副肿瘤综合征

1、副肿瘤综合征概述副月中瘤综合征paraneoplastic syndrome是发生在某些恶性月中瘤患者体内， 在未出现月中瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾 病。它并不是由月中瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组病症。副月中瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如关节炎、皮疹、内分泌 功能紊乱等。影响的远隔自身器官如在神经系统那么称之为神经系统副月中瘤综合 ffi(neurologic paraneoplastic syndrome)如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、 周围神经病变、脊髓以及大脑的病变等。中枢神经系统副月中瘤综合征的发生率比 拟低，较

2、转移瘤少见1-2%。但由此综合征所造成的损害，而出现的临床表现 要较月中瘤本身更早，并更为严重，因而，在临床上需要对此有高度的重视，这对 恶性月中瘤的早期诊断也具有重要的意义。早在1888年，Oppenheim描述了 1例恶性月中瘤合并周围神经病的病例。止匕 年他又描述了 1例淋巴肉瘤合并球麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效 应。Auche1890年报道了胃、胰腺、子宫的恶性月中瘤合并周围神经病。Guichara1956年提出了副月中瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副月中瘤的各种不同的临床类型。神经系统副月中瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经

3、系统副月中瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰 质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等，可以累及周围神经系统产生 多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。副月中瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一构造如小脑的蒲肯野氏细胞，肌肉的胆碱能突触出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力 综合症。有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比拟广泛， 不过仍以其中一个构造损害的病症为主要突出的表现。病因和发病机制副月中瘤综合征的病因和发病机制目前并不

4、十分清楚。以前普遍认为可能由于癌月中分泌某些直接损害神经系统的物质,如分泌激素样物质hormone-likesubstanceS和细胞因子cytokine©。月中瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、 无力以及行为异常。月中瘤产生的异位 ACTH造成的Cushing' s Syndrome和行为 异常。白细胞介素-1和月中瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。月中瘤抗原引起对月中瘤本 身的抗原抗体反响，产生大量的抗体。这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗 原性的成分发生穿插性免疫反响，这种穿插性免疫反响既抑制月中瘤的生长，使月中瘤变小或生长

5、缓慢，但也损害了神经系统，造成神经功能障碍。如Lambert-Eaton 肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌，因月中瘤产生 的特异性免疫球蛋白IgG与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的 钙通道均能产生免疫反响。故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反响，阻止了动 作电位到达突触时的钙内流，使乙酰胆碱释放减少，产生肌无力病症群。血浆置 换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除，患者病症得以恢复。 此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。副月中瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体，这些抗体与癌月中或损害 的神经有关。实验室检查到这种抗体

6、可提示某种月中瘤的存在。如 抗Yo抗体anti-Yo-antibody与副癌性小脑变性和某些妇科癌月中有关。抗Hu抗体anti-Hu-antibody与副癌性感觉性神经元病、脑脊髓炎和小细胞性肺癌有关。另外，在某些神经生化的研究中发现，神经组织中的某些蛋白质与肿瘤组织 的抗原具有同源性。如感觉神经元病或脑脊髓炎抗原与果蝇生长抗原同源，重症肌无力相关基因与钙通道的B亚基同源。然而，许多发生副肿瘤综合症的癌月中并 不都产生抗体，故许多癌月中的免疫反响是如何发生的等问题目前尚不十分清楚。第一节 副月中瘤综合征的中枢神经系统损害副月中瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受 累的部

7、位。受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表 现各有特点。一、弥漫性灰质脑病(diffused polio-encephalopathy)常见于支气管肺癌、何杰金氏病等，据统计有大约40%的癌症晚期患者出现 精神病症，其中一局部可能是由癌月中转移至脑部所致，但绝大局部属于此类。临床表现：患者以痴呆为表现形式。开场时，患者出现近记忆力减退、情绪 不稳、抑郁、焦虑、易冲动，病症呈进展性加重，逐渐开展成痴呆。 病程为520 个月，一般不超过2年。实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。 细胞学检查没 有转移的癌细胞发现。病理检查发现患者病变主要在大脑皮质， 特别是在

8、灰质存 在有广泛的神经元脱失。 此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。二、副月中瘤性边缘系统脑炎paraneoplastic limbic encephalitis在一些月中瘤如肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应，表现为中枢神经系统的 灰质区域出现炎性和神经退行性变。当边缘系统主要受累时，临床上表现为遗忘综合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副月中瘤神经综合征中发现有抗神经元 自身抗体参与。副月中瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的， 进展的 或反复发作的表现形式。患者的临床表现以近事记忆力损害严重，学习新事物能 力的明显下降为特点。远事记忆力损害一般较轻，记录能力不受影

9、响。虚构在某 些病例中可有出现，焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期， 幻觉以及局部性 或全身性癫痫发作可以出现。在许多的病例中，遗忘综合征呈进展性进展，直至 开展为痴呆。实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多，中等程度的蛋白升高。血清学检查有时可发现一种针对 神经元Ma2蛋白抗体。脑电图有时表现为弥漫性 慢波或双颍叶慢波或棘波存在。MRI在中颍叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁 核等构造可见到异常的信号影像。副月中瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生，具综合征的出现一般 在肺部癌月中发现之前。组织学检查发现在大脑皮层出现神经元脱失、反响性神经 胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴

10、细胞呈套状聚集浸润。在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。副月中瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的病症，这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位，如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损 害。目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。由于维生素Bi缺乏所致的Korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患者常 常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素 Bi治疗可能改善遗忘综合征不断恶化的进程三、 副月中瘤性/4月而变性 paraneoplastic cerebellar degenerat ion一些月中瘤的远隔病症常常出现小脑变

