脂的复合率。复合率的计算-般是利用约物不溶于氯仿，而磷脂和磷脂复合物均易溶于 其中的特性。将一定量的药物(wj和磷脂一定条件下反应后，除去反应溶剂，再加入适量的 氯仿，充分溶解其中的磷脂及复合物，去除上清液，再用少量的氯仿洗涤，收集沉淀，干燥

10、并称重即w2。药物的初始投药量与沉淀量的差值即为与磷脂复合的药物的量(w!-w2),从 而可以计算出药物磷脂的结合百分率。计算公式如下：复合率=(w|-w2)/wixloo%而磷脂的组成与质量、反应溶剂的选择、药物与磷脂的投料比、反应吋i'可、反应温度、 反应物浓度等因素都会影响药物的结合率，因此可通过试验筛选出最佳制备工艺。表1屮列 举了部分生物药剂学iii类、iv类中药活性物质磷脂复合物制备的最优方案。表1中药活性成分磷脂复合物的最优制备方案tab 1 the optimal preparation program of active components of tcm phosp

11、holipid complex生物药剂学类型名称溶解度/mg-ml1 （标 准状况，水中）渗透系数/cm-s"1反应溶剂最优制备方案复合率/%疑基红药脂质量比为1:3,反应(2.16±1.21)xl0-8iii花黄色0.28141四氢咲喃时间2h,反应温度40°c9&6素a(caco-2)51人参总药脂质量比为1:1,反应iii溶解性好渗透性差四氢咲喃94.5皂昔【6时间lh,反应温度30°c盐酸小(1.273±0.80)xl0*51,4-二氧药脂质量比为1:1,反应1114.309+0.062 大于95槃碱(caco-2)191六环时

12、间3h,反应温度60°c黄苓(1.691±0 135)x10 乃药脂质量比为1:4,反应111o31±o.o3(,01乙酸乙酯100索.110(caco-2)111j时间2h,反应温度40°c染料2.36x1 o'6药脂摩尔比为1:3,反应iv& 7x io'31,31四氢咲喃95.4木素(caco-2)l 31时间3h,反应温度50°c。淫羊螯四个肠段p：，efr均小药脂质量比为1:3,反应iv(6.8±0.45)xl0-n141无水乙醇98.15+1.17晋元冋于0.5（肠灌流）1时间lh,反应温度50&#

13、176;c银杏药脂质吊比为1:1，反应iv水中溶解性差渗透性差四氢咲喃98酮脂何时间8h,反应温度30°c3磷脂复合物的表征3.1磷脂复合物的鉴别 磷脂复合物中药物磷脂分子z间以非共价键连接，因此磷脂复合 物可经过多种分析方法来鉴别，包括紫外、红外、核磁共振、热分析及x射线衍射法等， 其中热分析是最常用的鉴别方法。3.1.1紫外吸收光谱 紫外是经典的分析方法，通过物质的紫外吸收光谱可大致判断出物质 中的价键结构。磷脂复合物与原料药相比，紫外吸收图谱上不会出现新的吸收峰，这是因为 磷脂与药物z间不是以共价键连接的。在梔子苜、大豆卵磷脂、二者混合物及其磷脂复合物 的紫外打描图谱屮并未出现

14、新的紫外吸收峰，即没有形成新的化合物。3.1.2红外吸收光谱 药物结构中的官能团在红外图谱中显现特定红外吸收峰，由于磷脂与 药物的相互影响峰会发生不同程度的移动。从黄苓弁磷脂复合物的红外图谱中可看出图谱中 同时具有黄w.大豆卵磷脂红外光谱的特征，而黄苓昔的黄酮骨架振动峰受到磷脂的作用 发牛了较大变化，星向高波数移动的趋势。红外光谱分析表明磷脂复合物中黄苓昔与大豆卵 磷脂基本化学结构没有发生根本的改变，未形成新的化合物，也不是混合物，而是一个磷脂 复合物叫3.1.3核磁共振 利用核磁共振原理，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，可以绘制 物体内部的结构图像。对黄大豆卵磷脂、物理混合物及其磷脂复

15、合物进行核磁共振成 像分析，结果发现黄苓昔磷脂复合物的'h-nmr中岀现的质子信号基本山属丁大豆卵磷脂、 黃苓背，胆碱中氨基向低场移动以及黄苓昔黄丽核屮的双氢向高场移动，但黄苓甘屮糖基的 醇轻基、黄酮核竹架上酚基和径基的质子都消失|凶。3.1.4热分析法 研究中最常使用的方法是热分析法。热分析是用热力学参数或物理参数 随温度变化的关系进行分析的方法。吴茱萸碱磷脂复合物i的dsc图谱出现了一个新的 吸热峰，且磷脂的吸热峰从223.2c减小到212.5°c,表明复合物的形成对吴茱萸碱和磷脂的 相变温度均有彩响，吴茱萸碱与磷脂分子的极性基团结合，使得磷脂分子中的碳氢链转动的 自由度

