原料药仿制研发具体流程复习课程

1、一：原料药仿制研发流程1:原料药仿制研发项目汇总项目项目内容所需时间-一-产品信息调研1、考虑政策上的可行性2、技术上的可行性等-二二前期准备1、原研原料药的米购：2、物料采购：3、色谱柱及对照品采购：三工艺研究1、原辅料的检验：2、小试工艺研究：1 ）打通工艺2）工艺优化3、杂质研究4、晶型研究5、小试工艺验证6、小试工艺放大研究7、中式工艺验证四特性鉴定API主成分和杂质的结构确证五质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证1）质量标准的初步验证（在中试之前）2）系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究（稳定性研究期间）六稳定性研究1、影响因素试验2、包材相容

2、性试验3、加速试验4、长期试验5、稳定性研究结果的评价半个月与加速及长期同步6个月6个月一周七药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品八申报资料的撰写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内九申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复 检。一个月十临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验十一申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个月2:原料药仿制研发具体步骤各药企对工艺研究都大同小异，我认

3、为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽 视的立项工作：搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调研 清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中将 可能很被动。所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。但这项工 作中涉及的面非常广，其中有许多问题需要注意，现在就请大家谈谈对立项前 查询的看法：1、立项前查询在新药研发过程中起到什么作用，是否有必要 ？2、立项前查询中应该注意哪些问题？本人不是搞立项的，本人认为立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作用， 相当必要，立项前查询中注意下面问题：一、了解对国内外医药市场发展。二、复方制剂的组方考虑。1

4、处方中的组分是否有配伍禁忌现象。2处方中是否 存在毒性较大，不良反应明显的药物。3对作用机制相关性是否进行周密的考虑。4.对个体化给药”是否给予充分的重视。三、剂型的选择依据是否全面。四、药物作用机制的设计是否严格。五、是否处考察安全。六、基础研究工作中是否 科学，严肃。七、新药类别的判断是否准确：1、首研（或全球市场最大供应者）单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增 长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主 要用药，那它的作用机制是否独特？3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的 差异？4、

5、剂型，针对适应症的那一个人群市场 ？?剂型设计是否新颖有吸引力？5、 不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药 物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。立项调研：1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自 己做。4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面： 适应性，疗效等。先考虑政策上的可行

6、性，再考虑技术上的可行性。1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解 这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否 值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如： 你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这 类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你 应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等， 这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发 动态方面的信息。2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和

7、进口情况。进而大体判断其注册分类。若国内无国产亦无进口，贝U我会利用Pharm aprojectsEnsemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3, 还是属于注册分类4。（分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种）（2） 若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型？标准是何标准？标准是 否已经转正？若是进口标准，可否查到标准原文？3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况（若是做原料则可不考虑）。4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该

8、品种存在的风险性了！在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工 作。这些工作要参考合成、制剂及 分析人员的意见。比如：合成与制剂工艺是否 成熟，分析方法是否完备，药理毒理资料是否完整 (如果你想做药理毒理实验的 话，这部分可不考虑)等实际操作中常遇到的问题。其实新药研发立项工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的问题很多， 这是一个需要各方面人员协作配合共同讨论才能解决的问题。若不从考虑公司的实际情况，盲目的从流跟进，将会使自己在研发工作中处于被动地位，弄不好将会承担很大的风险。对拟开发的产品进行调研，特别是查阅大量资料，分为概况调研及分项调研， 并进行分析，写出项目建议

9、书。1概况调研：必须调研清楚以下内容：药物名称、开发厂家(国家)、开发状态(开发处于何种状态)、治疗适应症、药理作用及 机理的简述、单体化合物的 化学结构(分子式、分子量)、制剂的处方组成、市场 预测、国外研究速度、与同类药比较的优缺点、国内外同类药的市场容量、国内 开发此药的动态等。2、分项调研：合成和制剂工艺，合成路线的专利、制剂工艺的专利：可 以委托北京华科查询，亦可以从其它方面获得。 (2)药理药效，主要为：动物药 理、人体药代动力学、临床药效学资料(3)药物安全性资料，急性毒性、长期毒 性、生殖毒性、致癌、致畸等资料(4)药代动力学资料，(5)质量分析研究资料， 质量标准、质量稳定性