11、性，特别是在患有小细胞性肺癌、卵巢 癌、何杰金氏病以及乳腺癌 的患者中常见。副月中瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。具发病机制为患者体内出现 对其月中瘤细胞以及小脑 蒲肯野氏细胞 起穿插反响的抗体。有报道某些妇科月中瘤合并小脑变性的患者血清和 CSF中存在自身抗体，称 为抗-Yo抗体。抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体，在补体的参与下特异性的与小脑 皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原CDR发生免疫反响，同时也和月中瘤细胞内的CDR其反响。其CDR有两种，一种的分子量为 34kDa,另一 种的分子量为62kDa。其他月中瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗-Yo抗体存在， 但仅有一报道在非何杰

12、金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。无月中瘤存在的小脑变性也不 存在这种抗体。因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-Yo抗体提示有妇 科癌月中的存在。在小细胞肺癌合并副月中瘤综合症的患者体内可以检测到抗-Hu抗体。因为抗-Hu抗体是在脑内合成的，此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。抗 -Hu抗体特异性较抗-Yo抗体低，因为抗-Hu抗体除小细胞肺癌外，尚有神经母 细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗-Hu抗体的存在。另外，在副癌综合症 的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉 性神经元病、前

13、角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。 因此，出现抗-Hu抗体时，尚需对其临床意义进展具体分析。小脑受损的病症可以出现在月中瘤病症之前或之后， 并且在数月内呈进展性进 展。虽然在通常的情况下，小脑受损的病症呈进展性加重的趋势，但是病程也可 呈稳定状态，有报道称在对原发月中瘤进展治疗的情况下， 小脑受损的病症呈现缓 解。步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存 在。肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少见。副月中瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。抗-浦肯野氏细胞抗体如抗 Y

14、o抗体卵巢和乳腺月中瘤，或抗Tr抗体何 杰金氏病，抗核抗体如抗 Hu小细胞肺癌和抗 Ri乳腺癌有时在血液中 可以被检测到。CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。通常情况下，对副月中瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原 发月中瘤的临床表现情况下非常困难。构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有 酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。单纯的上肢共济失调提示不可能为 酒精损害，Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌月中导致的营养不良所致。四、副月中瘤性斜视性眼阵挛paraneoplastic opsoclonuJs此病的发病机制目前并不清楚，自身免疫机制起了一定的作用。在

15、局部合并 有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗-Ri抗体，虽然此抗体在病中所起的作用 尚不十分清楚，但当患者存在副月中瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时，抗-Ri抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。有人认为本病的损害部位位于脑桥的中央网状构造内。由于本病对皮质激素的反响良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的 自身免疫反响。或修正、调节某些神经传递功能本病的病理改变与病症表现并不一致， 有些患者的病理表现并不明显，但大多数患者的病理改变为 小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，下橄榄核神经元脱失， 有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润，单核细胞浸润为主，多发生在小脑、脑干、软

16、脑膜等处。本病为一罕见的副月中瘤综合症，儿童及成人均可发病。儿童常伴发有神经母 细胞瘤；成年人可伴发多种月中瘤。临床病症 眼球不自主、无节律、无固定方向的 高波幅集合性扫视运动为主，同时伴有眨眼动作。当闭眼或睡眠时上述运动仍然 存在；当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时， 上述不自主运动反而加重。斜视性 眼阵挛可以为单一的病症出现，也可以作为一特殊病症与其他的病症如共济失调、构音障碍、走路不稳等一同伴发出现。儿童的发病年龄平均为18个月，女性略多于男性，急性起病多见。患神经 母细胞瘤的患者大约2%发生斜视性眼阵挛；而在患斜视性眼阵挛的儿童中有 5% 患有神经母细胞瘤。因此，早期确定斜视性眼阵挛是提

17、示神经母细胞瘤存在的非 常重要的线索。成年患者发病年龄各异，其病多呈亚急性的，进展数周，也有病 例呈急性起病或缓慢进展者。大约20%的成年患者可能患有恶性月中瘤，最常见为 肺癌，其次为乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。成人患者中其病症常与小脑性共济失调、构音障碍、肌阵挛、眩晕和脑实质病变合并 发生。CT扫描常无异常发现，MRI检查有时可见脑干部位异常信号。CSF检查发现轻度的白细胞增高和轻度的蛋白含量增高。患者在血清和脑脊液中可有抗-Yo抗体存在，同时也有抗-Ri抗体的存在。这种抗体可以对所有的中枢神经系统神 经元的核蛋白起反响，对神经元细胞质中的蛋白不起反响。抗-Ri抗体

18、对人神经 元和神经核中别离出来的相对分子量为 53kDa61kDa和79kDa84kDa的蛋白发生特异性反响。此点与抗-Hu抗体不同。抗-Ri抗体具有一定的特异性，非副癌性斜视性眼阵挛患者中不能测出抗-Ri抗体。有时在少数月中瘤中也不能测出抗-Ri 抗体，而出现假阴性结果。 抗-Ri抗体的存在可以作为斜视性眼阵挛并发癌月中的 指征，以及指导预后的指征。因为患者在进展月中瘤治疗或皮质激素治疗之后，其临床病症以及血液和CSF中的抗体滴度均能同时好转。切除原发月中瘤以及应用促皮质激素ACTH或皮质激素可以使临床病症好 转，大约半数以上的患者眼阵挛病症或其他病症均可消失。有报道自然缓解者， 但十分罕见

