器官移植他克莫司用药指南

1、器官移植：他克莫司个体化用药指南示例：基因检测结果：（GG 基因型）结论：该女性肾移植患者，他克莫司代谢酶为CYP3A5*3/*3，即代谢酶活性大部分缺失，药物易蓄积。个体化给药建议：1、 建议此基因型的女性患者，初始给药剂量为：0.135 0.0 5mg/kg/d。（注：通常建议此基因型男性患者给药剂量为：0.15 0.0 6mg/kg/d，但该患者为女性，其他克莫司清除率为男性的 0.86 倍。）2、 以 0.15 mg/kg/d 为初始剂量，分两次口服，术后24 小时内开始用药。然后，根据血药浓度 监测结果进一步微调。3、 对于 CYP3A5*3/*3 基因型者，从初始剂量起，可以按照每

2、季度大概减少15%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。4、 上述用药指导，仅根据药物基因组学领域循证医学证据得出。影响他克莫司谷浓度的因素众 多，尚需结合临床实际，以及血药浓度监测结果，进一步据实调整给药剂量，从而达到治疗目的。研究显示，根据基因检测结果制定给药剂量，可以使谷浓度尽快达标。说明：（此说明应附于检测报告之后）1、 他克莫司（普乐可复、FK506），治疗窗窄而药代动力学存在非常大的个体间差异，临床上需要检测 血药浓度并根据血药浓度的结果调整剂量，以达到治疗目的的同时避免发生严重不良反应。2、 在器官移植术后早期尽快达到目标治疗浓度可以降低早期排斥的发生，有利于移植器官的长

3、期存活。3、 进食可以减少他克莫司的吸收，使其浓度曲线下面积（AUC 下降 25-40 %。因此，强调空服或餐 后 2 小时后服药。4、 他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A 酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5 %。虽然文献报道 CYP3A4 和 CYP3A5 基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。研究发现CYP3A4*1B 与？CYP3A5*1 强连锁，CYP3A4*1BI 的代谢效应，实际可归因于 CYP3A5*1。因此，检测CYP3A5 可代表 CYP3A4 *1B5、CYP3A5 的 6986AG 发生从 A 到 G（即从 CYP3A5*1 到*3 ）的基因突变

4、后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3? 的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3?的酶功能完全丧失。近期研究显示，根据CYP3A5 基因型，指导他克莫司给药剂量，可以更快达到靶浓度。PMID:.6、 由于他克莫司的每日剂量可以用以下公司计算：TDD（mg =（清除率CL/F（L/h）?X目标谷浓度（ng/ml）?X?24 h ）/1000 PMID: 。CYP3A5*1/*1 的清除率是 CYP3A5*3/*3 的 2.0 倍，CYP3A5*1/*3 的清除率是 CYP3A5*3/*3 的 1.69 倍。女性的他克莫司清除率是男性的0.86 倍。7、 研究表明：CYP3A5*3/*3 型的患

5、者的他克莫司的浓度 /剂量比值是*1/*1 型和*1/*3 型患者的 2.24.3 倍。8、 研究发现：（1）使用 0.15mg/kg/d 的起始剂量，而后根据血药浓度测定结果调整剂量，CYP3A5*1/*1型和*1/*3 型患者的他克莫司血药浓度在术后1 周时远远低于目标浓度 （5.9ng/ml与 10ng/ml）,仅仅有 23%的*1/*1 型和*1/*3 型患者血药浓度达到 8ng/ml，大多数的患者达不到目标浓度，具 有更大的发生急性排斥的可能。（2）与之对应的是，在术后1 周，有 20%的*3/*3 型患者血药浓度高于 20 ng/ml，这部分患者发生他克莫司副作用，例如中枢神经系统

6、症状、移植后糖尿病（PTDM以及肾脏毒性等的可能性大大增加。9、 肝移植患者，供体基因型 CYP3A5*3/*3 的 C/D （剂量调整浓度），为*1/*3 和*1/*1 的 1.32 倍。 而受者自身的基因型，CYP3A5*3/*3 的 C/D （剂量调整浓度），仅为 *1/*3 和*1/*1 的 1.11.4倍。但以供者的基因型影响为主，受者基因型影响很微弱PMID:。10、因此，建议对于肝移植患者:肝移植初始给药剂量mg/kg/d供者基因型CYP3A5*3/*3CYP3A5*1/*3CYP3A5*1/*1（GG 基因型）L（GA 基因型）L（AA 基因型）0.10 0.0 50.17 0

7、.0 50.20 0.0 5受 者基 因型CYP3A5*3/*3（GG基因型）0.10 0.0 50.10 0.0 50.15 0.0 50.18 0.0 5CYP3A5*1/*3（GA 基因型）0.13 0.0 50.11 0.0 50.16 0.0 50.19 0.0 5CYP3A5*1/*10.14 0.0 50.12 0.0 50.17 0.0 50.20 0.0 5（AA 基因型）说明书用法为：对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg ，分两次口服，术后6 小时开始用药。（2）女性患者，减少 10%剂量。11、建议对于肾移植患者：PMID:肾移植CYP3A5*

8、3/*3CYP3A5*1/*3CYP3A5*1/*1（GG 基因型）（GA 基因型）（AA 基因型）初始给药剂量 mg/kg/d0.15 0.0 60.2 0.0 60.25 0.0 6注：（1）说明书用法为：对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg ，分两次口服，术后 24 小时内开始用药。（2）女性患者，减少 10%剂量。12、根据美国匹兹堡推荐的器官移植后，他克莫司血药浓度（谷浓度）标准：移植后一个月内：1015ng/ml ； 1 至 3 个月：713ng/ml ； 3 个月至 1 年：510ng/ml ； 1 年以后：5 ng/ml。由此，他克 莫司剂量需要随时间相应调整。根据经验值推算：（1） 对于 CYP3A5*3/*3 基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少15%剂量的降阶梯方式 下调剂量，从而达到目标谷浓度。（2） 对于 CYP3A5*1/*3 基因型者，从初始剂量起，可以按照每季度大概减少8%剂量的降阶梯方式下调剂量，从而达到目标谷浓度。（3） 对于 CYP3A5*1/*1