10、等方面资料。对调研结果进行分析：1、合成(1)分析合成路线：判断合成路线是难，还是 容易，或是不可能的；(2)分析合成原料的来源：判断起始原料或中间体是不容易 获得，还是易得，或是不可能得到；并对外联系各原料或中间体；(3)对合成设备的 分析：对每步骤所需的设备进行分析，若无此设备，则查询生产此设备的多个厂 家，并联系；(4)对合成成本的分析：判断合成该产品是否值得。2、 制剂(1)分析制剂处方工艺：判断处方工艺的难易，或是不可能制备；(2) 分析制剂工艺的各原辅料：判断原料及辅料是否可能获得，并对外联系各原辅料；(3)对制剂设备的分析：对该制剂所用的设备进行分析，对照现有设备，不足 的设备对

11、外联系，对特殊设备则作详细考察后，再作决定；(4)对制剂成本的分析： 判断生产该产品的费用。3、 质量研究(1)对质量研究资料进行分析：判断该分析方法的可行性；(2)对检测仪器进行分析：判断是否需购买新仪器；并对外进行联系；(3)对质量研究所需 的化学试剂进行分析：判断所需的化学试剂是否可以获得，并与各试剂商联系；(4) 对对照品进行分析：包括两方面内容，即正式需要的对照品及6号资料所需的对照品；拟开发报告：对上述内容进行分析，判断该产品是否可拟开发，结论为：建 议该产品拟开发(或暂缓开发或不开发)。我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的一项工作：所谓立项调研决不应该是一个点上的工作，

12、而应当成为一条线。我们这个行业研发风险高， 不确定因素多，产品成熟期长。因此即使一个多次论证通过的好项目”在立项之处乃至后来相当长的一段时间里，也没有哪个敢拍着胸脯说，该项目100%没问题。因此，必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中， 要对最初的立项结 论进行反复跟踪，不断考证。主要包括：1、全新药物（国内外未上市）的最新药理研究进展；2、国外已上市 药物不良反应报道的持续关注；3、立项以后，是否可能出现的新授权专利的情况；4、 国内相关项目最新研发近况；将项目调研延伸开去的必要性十分明显，可以使企 业快速适应变化，有效规避风险，然而这一工作在国内普遍存在一定的困难， 原 因很明显，当初立

13、项最后一般都是老板拍板，不拿出足够的理由，谁也没有胆子 敢打老总的屁股。原创性药物，对市场的调研相对要求不高，但对技术，临床，生产，原材料， 法规都要充分重视，有的原料就是解决不了，有的法规很受限制，有的临床解决 不了 （如中药的心血管抢救注射用药，狂犬病等）或很难。也要注意知识产权的保 护，及时申请专利等。me-too类包括化学药也包括中药，首先是技术有能力突破，能获得知识产权， 形成局部市场的垄断。一般说来，市场风险不大，风险在于绕过原先原先产品有 时生产成本可能太高，技术突破很难得到。另外要充分了解在先产品的成功和失 败之处。剂型丰富的考虑，国外通过剂型的专利来延长对药品的专利保护， 国

14、内通过 剂型来寻找提升利润点的办法，剂型丰富都是企业必走的一条道路。 别人即使有 化合物专利，你也可以做一些新剂型形成选择发明或从属发明包围别人， 来获得 自己的一份利益，当然你自己也要注意申请剂型专利形成自己的专利保护网。就原有销售网络与销售模式部分再说两句。我们的产品最终是要卖出去的， 而药品销售有特殊性，比如你的产品是处方药是不能进行针对大众的广告宣传的。首先要看你想做医院还是做 OTC，比如你原来的药品走的是医院，进的是 肿瘤科，现在你再做一个抗肿瘤的药品（或辅助药品），你本身具有一个成熟和固 定的销售专家队伍可以帮助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是， 你可能会考虑OTC