19、。对症治疗可用氯硝安定。五、副月中瘤性脊髓病由于月中瘤的远隔效应可以出现脊髓的损害。脊髓损害由于其不同的临床类型，表现形式也不尽一样。坏死性脊髓病、脊髓炎以及亚急性运动神经元病均可 是副月中瘤综合症脊髓损害的临床表现形式。 发病机制目前尚不清楚，但是普遍的 认为仍与自身免疫有关。（一）坏死性脊髓病此病的原发肿瘤病无特定的类型，但易发生在肺癌，其次为淋巴瘤、前列腺 癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨细胞肉瘤、皮肤麟状上皮癌以及肾细胞癌。虽然癌变的种类较多，但在临床表现上极为相似。病程为亚急性起病，逐渐的开展为 完全性横贯性脊髓损伤。患者首发的临床病症为 不对称的双下肢无力，随后临床 病症可有截瘫、大小

20、便失禁，感觉障碍、 但无疼痛发生。在病程中受损的平面可 不断的上升，且在数日或数周内因影响呼吸肌而死亡。神经系统检查可见有受损 的感觉平面，胸段损伤较为常见，可见有四肢软瘫。临床病症的出现与肿瘤的病 程并不一致，可在月中瘤被发现前或在月中瘤缓解期出现。CSF检查可发现有单核细 胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI检查可见病变节段脊髓月中胀。病理检查可见受 损阶段呈现横贯性大片坏死，有人认为主要累及脊髓的灰质，髓鞘及轴突也受损 害，炎性反响极少出现。也有人认为病变累及的脊髓白质要较灰质和血管更明显。本病通常不出现背痛或脊柱的叩击痛，可与较常见的恶性月中瘤硬膜外转移所 造成的脊髓压迫症相鉴别；又因为本病

21、病症为对称性的，而且迅速上升，无放射 治疗历史，因此可与放射性脊髓病相鉴别。二亚急性运动神经元病此病的发病机制不明，有人认为可能是月中瘤患者长期应用免疫抑制剂，致使 机体的免疫功能低下而发生病毒的继发感染， 病变酷似“脊髓灰质炎，但不能 别离出脊灰病毒。由于本病与淋巴瘤关系密切，故认为是副月中瘤综合症的一种类 型。本病起病较晚，多在40岁50岁以后发病，病程较长，进展缓慢，其病情进展与自身的月中瘤进展并不一致。 多伴发有何杰金氏病或其他恶性淋巴瘤。 发病 多在恶性月中瘤诊断之后，而且常常在月中瘤缓解期出现神经系统受损的病症。其主 要的临床表现为 亚急性进展性双下肢无力，并不伴有疼痛，上肢受累一

22、般较轻。本病的病症仅限于下运动神经元受损的范围之内，无脑神经运动神经核受累的表 现。肌电图表现为失神经电位，运动、感觉传导速度根本正常。有患者可出现轻 微的感觉异常。CSF检查可有轻度的蛋白-细胞别离，细胞数根本正常。对本病 目前尚无特效治疗。本病的病理变化为 脊髓前角细胞的脱失、退行性变，脊髓白质也可见到成片 状的脱髓鞘改变，脊髓的后索病变更加明显。脊髓内一般无炎性反响。脊髓的侧索也无病变。第二节脑膜癌病脑膜癌病meningeal carcinomatosis, MC是指恶性月中瘤弥漫性或多灶性软脑 膜播散或浸润，临床表现为脑、脑神经和脊髓受损的病症，为中枢神经系统转移 瘤的一种特殊分布类型

23、，是恶性月中瘤致死的重要原因之一。 由于脑脊液细胞学的 广泛开展，现已根本实现生前诊断。一、病因和发病机制1870年Eberth从肺癌的尸检病例中发现癌细胞选择性地侵犯软脑膜，具早 期临床表现类似脑膜炎，但病理解剖并无炎症，而是癌细胞浸润，称之为癌性脑 膜炎。1912年Bearman称之为脑膜癌病。MC的原发灶多为实体瘤，文献报道刘 梅仕等199a以腺癌居多。一般认为MC的原发灶按发生率的上下依次为：胃 癌或肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引 起的MC MC可发生于原发灶确诊以前，有些病例死后尸检才找到其原发灶或 根本不知道原发灶在何处。本病常发生于原发灶确诊后

24、数月、数年，也有10余年者。关于癌瘤弥漫性转移至脑及脊部蛛网膜下腔的途径， 据文献报道有5种：1 血源转移到脉络膜血管而达蛛网膜下腔；2血源转移到软脑膜血管而达蛛网膜 下腔；3沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散；4转移到Batson's静脉而达脑脊 膜下腔；5沿血管周围淋巴管向心性扩展。二、病理脑部月中胀，软脑膜弥漫性增厚、混浊，蛛网膜下腔可以看到黄色渗出物,以大脑外侧裂、脑底池、脑桥小脑脚、脊髓和脊神经根的背侧以及马尾处为著。 在脑底部可呈肉芽月中样外观，在桥小脑脚和马尾部通常形成结节状的瘤体使神经 纤维互相粘连。镜下可见到软脑膜被大量的月中瘤细胞浸润并沿着脑膜血管向脑实 质伸展。月中瘤细