16、增人，包封了与吴茱萸碱复合的磷脂分子的极性头部，从而使磷脂分子碳氢链缩短, 磷脂的相变峰向低温方向移动，并口形成新的吸收峰。染料木素磷脂复合物i绚的热差分析 图上没有染料木素和大豆卵磷脂的吸热和放热峰，推测原因对能是染料木素为大豆卵磷脂的 极性端以某种力发生相互作用，使磷脂脂肪绘链间的有序性降低的缘故，而复合物的热重分 析图上显示其整个温程范围基木上没有变化。3.1.5 x射线衍射法x射线是一种波长很短的电磁波，其对复合物进行衍射，分析所得衍 射图谱，从而获知药物的结构或形态等信息的研究手段。大豆黄素磷脂复合物】的x射线 衍射图谱显示大豆黄素的晶体衍射峰几乎完全消失，仅有极少暈大豆黄素结晶的衍

17、射峰，且 强度很弱，复合物完全表现出人豆卵磷脂的无定型特征，说明在复合物中人豆黄素可能与磷 脂的极性端定向结合，处于一种髙度分散的状态，其自身的晶体特征被抑制。3.2磷脂复合的理化性质药物与磷脂形成复合物肩，其理化性质如相变特征、晶体特征、 水分散性质、溶解性能及油水分配系数等均会有所改变。321复合物的相变温度可能发生变化 芒果甘的吸热峰在272°c，磷脂分别在i48.9°c、 157.2°c、164.3°c出现3个特征吸热峰，二者的物理混合物吸热峰是两者的叠加，而形成复 合物后，芒果昔的熔点峰消失了 12%3.2.2复合物与原药相比具晶型也可能发生改

18、变冬凌草甲索在磷脂复合物中以无定形存 在，而不是原药的晶体形式】，这口j能与研磨的制备过程有关。323磷脂复合物的水分散性在不同浓度时形态不同灯盏花素磷脂复合物的水分散体在低 浓度时呈胶体状，浓度较高时则呈混悬状，稀溶液在电镜下外观为圆整的球形颗粒卩3.2.4磷脂复合物的溶解性及油水分配系数发生变化与山蔡酚3-o芸香糖昔相比，其磷脂 复合物不仅在正辛醇中溶解性有明显增加了 18倍，在水中溶解度也提高了 25倍"i。洋金 花总黄酮的磷脂复合物在ph为1.0、6.5、9.0的条件下，复合物的油/水分配系数分别为总 黄酮的4.22、3.06、3.75倍*叫红景天提取物磷脂复合物中红景天昔的

19、表观油水分配系数明 显提高，分配系数随ph的升高反而下降127】。4磷脂复合物促进跨膜吸收，提高口服生物利用度磷脂是细胞膜的基本组成物质，与细胞脱的亲和力强，当药物与磷脂形成磷脂复合物灰, 山于亲脂性的增加，一般具有更好的跨膜吸收。4.1促进iii类药物的吸收氧化苦参碱和苦参碱因水溶性较好，极性大等性质限制了其肠道 吸收。pcng-fci yue等【绚用hpce测定老鼠口服氧化苦参碱磷脂复合物(omt-plc)后不同时 间氧化苦参碱的浓度，发现omt-plc的肝细胞渗透率更高。而苦参碱与磷脂复合之后韩玉 梅等29】研究人鼠口服苦参索磷脂复合物时发现，由于苦参碱磷脂复合物与苦参碱相比亲脂 性增加

20、，从而增加了苦参碱在肠道中的吸收。4.2促进iv类药物的吸收一些药物亲水性和亲脂性均较差，口服难吸收。宝霍甘i是一个 有潜力的对多种癌症有效的药物。但宝霍背1 口服吸收很差，jin等"用caco-2细胞模型研 究比较了宝禮昔i及其磷脂复合物的吸收和外排情况，发现磷脂复合物既促吸收也促外排, 总体上增加了吸收。chen等】研究了相同剂量银杏叶提取物磷脂复合物(gbp)和银杏叶提 取物(gbe)灌胃大鼠，剂量按所含桝皮素、山奈酚、异鼠李素计，进行药动学研究。结果显 示，gbp中懈皮索、山奈酚、异鼠李素的显著高于gbe'i'的，且gbp小各个成分的 auc比gbe的明显提扁