15、，可OTC的三大法宝，1、天上的飞机（电视广告）企业能承受 吗？2、地上的大炮（大量的宣传资料和促销品）企业能承受吗？3、精干的销售人员 队伍企业能承受吗？如果要做广告，你的东西一定可以符合广告法、药品广告审查标准 和药品广告审查办法吗？如果以上都不满足，你就只有做代理销售。药品的 价格又是个问题，要知道销售人员都是精英中的精英。没有好处是没有人做的， 给企业做东西，一定是什么都要考虑。不同的新药项目开发调研时考虑的侧重点不一样，原创的跟仿制的原创的新药是高风险的，调研工作更应贯彻新药从立项到研发的各个过程。不同人员调 研时考虑的侧重点也不一样，研制的跟技术引进的，研究单位跟生产企业，技术 人

16、员跟市场 销售人员，技术人员侧重政策和技术的可行性，销售人员侧重市场 可行性和卖点的挖掘不管是谁，首先要明确，为什么要立这个题？为了解决什么问题？能整合的资 源是否能保证项目的实施？是否具备了承受项目失败的能力？项目立项需要整合 各方观点，并取得一个平衡点我觉得一个制药企业立项，首先考虑的是自己公司的发展方向， 比如我们是 做心脑血管方面的，公司在这个领域内有成熟的销售网络和销售队伍（因为在建一个领域的销售网络和队伍，是需要很多资金的），同时考虑公司的生产范围（有 那些剂型的车间）和生产能力。在此基础上，对这个领域市场进行调研 （除了查找 资料外，医院实地调查是个很便捷的方法，利用本公司的销售

17、人员进行），确定一些可研或仿的品种。其次考虑政策上的可行性，如果结论是可以做，最后考虑 技术上的可行性，结合本公司的 实验室研发情况，自己可以做最好，如果不行， 还可以找其他小研究所合作。先分清是中药、化药、还是生物药？因国家对其临床前、临床要求政策不同。 其次，分析政策可行性。其实目前国内申报的新药基本以仿制、 改剂型和三类新 药为主，所以必须先对号入座。譬如仿制药一是必须是有国家正式标准二是无保 护期和专利限制；而改剂型的药必须到药监局网站和药审中心网站查清楚有无厂 家申报，如有，是否快拿到生产批件等，因为改剂型也属新药，国家有一个关门 政策，即如果首家批生产了，而其他申报厂家未拿到临床批

18、件的话， 那前面的工 作就等于白废了 ；三类新药必须查清楚国外是否上市，有无专利尤其是化合物专 利问题、能否查到该药的药理毒理资料等，另外也必须关注国内首家申报的进度 情况以防关在门外。最后，再分析市场的需求情况。立项的目的：明确投资方向，降低投资风险；立项的依据：专利保护、行政 保护、新药监测期、市场需求、投资风险 ;立项的范围：短平快，长新难；立 项的调研：初步调研；详细调研。由于药物研发面对的是市场瞬息万变， 政策法规的变化，竞争对手的研发进 度等等情况，使得我们在选择项目时不能缓慢行事，必须快字当先。当然，快不 等于草率，既要快又要稳。因此，很多时候，立项前的调研应该经过两个阶段。第一阶段：初步调研，主要调研内容：项目名称；项目背景（流行性病学调查 为主，用以估算市场容量）;项目专利、行保、监测期等保护情况（查清楚保护的范 围）;国内外上市、研发情况；国内同类品种市场大体情况；本公司有无该制剂生产 线，如果增项，有无困难（研发单位勿需考虑）；项目SWOT分析;结语。初步调研的好处：多快好省。多，可同时调