25、胞多呈单层的排列或腺管样构造，并有沿皮层外表生长的趋势。 脑和脊神经周围往往包绕着大量肿瘤细胞，但很少沿周围神经侵犯到脑实质内。 还可见到由月中瘤细胞刺激引起不同程度的纤维母细胞增生和血管反响，并可见血管周围和月中瘤周围散在淋巴细胞、 浆细胞浸润，很少见到急性炎症反响。国内报 道张淑芹等1995，在镜下可见脑膜增厚，在脑膜处有呈腺管样排列或聚集成 团的月中瘤细胞。癌细胞大小形态不规那么，并可见瘤巨细胞。有的瘤细胞沿V-R 氏腔侵入脑实质内或血管周围， 以大脑外侧裂及脑底部癌细胞浸润为重， 小脑、 脑干等处的脑膜也可见转移的癌细胞。三、临床表现好发于中老年，性别差异不明显。多呈亚急性起病，临床进

26、展快。主要表现 为脑、脑神经、脊神经根受损3组病症。50%患者的首发病症为脑部病变，如头 痛、呕吐、眼底水月中、脑膜刺激征、精神病症、癫痫发作等 ；12对脑神经均可 受损，但以第R叫对脑神经受损最为常见，如视力丧失、眼肌瘫痪、听力和前 庭功能障碍等；脊神经病症常见的有腰鼾部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉 异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁等。有的患者表现为Fisher综合征王翠兰等1990。实验室检查：EEG呈广泛弥漫性慢波改变。CSF细胞学检查 对确诊本病至 关重要。CSF压力升高，程度不等。常规生化少数正常，多数异常。细胞数多在100X 106/L以内，蛋白含量轻、中度升高，氯化物

27、及葡萄糖多降低。脑脊液细胞 学检查单核细胞比例增高占60%,淋巴细胞比例增高和嗜中性粒细胞比例增高为 主的混合性细胞反响各占20%。可查见恶性月中瘤细胞，光镜下月中瘤细胞多数呈散 在分布，小局部呈簇排列，大小形态各异，小如淋巴细胞，大者约为淋巴细胞的 25倍；核圆形或卵圆形，多偏位，核分裂活泼，有的出现双核或三核，核仁大 而明显，多为2个，核染色质粗，核浆比例大于正常，胞浆嗜碱性。腺癌细胞胞 浆内含有大量粘液空泡或形成印戒样细胞。影像学检查：脑CT及MRI平扫多正常或轻度交通性脑积水，增强可见脑 沟、脑池内线条状强化影。国外学者 Watanabe1993提出MC的MRI强化分 为4型：完全型软

28、脑膜癌病；硬脑膜癌病；脊髓软脊膜型；单纯脑积水型 。并认 为脑积水是MC的一个重要间接证据，脑沟强化、结节性改变是本病特征性变化。四、诊断及鉴别诊断凡中年以上，有恶性月中瘤病史，出现了脑病症、脑神经和/或脊神经损害病症，而脑CT可MRI又未见颅内占位性病变，应首先考虑本病。原发灶不明而以 脑病症为首发病症时，临床上易误诊为结核性脑膜炎、颅内占位性病变、脑囊虫 病等。脑脊液细胞学检查对MC有早期确诊价值，特别是对那些原发病灶未明者 可能是唯一有效的诊断方法。脑脊液细胞学检查找到癌细胞是生前获得确诊的可 靠依据，癌细胞数的多少与病期早晚有关。但细胞学检查并非首次都能发现月中瘤 细胞，故对临床高度疑

29、心 MC者需反复屡次做脑脊液细胞学检查以 提高阳性率。 AO（口丫噬橙）染色五、治疗及预后一般来说，月中瘤转移至脑膜属恶性月中瘤晚期，预后差。国外大量研究资料证实，未经治疗的MC患者病症不能自行缓解，病程是不可逆的。但适当的治疗，可延长生存期，减少或稳定神经系统病症和体征。一般采用鞘内注射和放射治疗 两种方法。化疗的途径包括腰椎穿刺和脑室导管注射，常用药物有 氨甲喋吟MTX、阿糖胞昔A-rac及嚷替哌，宜小剂量510mg MTX屡次给药。国外学者Wasserstrom 1982推荐的治疗方案为经 Ommaya囊MTX或A-rac 单一给药与局部放疗联合。我们1998对经CSF细胞学证实的20例

30、MC患者, 经自行设计改进的CSF双头蓄液囊装置行脑室内单一 MTX每周2次，520mg/ 次化疗，治疗6周后，全部20例患者60%病症改善，25%急定，45%患者病症 稳定或好转1个月以上。存活期420周，平均12周。第三节副月中瘤综合症的周围神经损害副月中瘤综合症所致的周围神经病变可以与月中瘤同时发生或之后发生，但某些病例其周围神经受损的表现在发现月中瘤病症之前数周、数月、甚至数年即可出现。 因而，周围神经病可以为癌月中的首发病症，这就对月中瘤的早期诊断造成了许多困 难。副月中瘤性周围神经病发病可以是急性起病，但也可以慢性或亚急性起病。其 发病机制仍然不明，一般认为是与癌月中抗原起穿插性自

31、身免疫反响的抗体有关， 但是目前的免疫学证据并不十分充分。易发生周围神经损害的癌月中以肺癌，特别 是燕麦细胞肺癌多见，其次为支气管肺癌，胃癌、肠癌、乳腺癌也较多见。淋巴 瘤为另一类易发生周围性神经病损害的月中瘤。副月中瘤性周围神经病paraneoplasticperipheral neuropathy常见的类型有： 副月中瘤性感觉神经元病、副月中瘤性感觉运动神经病、副月中瘤性血管炎性神经病， 有些周围神经损害可与小脑变性、肌无力综合症及皮肌炎同时发生。、副月中瘤性感觉神经元病副月中瘤性感觉神经元病paraneoplastic sensory neuronopathy较为少见，以 肺癌中的燕麦细