21、了 23倍，表明将银杏叶提取物制备成磷脂复合物，可提馬其脂 溶性，促进银杏黄酮的吸收，显著改善其牛物利用度。李楠等采川平行人造膜渗透性测 定法比较了黄苓甘、黄苓甘磷脂物理混合物、黄苓甘磷脂复合物的跨膜转运，发现磷脂复合 物在吸收平衡前能促进黄苓昔的跨膜吸收。周冲等】用hplc法同时测定复合物在大鼠十 二指肠、空肠、回肠及结肠的吸收，发现莪术油磷脂复合物在大鼠肠内的吸收比莪术油提高 了 5倍。磷脂复合物鼻腔给药与原药相比有显苦的优势，如吸收更好、黏膜透过性更商，安全性 更高等。许润春等列通过大鼠在体昂-黏膜吸收试验比较黄苓甘及其磷脂复合物经昂吸收的 差异，发现黄苓首磷脂复合物大鼠鼻黏膜吸收速率明

22、显大于黄苓甘。为提高鼻腔给药后脑内 药物浓度，吴品江等厲i探讨了以脂质体、环糊精包合物和磷脂复合物为黄苓昔载约体系 的体外离体动物鼻黏膜渗透性及鼻腔毒性，发现黄苓背磷脂复合物鼻黏膜渗透性明显优于另 外两种载跖体系，且对纤毛运动无影响，对大鼠鼻黏膜也无明显刺激性。所以磷脂复合物为 黄苓甘经昂给药最佳载药形式，能明显提高其昂黏膜渗透性，对昂黏膜无毒性，可用于昂腔 给药。心提高半物利州疫 当药物为磷脂形成磷脂复合物后，山于理化性质的改变，药物经胃肠 道吸收可以得到改善，同时药物在体内的消除变慢，有可能获得较高的血药浓度，显著提窩 口服生物利川度。为了提高盐酸小糜碱的口服生物利川度，韩文莉等卩

23、4;将其制成盐酸小糜 碱磷脂复合物，磷脂复合物相对于其原料药的相对生物利用度为(273.3±3.40)%o比较黄豆 昔元原料药、黄豆昔元-磷脂的物理混合物及黄豆昔元磷脂复合物在大鼠体内的药动学，黃 彦等旳发现黄豆昔元磷脂复合物的cmax为(7509±688) ng mc1, tmax为(0.42+0.17) h, auc0. 8为(28870±2411) ngh-ml'1,黄豆昔元磷脂复合物口服牛物利用度是黄豆昔元原料药的 3.48倍。比较丹酚酸b及其磷脂复合物在sd人鼠体内的生物利川度时，刘嘉等的发现sd 大鼠口服给药后在人鼠体内为单室开放模型，丹酚酸b

24、磷脂复合物的相对生物利用度为 162.80% o磷脂复合物中添加水溶性载体制成多元磷脂复合物，其体外溶出度会增加。贾东升等i 将淫羊祓胥元磷脂复合物与聚乙烯毗咯烷酮(pvp)(质量比为1:1)制成固体分散体，其体外溶 出度明显高于淫羊董昔元磷脂复合物。5展望磷脂复合物是一种有应用前呆的给约系统，其口j改善母体药物的理化性质，提高生物利 用度，且制备方法简单，成本低廉。近年来在药物制剂方面应用逐渐增多，特别是在中药磷 脂复合物的研究方而取得了较多的成果，被视为传统医药的突破。磷脂复合物的研究已有多 年，取得了较人进展，但在某些方面，比如作为药川辅料的磷脂质量直接影响复合物的形成, 磷脂质量应得到

25、有效控制，复合物在体内的吸收和解离机制尚不清楚，解离后磷脂的吸收代 谢过程不明确以及是否起作用筹，这些问题有待于更深入的研究和探索。参考文献1 刘丽姐，赵学玲，李强.磷脂复合物形成机理探讨j.黑龙江医药,2()09,22(2):146-147.2 刘安昌，赵丽霞，翟光喜，等.姜黄索磷脂复合物的制备及其形成机制研究j.中国中 药杂志,2008,33(17):2112-2117. 苏荣彬，平其能.耗基红花黄色素a磷脂复合物及其微丸的制备研究j.药学进 展,2011,35(1):30-35.4 土淑静，孙敏捷，平其能.症基红花黄色素a磷脂复合物的制备及理化性质研究j.药 学与临床研究,2008,16

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