32、胞癌最为常见伴发此病，其次为淋巴瘤中的何杰金氏病，其他的 癌月中也可以伴发此病。本病的病程为亚急性，也有少数病例为急性起病。病情进展数日或数周开展 到顶峰期，随后病症趋于稳定。急性患者病情进展迅速，发病 类似Guillain-Barre 综合症的临床表现。但是，本病发病年龄一般较大，有统计显示在50岁60岁左右，女性较多见。四肢远端 疼痛、麻木和感觉异常。随后病症逐渐累及四肢的 近端、身躯、三叉神经很少累及。神经系统检查发现四肢远端的各种感觉缺失， 下肢较重，深感觉障碍最为明显，并导致较为严重的感觉性共济失调， 假性手足 徐动等病症。感觉病症在发病初期可为不对称性，随着病情的进展逐渐成为对称性

33、感觉障碍。肌力多不受影响，如出现肌肉萎缩或肌无力多提示有脊髓受损，特别是前角受损。腱反射减弱或消失，无病理反射存在。本病可以合并其他神经系 统损害，如出现记忆力障碍、认知功能障碍、或表现为痴呆、斜视、面瘫等脑神 经受损病症以及截瘫或四肢瘫、大小便功能障碍等脊髓受损的表现，提示合并有 副月中瘤性脑脊髓炎的存在。实验室检查发现本病的 运动神经传导速度根本正常，肌电图上也无失神经电 位存在。但是，其感觉神经电位波幅明显降低或消失， 感觉神经传导速度严重减 慢甚至监测不出。CSF中可有轻度淋巴细胞增高，蛋白含量增高，寡克隆带阳性。 血清及CSF中可以检测出抗-Hu抗体，由于抗-Hu抗体在鞘内合成，故C

34、SF中的 滴度要较血清中高。患周围神经病的患者如在血液或 CSF中检测到抗-Hu抗体， 那么高度提示合并有燕麦细胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者体内并不存在抗-Hu抗体。本病的诊断并不困难，特别是在血清或CSF中检测出抗-Hu抗体时，需要进 一步查找癌细胞。本病应与Guillain-Barre综合症进展鉴别。前者一般以疼痛为突 出病症，后者绝大多数以四肢运动障碍为主要临床表现，而且血清与 CSF中不 能检测到抗-Hu抗体。本病的病理改变主要表现在脊髓的后根神经节内， 有神经细胞的脱失、坏死、 淋巴细胞及单核细胞的浸润。脊髓神经根的病理改变并不明显， 但可有后根、脊 髓后角细胞、后索及远端感

35、觉神经的继发性退行性变。 有许多患者的脊髓、脑干、 大脑中也可有类似的变化，但是其临床病症并不明显。对本病尚无特效治疗，可 使用皮质激素、免疫球蛋白静脉注射或血浆置换疗法， 但其疗效均不肯定。病因 治疗有可能改善局部病症。二、副月中瘤性感觉运动神经病副月中瘤性感觉运动神经病paraneoplastic sensorimotor neuropath痴单纯感 觉性神经病多见。最常见的为肺癌合并本病，其次为淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴 性或粒性白血病。副月中瘤性感觉运动神经病最常见的为亚急性起病；临床病症进展较为缓慢， 某些病例起病较急，与急性Guillain-Barre综合症相仿；另外一些病程为反复发

36、作， 可有数次的缓解复发，与慢性炎症性脱髓鞘性神经病 CIDP极为相仿。临床病症最常见为四肢远端无力、感觉障碍和腱反射减弱或消失，下肢较上 肢为重。近端也可受累，三叉神经受累较少见。病程为进展性恶化，病症可出现 在月中瘤发现之前数月或数年，也可出现月中瘤之后。CSF检查为细胞数正常，蛋白含量增高。肌电图检查可见远端肌肉呈失神经电位支配，有自发纤颤电位，运动单位减少，多相电位增加。病程开展较慢的患 者，运动传导速度可正常或轻度减慢， 感觉传导也可受累，符合周围神经轴索变 性。有些患者的运动传导速度明显减慢提示有节段性脱髓鞘的病理改变。病理改变为节段性脱髓鞘者多为急性起病，亚急性或慢性起病者可见

37、节段性脱髓鞘和轴 索变性。周围神经中可见淋巴细胞和浆细胞浸润，但较少见。后根神经节细胞可见变性，但较感觉神经病轻。前角细胞变性极为罕见。本病仍需与Guillain-Barre综合症进展鉴别，其次与代谢、中毒性周围神经病、 营养缺乏、胶原病、淀粉样变性等所致的周围神经病进展鉴别。无特殊治疗，有 些患者可有自行缓解，但与原发月中瘤的开展病无相关关系。 有报道认为免疫治疗 可缓解局部病症。三、副月中瘤性血管炎性周围神经病副月中瘤性血管炎性周围神经病 paraneoplastic vasculitic neuropat小诃单独存 在，或与其他的副月中瘤性周围神经病同时存在。 机制尚不清楚，可能与自身免

38、疫 有关。主要的病理改变为周围神经和肌肉活检中发现 小血管炎症改变。临床表现 为血管炎造成的多发性单神经炎的病症，并可与其他的周围神经病同时出现。 这 些病症可发生在肺癌、淋巴癌和前列腺癌 中，可先于癌症发生或同时发生。 临床 治疗应用免疫抑制剂有一定的疗效。第四节副月中瘤性肌肉病副月中瘤性肌肉病在临床上较为常见，特别是由燕麦细胞性肺癌所至的 Lambert-Eaton肌无力样综合症Lambert-Eaton myasthenic syndrome最为多见。 重症肌无力myasthenia gravis、皮肌炎与肌炎、以及僵人综合症(stiff-man syndrome在恶性月中瘤患者中也常有

39、出现。肌无力样综合症为重点介绍的内容一、肌无力样综合征肌无力样综合征是一种神经-肌肉接头处传递障碍性疾病，常与小细胞肺癌 相伴，是由抗P/Q型电压门控制性钙离子通道(P/Q-type VGCC)抗体使突触前膜 钙离子通道丧失，使乙酰胆碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少 而致肌 无力0肌电图检查表现为特征性的变化，主要所见是：低频超强重复电刺激神经可见相应静止肌肉诱发动作电位的波幅递减；当用与自然发生相似的频率超强重 复电刺激时，或经一短时间大力收缩后，可见其波幅递增。有人观察到小细胞肺癌分泌的致病物质可能是一种肽。此癌性物质的丙酮 提取物可用于离体神经肌肉标本使神经-肌肉接头处产生传导阻滞

40、。但后人重复 此试验未能肯定其所见。早在1964年，人们已经认识到并非所有 Lambert-Eaton 肌无力样综合征患者均伴有癌症。有些尸检病例并未能发现月中瘤，另一些病例 患Lambert-Eaton肌无力样综合征已25年，临床上可除外小细胞肺癌和其它月中 瘤之存在。有些非癌性Lambert-Eaton肌无力样综合征患者多伴有其它自身免疫 性疾病。于是，明确在神经病学上和神经生理学上有两型一样的Lambert-Eaton肌无力样综合征，即癌性 Lambert-Eaton肌无力样综合征占60%和非癌性 Lambert-Eaton肌无力样综合征占40%。小细胞肺癌与肌无力综合症常相并存。有时典

41、型的Lambert-Eaton肌无力样 综合征可在肺癌的X线表现之前4年出现。他在小细胞肺癌中的发生率为3%。癌性Lambert-Eaton肌无力样综合征的患病率为非癌性 Lambert-Eaton肌无力样 综合征者的二倍。Lambert-Eaton肌无力样综合征是自身免疫性疾病。对此病的 深入研究有助于月中瘤在神经系统所谓“远隔效应的了解。发病机制Lambert-Eaton肌无力样综合征的主要异常是每次神经冲动所释放的最小 释放单位数目减少。用40Hz超强重复电刺激神经致最小释放单位性释放乙酰胆 碱量递增，但其峰值仍低于正常神经末梢的峰值。Lambert-Eaton肌无力样综合 征患者的神经

42、和肌肉中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶含量正常，神经-肌肉接头处突触后膜对乙酰胆碱释放单位的反响正常，静止膜电位和微小终板电位正常； 所以其主要异常既不在乙酰胆碱的合成和贮存，也不在突触后膜。Lambert-Eaton 肌无力样综合征中由神经冲动所致乙酰胆碱释放单位性释放量减少的真正机 制，可能在于钙离子进入神经末梢的量减少。当神经冲动到达时，神经-肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱释放障碍，终板电位波幅低于阈值而缺乏以引起致肌肉 收缩的动作电位，于是呈现肌无力。含乙酰胆碱的囊泡于突触前膜乙酰胆碱释放部位通过胞吐作用而释放乙酰胆碱。Lambert-Eaton肌无力样综合征患者的乙酰胆碱释放部位面积缩小，突

43、触 前膜单位面积上和乙酰胆碱释放部位单位面积上膜内大颗粒数减少；排列不正 常的膜内大颗粒丛集数增加，非乙酰胆碱释放部位的膜内大颗粒密度正常。临床表现 几乎总是成年起病，据报道最年轻的1例为9岁女孩，末发现月中 瘤；临床上典型的Lambert-Eaton肌无力样综合征病例呈肢体近端肌肉易疲劳性 和无力，首先累及下肢而表现为鸭步行走和“摇摆步态，于严重病例可见轻度 睑下垂和球麻痹，但很少出现复视和呼吸肌明显受累； 腱反射于休息时降低或消 失，但于肌肉收缩后有明显恢复；无感觉障碍。“他们并不像重症肌无力那样呈不对称性和迅速波动性。大部病例大约50%以上有胆碱能性植物神经功能 不良，可有口干、括约肌障

44、碍、阳萎、体位性低血压 orthostic hypotension,偶也有肾上腺-神经功能障碍。此综合症的特点是肢体骨骼肌无力和植物神经功能障碍，常伴有小细胞性肺 癌和其他自身免疫病，几乎总是成年起病。其肌无力的特点是 静止时有肌无力， 少活动时肌无力病症减轻，长时间活动是病症加重。此点可以与重症肌无力进展 鉴别。2 .诊断 对腾喜隆可能有反响，但较重症肌无力少、且小。单纤维肌电图常有泄er增加，神经传导速度正常。用超强重复电刺激神经可见静止肌肉动作电位波幅降低。大力收缩 15秒钟 后，波幅超过25应高度疑心，假设超过10C®么可确诊为Lambert-Eatorl几无力样 综合征。3

45、 .鉴别诊断 此综合症应与其它临床表现为肌无力的亚急性进展性神经肌 肉疾病，如重症肌无力、多发行肌炎、急性炎性脱髓鞘性多神经病、周围神经病、 腰鼾神经丛病和多发性神经病相鉴别。4 .治疗 可选用血浆置换治疗。但是，由许多文章表达了血浆置换治疗的 疗效在单独应用时并不是非常理想。在血浆置换治疗后还需要进展 免疫球蛋白的 治疗，以及免疫抑制剂的治疗。这是因为患者体内的抗P/Q-VGCC抗体不断产生 的结果。治疗小细胞性肺癌可以使Lambert-Eaton0几无力样综合征的病症得到缓解。 首先应防止应用钙离子通道的阻滞剂，如异博定、西比灵、尼膜同等药物。肯定 有月中瘤时，外科手术、深部放射治疗或细胞

46、毒药物均能使其病症明显改善。胆碱酯酶抑制剂，如叱噬斯的明等无效。1第一线药物 药物治疗的第一线药物应该是 增加神经-肌肉接头处突触 前膜乙酰胆碱释放的药物。a. 3, 4-二氨基口比呢（10mg-20mg/d, 4次或5次）有效、 且副作用小，相对无毒性；有时于服药后约一小时可发生口周或更广泛的感觉异 常。b.”瓜尼丁（30mg/kg/d）也有效，但副作用较大。2病症较重者应当用免疫抑制剂治疗：1 .强的松（1mg-1.5mg/d,隔日）配合血浆交换。血浆交换是一种有用的辅助 疗法；轻病例经此治疗后其肌肉动作电位可能恢复正常，当病症缓解时，应逐渐缓慢减用强的松用量（每日5mg）,直至最低用量。

47、2 .甲基强的松龙1000mg-1500mg/d三至五天，冲击治疗。有些患者可以缓解。停 药后需加用强的松60mg/d ,顿服。每周递减5mg直至停药。多发性肌/炎皮肌炎多发性肌炎/皮肌炎（polymyos市s/dermatomyos让i§ PM/DM）是一组亚急性或 慢性起病的获得性炎症性肌病，其主要病理特征是肌纤维坏死、再生及肌间质内 炎性细胞浸润。PM/DM的病因未明，到目前为止仍属排除性诊断，但凡找不到 明确感染因子如病毒、细菌、寄生虫等的炎症性肌病均属此病范畴，故又称 为特发性炎症性肌病 idiopathic inflammatory myopathy,由于本组疾病对皮质类

48、 固醇激素治疗反响良好，推测其发病机制可能与自身免疫异常有关。一、病因与发病机制PM/DM常与其它自身免疫性疾病同时发生， 而且存在明显的细胞和体液免 疫异常，说明PM/DM极有可能是一种自身免疫性炎症性肌病。1 .细胞免疫 研究发现活动期的PM/DM周围血淋巴细胞亚群异常，B细 胞和CD8+细胞明显减少，CD4+ /CD8+比例下降，CD25+白细胞介素II受体，IL-2R 细胞也明显增加。PM/DM的恢复期，CD4+ /CD 8+的比例又恢复正常，但B细胞仍减少。TLiSaiT cell linkage specific antigeh是一种对产生淋巴细胞毒性极为重 要的因子，活动期PM/

49、DM TliSai阳性细胞明显升高，且与肌酶的水平和临床活 动程度呈正比，与 PM和 旧M inclusion body myositiS相比，DM的TLiSai阳性 细胞明显减少，说明毒性淋巴细胞在PM和旧M的发病机制中具有十分重要的作用Miller, 1990。目前已经有确凿的证据说明 PM/DM 存在淋巴细胞对肌肉的损伤。Arahata1984, 1986应用免疫组织化学和免疫电镜技术研究发现CD8+淋巴细胞和吞噬细胞可以穿过未坏死肌纤维的基底膜，局部积压或取代肌原纤维。侵入肌纤维内的淋巴细胞发出刺状突起，可使该区域的肌纤维呈蜂窝样破坏，最终整个肌纤维被侵入的单核细胞一段一段地取代，这种

50、现象仅见于PM和旧M ,很少见于DM , 进一步说明PM/DM各临床亚型可能存在不同的发病机制。2 .体液免疫在PM/DM患者的血清中可以检测到多种自身抗体，Mi-2对 DM的特异性较强，ELISA方法检测阳性率为20%。Jo-1抗体主要见于成人PM, 阳性率为44.5%,活动期高达65%,而DM和儿童PM少见。PM-1为PM-Scl的 一种，主要见于PM合并硬皮病，阳性率约为 12%。其它可以检测的抗体还有 Mi, Ku, nRNP 等。二、病理PM/DM最根本的病理改变是肌纤维的坏死、再生和炎症细胞浸润。90%以上的PM/DM在肌活检标本中可见到坏死肌纤维，急性活动期尤其 多见。坏死肌纤维

51、多伴有吞噬细胞浸润， 形成吞噬反响。肌纤维坏死可以是散在 或灶性分布，前者多见于 PM,后者多见于DM图30-26。束周坏死是指坏死 纤维主要分布于肌束的周围，而中央区域多保持完好。在恢复期，由于坏死纤维不能恢复到正常肌纤维的直径大小，病理形态学表现为肌束周围肌纤维的萎缩， 故又称束周萎缩图30-27。束周坏死或束周萎缩几乎仅见于皮肌炎和重叠综合 征，被认为是皮肌炎较具特征性的病理改变， 可藉此对多发性肌炎和皮肌炎进展 病理学鉴别。束周萎缩或束周坏死的病理机制多认为与缺血有关，我们对 13例 皮肌炎的肌肉病理观察发现11例有束周萎缩或束周坏死，定量分析2果显示50% 的肌束有束周坏死或萎缩。但

52、束周坏死并不总是累及整个肌束的周边区域，而主 要发生在肌束靠近宽大结缔组织间隔的的一侧，严重时可使整个肌束受累，据此我们推测束周坏死的形成可能是炎症由宽大结缔组织间隔向肌束中央扩散的结果，而非缺血所致焉传祝，1994。一些PM/DM的患者肌肉活检未发现坏死纤维，可能与疾病的不同阶段和 肌活检标本的局限性有关。问质性肌炎的炎症浸润仅局限于肌肉的间质组织，肌纤维本身不受累，因而肌活检见不到坏死纤维，生化检测血清肌酶也不高。临床 肌肉无力可能与肌间质淋巴细胞对肌纤维的毒性作用有关Kakalas 1988。炎症浸润是PM/DM最具特征性和最有诊断价值的病理改变。约有 75%的 PM/DM有炎症细胞的浸

53、润。25%无炎症浸润的PM/DM可能与活检取材的局限 性和肌活检前应用类固醇或其它免疫抑制剂有关。我们经常遇到这样的情况，在 开场的几张切片中未发现炎症浸润， 但假设继续向下修切组织块，便可能发现大 片的炎性病灶。有时炎症浸润灶位于组织切片的边缘， 在切片制作或染色过程中 容易丧失或被观察者忽略。由此可见，活检标本的局限性可能是PM/DM肌活检 找不到炎症浸润的主要原因。此外皮肌炎患者即使在未经治疗的急性期取活检， 也常找不到炎症灶。其原因不明。PM/DM的炎性浸润多以淋巴细胞为主，有时 可见少量浆细胞和嗜酸性细胞。嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎和寄生虫感染时，嗜酸性细胞的比例可明显升高。PM/DM

54、炎性浸润多位于肌内膜、肌束膜或小血管 周围血管周围炎，图30-28，可以是散在或灶性分布图30-29。皮肌炎和重 叠综合征时可见到类似于结节性多动脉炎的坏死性血管炎改变图30-30。三、临床表现PM/DM的临床表现比拟复杂，目前尚无统一分类。在以往的文献中，多根 据肌无力以外的伴随病症进展分类见本章第一节，如仅有肌无力病症的为单 纯性多发性肌炎，同时合并有皮肤损害的为单纯性皮肌炎，在单纯性多发性肌炎和单纯性皮肌炎两个亚型的根底上，如果再合并其它疾病如恶性月中瘤、胶原血 管病、嗜酸性细胞增多症、高丫求蛋白血症时又分别命名为不同的亚型。这种分 类方法尽管得到了公认，但对指导临床治疗和判断预后意义不

55、大。段宏伟等 1999根据单纯PM/DM的起病形式，结合临床表现和肌肉活检 病理特点将其分为急性、亚急性和慢性3种类型。急性和亚急性PM/DM是指病 情在6个月以内到达顶峰，临床以发热、肌痛、颈肌无力和吞咽困难为主要病症， 肌活检病理表现为大量的炎症浸润和严重的肌纤维坏死，此型患者及时治疗可取 得满意疗效。慢性PM/DM是指起病隐匿，进展缓慢，病情在6个月以后仍持续 进展，临床以肢体无力为主，肌肉疼痛不明显。病理改变主要表现为间质增生、 脂肪浸润、伴有少量慢性型或严重的慢性活动型肌纤维坏死和再生。此 型患者病程迁延，预后较差。国外报告本病的发病率为0.5/10,000 (Medsger,197

56、0)国内尚无确切的流行病 学资料。在我科神经肌肉病研究室19902000年间的600例肌活检标本中，PM/DM为127例，占全部肌活检病例的20%,尽管该资料有一定的局限性，但仍能反响出本病在我国有较高的发病率本病多为亚急性或慢性起病，主要表现为四肢无力，以近端为主，偶尔累及远端，有些呈面肩肱型分布。病情常缓慢进展，逐渐累及颈部肌群，以颈前屈 肌尤为明显，表现为患者仰卧时抬头困难。 吞咽困难较常见，主要由吞咽肌受累 和食道上1/3段张力低下引起。病程晚期可累及躯干肌和呼吸肌，致患者卧床不 起和呼吸困难。肌肉疼痛和压痛是PM/DM较具特征性的临床表现，但仅有25% 的患者出现真正的肌痛或压痛。其

57、它全身病症还包括食欲减退、体重下降、发热、 雷诺氏现象关节痛和间质性肺炎等，多见于重叠综合症的患者。疾病早期肌萎缩 少见，腱反射多正常，晚期可出现废用性萎缩和腱反射减退。我们对 19882001 年间经肌肉活检证实的127例PM/DM的临床分析结果显示，来诊时近端肌无力 者89%,颈肌无力17%,咀嚼月JL无力8%,吞咽困难37%,肌痛或肌压痛28%, 雷诺氏现象8%0多发性肌炎合并有皮肤损害时即为皮肌炎。皮肌炎的皮肤损害多种多样， 典型的皮损有眼周水月中性红斑图 30-31和Gottron '征图30-32。后者表 现为四肢关节伸面结节性红斑、脱屑性变形红斑和扁平丘疹，有时伴有甲皱皮肤 红月中和毛细血管扩张。其它皮肤损害还包括颇似红斑狼疮的面颊部蝴蝶样红斑， 颈部和胸背部”V分布的日光过敏性红斑。皮肌炎的皮肤损害可发生在肌无力出现之前或之后，也可以两者同时出现。有些患者的皮肤损害为一过性， 短时间 内可完全恢复正常，就诊时往往因缺乏皮肤损害而被诊断为多发性肌炎。PM/DM与其它结缔组织病并存时，称为重叠综合征。常见合并的结缔组织病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、进展性系统性硬化、枯燥综合征、 白塞氏病、混合结缔组织病和坏死性血管炎。四、诊断与鉴别诊断PM/DM的临床诊断依据包括亚急性或慢性